第五章 消化系统用药(2 h) (Digestive System Agents)

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1 第五章 消化系统用药(2 h) (Digestive System Agents)

2 组胺的形成：L-Histidine 经脱羧酶的作用形成Histamine；然后储存于组织的肥大细胞中，分布于肺、胃肠道和皮肤，游离组胺与肌体中相应的受体作用而产生生理反应。

3 作用包括: a. 兴奋平滑肌(H1-受体)：支气管痉挛性收缩，呼吸困难(哮喘者尤甚), 胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平滑肌收缩致腹痛。b
作用包括: a. 兴奋平滑肌(H1-受体)：支气管痉挛性收缩，呼吸困难(哮喘者尤甚), 胃肠道平滑肌收缩致腹泻；子宫平滑肌收缩致腹痛。b. 促进胃壁腺分泌(H2-受体) 胃酸分泌增多，引起胃壁的自消化而致溃疡。c. 扩张血管(兴奋各处的血管平滑肌的H1-受体和H2-受体)，致血压下降而休克。

4 与组织胺形成、释放和作用相对应，抗组胺药也有三种。依据受体的不同，可以分为H1-受体拮抗剂和H2-受体拮抗剂。前者用于治疗变态反应性疾病,已讲过。后者用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗溃疡药。

5 抗溃疡药(Antiulcer Drugs) 消化性溃疡主要是指胃(幽门)溃疡和十二指肠溃疡。主要是胃酸分泌过多，引起胃液对胃壁自消化而致。传统的药物只是用抗酸药，碳酸氢钠，氢氧化铝中和胃酸。近代揭示了胃酸的分泌机制后才出现了真正的抗溃疡药。

6 最开始是由组胺，乙酰胆碱，胃泌素刺激相应的三者受体。其中组胺刺激的作用最大，故，H2受体拮抗剂是最主要的药物。乙酰胆碱，胃泌素受体拮抗剂作为药物可忽略。最后是由质子泵把氢离子压入胃腔形成胃酸，故干扰H+/K+-ATP酶的质子泵抑制剂也是主要的药物之一。

7 1 H2-antagonists a. 咪唑类 年代发现促进胃酸分泌的组胺H2受体。但组胺H1受体拮抗剂对H2受体却没有作用，无奈只能从组胺的结构改造开始，保留咪唑而改变侧链。发现侧链含有胍的对H2受体有作用。增长碳链为4个，得到咪叮硫脲（burimamide）。

8 后来，得到甲硫咪脲（甲硫咪特，metiaminde），1972年合成成功西咪替丁，是第一个高活性的H2受体拮抗剂。用于胃和十二指肠溃疡、上消化道出血，为临床常用的第一代抗溃疡药物。

9 西咪替丁 由咪唑五元环，硫醚，和末端的胍组成。

10 在过量稀盐酸中，氰基缓慢水解，生成氨甲酰胍，再加热水解成胍。与铜离子结合呈蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别。

11 b. 呋喃类 为第二代。一度以为，咪唑环是受体识别的必要结构，因此对侧链进行结构改造，但并没发现比cimetidine更优秀的药物。用呋喃环代替咪唑环于1983年找到了第二个H2受体拮抗剂，雷尼替丁。活性为第一代的5-8倍。

12 用呋喃环代替咪唑环

13 c. 噻唑类（P161下） 法莫替丁（famotidine）具有噻唑母核。1985年由日本山之内上市，现已在众多国家上市生产，我国已经上药典。作用强度为cimitidine 的30-100倍。可能是噻唑环上形成了新的胍所致。为第三代药物。

14 噻唑环上形成了新的胍

15 尼扎替丁（nizatidine）具有90%的口服生物利用度。

16 哌啶甲苯类 （罗沙替丁，roxatidine），结构特殊，目前无法解释构效关系。

17 SAR: 结构由三部分构成，即碱性芳杂环，易曲绕的中间连结链和平面结构的基团（脒脲基团）。 a

18 b. 存在一个脒脲基团，该基团在生理pH下可以部分电离。有报道说该基团的碱性不可太强。 c

19 2 质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors) H+/K+-ATP酶分布于胃壁细胞表层，具有排除质子，氯离子，重吸收钾离子的作用，使胃酸分泌增强。这种作用不断循环，类似一个泵，故此称呼。因为这是催化胃酸的最后一步,对各种作用于第一步的刺激引起的胃酸分泌均可抑制。质子泵又只存在胃壁细胞，作用专一，副作用小。

20 第一个上市的药物是奥美拉唑（Omprazole） ，由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。Ｓ有手性，Ｓ体为吡帕拉唑（perparazole），吸收更快。其活化形式是次磺酰胺（sulfenaminde），因极性大，不被体内吸收，Omprazole是次磺酰胺的理想之前药（prodrug）。

21 由苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基构成。

22 Omprazole使胃壁细胞内质子不能转运到胃中，具强而持久的抑制胃酸与胃酸分泌作用，治疗十二指肠溃疡一周症状消失，四周愈合率90%。对消化性溃疡，食管炎疗效显著。

23 　　苯并咪唑环，吡啶环和连接这两个环系的亚磺酰基是必不可少的三个部分。根据这个思想进行结构改造，注意力集中在两个环系的不同取代基。相继还有兰索拉唑（Lansoprazole）, 泮托拉唑（Pantoprazole）等。与酶的作用部位是二硫键的不可逆结合。

24 兰索拉唑 泮托拉唑

25 第五章、消化系统药物 抗溃疡药：熟悉西米替丁，雷尼替丁，法莫替丁和罗沙替丁，并熟悉构效关系；了解质子泵抑制剂。