第十七章 缓释、控释制剂.

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1 第十七章 缓释、控释制剂

2 第一节 概述 一.缓释、控释制剂的概念 缓释制剂(sustained-release preparations) 用药后在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂；其药物释放主要是一级过程 控释制剂(controlled-release preparations) 药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂；其药物释放主要是零级或接近零级过程。

3 缓释制剂的英文名：sustained-release preparations 控释制剂的英文名：controlled-released preparation 国外缓、控释制剂的英文名：extened-released preparation, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations. 美国药典将缓、控释制剂归入 modified-release preparations

4 二. 缓释、控释制剂的特点 1.减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数； 2. 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用； 3. 减少用药的总剂量

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6 三.不适于制备缓释、控释的药物 剂量很大（1g） 半衰期很短（1h）、半衰期很长（24h） 不能在小肠下端有效吸收（溶解度小、受pH影响、有特定的吸收部位的药物） 四.缓释、控释制剂的缺点 1. 不能灵活调节给药方按（剂量、时间） 2. 设备及工艺制作费用昂贵

7 一、缓释、控释制剂释药原理和方法 （一）. 溶出原理
根据noyes-whitney溶出速度公式，减小药物的溶解度，增大药物的粒径，降低药物的溶出速度 制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素，睾丸素丙酸酯）； 与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿托品鞣酸盐，鱼精蛋白胰岛素）； 控制粒子大小；

8 （二）扩散原理 1。水不溶性包衣膜 dM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数
K—药物的分配系数；L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差 所有参数保持恒定，系零级释放 若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程 -

9 2。含水性孔道的包衣膜 公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参数 制剂的释放接近零级释放

10 3。骨架型的药物扩散 控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程

11 Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数； P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量 该公式基于以下的假设： 1。药物释放时保持伪稳态 2。A≥S 3.理想的漏槽条件 4。药物颗粒比骨架小得多； 5。D保持恒定

12 假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为 Q = kHt1/2

13 膜控型缓、控释制剂可获得零级释放 骨架型结构中药物非零级释放，但骨架中药物的溶解速度必须大于药物的扩散速度

14 利用扩散原理达到缓、控释作用的方法 1。包衣 小丸或片剂包衣 2。包微囊 3。制成不溶性骨架片剂 4。增加粘度以减少扩散速度 5。制成植入剂 6。制成乳剂

15 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制
（三）溶蚀与扩散、溶出结合 骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制

16 （四）渗透压原理 原理与构造 片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物 片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进半透膜，但药物不能渗透
包衣膜开细孔

17 片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出

18 若dV/dt 为水渗透进入膜的流速，K、A 、 L分别为膜的渗透系数、面积和厚度，Δπ 为渗透压，ΔP 为流体静压差，则

19 如以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和
若上式右端保持不变，则 如以dm/dt 表示药物通过细孔释放速率，Cs为膜内药物饱和 溶液浓度，则

20 （五）离子交换作用 树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物- 树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ +药物+

21 剂量 pKa Ko/w 稳定性 生物半衰期 吸收（速度、部位） 代谢 普通制剂的80~120% 低于普通制剂 二、缓释、控释制剂的设计
影响缓释、控释制剂设计的因素 药物理化因素 生物因素 2. 设计要求 生物利用度 峰浓度与谷浓度之比 生物半衰期 吸收（速度、部位） 代谢 普通制剂的80~120% 低于普通制剂

22 缓释、控释制剂的剂量设计 1。含缓释或控释部分，无速释部分的剂量 2。既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量 缓释、控释制剂的辅料 骨架型阻滞材料 1。溶蚀性骨架材料 2。亲水性凝胶骨架材料 3。不溶性骨架材料 包衣膜阻滞材料 1。不溶性高分子材料 2。肠溶性高分子材料

23 （三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺 1。.骨架型缓释、控释制剂 亲水凝胶骨架片 蜡质骨架片 不溶性骨架片 缓释、控释颗粒压制片 胃滞留片
生物粘帖片 骨架型小丸

24 (1)骨架片的处方与工艺 1）．亲水性胶体骨架片 辅料：MC、HPMC、HPC、CMC 释药机理：扩散（水溶性药物） 释药速率：取决于高分子粘度及浓度 里

25 阿替米林缓释片 阿替米林 50mg 枸橼酸 10mg HPMC( K4M) mg 乳糖 mg 硬脂酸 2mg 乙醇

26 2）．溶蚀性骨架片 辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等 释药：蜡材料被消化，溶蚀 制备：辅料融化，加药，制粒，压片

27 硝酸甘油缓释片 硝酸甘油 硬脂酸 聚维酮（PVP) 十六醇 微晶纤维素 微粉硅胶 乳糖 滑石粉 硬脂酸镁

28 PVP 硝酸甘油 乙醇 微粉硅胶 60 oC熔 硬脂酸 十六醇 混匀 微晶纤维素 乳糖 滑石粉 搅拌混合 制粒 压片

29 3．不溶性骨架片 辅料：聚乙烯、聚丙烯、PVC 释药：消化液渗入，溶解药物，孔道扩散 制备：有机溶剂制粒压片，直接压片

30 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 制备三种不同释放速度的颗粒 用不同溶解性能的粘合剂制粒，药 物释放:颗粒在肠液中溶解所控制。 释药速率：明胶>醋酸乙烯>虫胶 制成微囊后压片，片剂崩解后，药 物的释放与微囊有关。 药物先包成控缓释小丸压片，药物 的释放取决于小丸包衣材料。

31 （3）胃内滞留片 1．定义 能滞留于胃液中（5~6h），延长药物 在消化道释放时间，改善药物吸收， 2．辅料 亲水胶：HPMC, MC, CMC 助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸）， 发泡剂（MgCO3, NaHCO3） 控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III） 3．药物 因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生 作用或 胃吸收；特殊吸收部位 胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物

32 (4)生物粘附片 1．定义 具有生物粘附性的聚合物与药物混 合组成片芯，然后由此聚合物围成外 围，再加覆盖层而成。 2．应用 用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃 肠道的特定区段，可用于局部治 疗，也可作用于全身 3．特点 加强药物与粘膜接触的紧密性及持 续性，有利于药物吸收。 4．辅料 主要为HPC与卡波普940。

33 (六)骨架型小丸 与骨架片的类型类似 小丸成型技术 1。滚动成丸法 2。挤压-滚圆法 3。离心-流化造丸法 4。其它方法

34 2．膜控型缓释、控释制 （主要是用于水溶性药物） （1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小丸

35 膜控型缓释、控释制剂 微孔膜包衣片 不溶性材料: 醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC，EVA 可溶性致孔剂: PEG,PVP, 糖，盐 药物释放：衣膜中的微孔控制

36 2.肠溶膜控释片 3.膜控释小片 小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速释放。 优点: 恒定的释药速率 生产工艺较控释小丸剂等简便 质量易于控制

37 例如 : 茶碱微孔膜控释小片 (1) 制片 制颗粒 干燥 压片(直径3mm,片重20mg,每片含茶碱15mg) 无水茶碱细粉 5%SCMC浆
( 主药 ) ( 稀释剂 ) 压片(直径3mm,片重20mg,每片含茶碱15mg) 硬脂酸酶 干燥 ( 润滑剂 )

38 (2) 包衣液 包衣液A 包衣液B Eudragit RL 100 Eudragit RS 100 异丙醇+丙酮 (混合溶剂) (包衣材料)
乙基纤维素 2:1 水溶性聚合物 包衣液A (致孔剂) 异丙醇+丙酮 包衣液B (混合溶剂)

39 20片包衣小片 (3) 装片 硬胶囊

40 4.膜控释小丸 与片类似的方法，然后装入胶囊

41 新康泰克 本品内容物： 速释小丸， 能在一定时间内发挥作用的缓释小丸， 其有效浓度可维持12小时。

42 新康泰克小丸结构 聚合物缓释包衣层 药物层 基丸 色衣层 新康泰克膜控小丸结构

43 新康泰克药物体内释放柱型图 Q (%) t(h) 药物体内释放柱型图

44 3. 渗透泵缓释、控释制剂 （1）单室渗透泵给药系统 半透膜：EC、醋酸纤维素 片芯：水溶性药物、渗透压促进剂 释药：水渗透，溶解药物产生渗透压 4040~5050Kpa(体液757.5Kpa)， 药物由激光小孔泵出 关键：膜厚度、孔径、孔率、 片心处方、激光孔径

45 例子： 片芯 普鲁卡因 250mg 乳糖 mg 90%乙醇 q. s. 硬脂酸 　 q. s 滑石粉 q. s. 半透膜 醋酸纤维素 5g PEG q. s. 丙酮 加至100ml 打孔 ~1mm

46 （2）双室渗透泵给药系统 适宜不溶性药物

47 盐酸维拉帕米（戊脉安，异搏定，Verapamil.Iso ptin)主要用于治疗高血压的钙通道阻断药 。
无论是普通制剂还是控（缓）释剂，其肝脏首过效应均明显，生物利用度约为25%~30%，血浆蛋白结合率90%。

48 不良反应 服用维帕拉米的不良反应主要与剂量相关。 主要不良反应有：便秘，心动过缓，眩晕，偶有房室传导阻滞，严重时可出现心脏停搏。

49 维拉帕米渗透泵片 片芯处方 盐酸维拉帕米（40目） 2850g 甘露醇（40目） 2850g 聚环氧乙烷（40目） 60g PVP 120g
乙醇 ml 硬脂酸 g

50 包衣液处方 醋酸纤维素（乙酰基值39.8%） 47.25g 醋酸纤维素（乙酰基值32%） 15.75g 羟丙基纤维素 22.5g
二氯甲烷 ml 甲醇 ml

51 制备方法 ①片芯制备：将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合5min；将PVP溶于乙醇，缓缓加入上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛，整粒，干燥，再过10目筛，加入硬脂酸，压片。 ②包衣（空气悬浮技术包衣） ③打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小孔，孔径254ūm 注释：此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药速率为7.1—7.7mg/h，持续释药17.8—20.2h

52 三、缓释、控释制剂体内、体外评价 （一）体外释放度试验 1。释放度试验方法 2。取样点的设计 3。释放介质
（二）体内生物利用度和生物等效性试验 （三）体内外相关性

53 第二节 口服定时、定位释药系统 口服定时释药系统 时辰药理学：疾病的发生具有时间节律性是 设计定时释药控释制剂的依据
应用：心血管疾病，哮喘 ，抗生素 制备： *双层骨架片脉冲给药体系 *多层膜包衣微丸脉冲给药体系 *瓶盖式亲水凝胶瓶盖式：亲水凝胶盖 弹出 渗透泵定时释药系统

54 （一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲技术 1。膜包衣技术 1）膜包衣定时爆释系统 2）薄膜包衣片 2。压制包衣技术 （三）柱塞型定时释药胶囊

55 二、口服定位释药系统 （一） 胃内定位释药系统 （1）胃漂浮给药系统 处方 尼莫地平 40mg Poloxamer 80 mg
十六醇 mg HPMC mg PEG mg MgCO mg 硬脂酸镁 % 工艺：1及2先制备固体分散体 粉末直接压片13mm

56 结果：（1）体外漂浮 人工胃液立即起漂并持续10h （2）胃内滞留时间

57 （2） 胃膨胀型给药系统 特点：胃停留时间与胃排空无关 片芯： Drug 可溶或不溶 PVP XL 膨胀剂 Carbopol 934 片的坚固性 CaCO3 pH调节剂 Magnesium stearate 包衣：Eudragit RL　渗透性弹性 释药：

58 （二）口服小肠释药系统 胃： pH 1--3 小肠： 十二指肠 pH4--5 空肠 回肠 pH 6-7 大肠： pH 7—8 盲肠 结肠 直肠

59 （三）口服结肠定位释药系统 1。时控型 2。pH 敏感型 生物降解型 偶氮聚合物 寡糖、多糖 壳聚糖

60 三. 结肠定位给药系统 优点: (1)提高局部药物浓度(慢性肠炎，结肠癌) (2)大分子药物吸收较好 (3)转运时间长(20~30h) 方法:(1)时控型:5~12h开始释药 (2)pH依赖型 (3)生物降解型 结肠细菌--偶氮还原酶--生物降解高分子材料(果胶、壳聚糖），前体药物（5-氨基水杨酸）

61 口服液体给药系统 定义：口服液体控释系统是一种通过混悬剂 （微囊、微球）或乳剂供口服给药的控 释制剂，可以以液体形式服药，也可 临时调配成液体形式服药。 应用对象：幼儿、老人、吞咽困难者 特点：流动性好，可以分剂量，很少受胃排 空影响，掩盖药味 产品：苯丙醇胺茶碱，伪麻黄碱

62 智能化给药系统 1．竞争自动调节给药器 糖基化胰岛素-伴刀豆蛋白  甲基丙烯羟乙酯(截留50000)包裹  血糖过高，进入半透膜  葡萄糖-伴刀豆蛋白+糖基化胰岛素  降低血糖

63 酶-底物反应自动调节给药器 胰岛素－葡萄糖氧化酶 －聚原酸酯 　　　  　　葡萄糖增加 　　　　 氧化酶 　　葡萄糖酸 　　　  　　pH下降 　　　  聚原酸酯溶蚀 　　　  　 释放胰岛素

64 抗体－半抗原触发式给药器 吗啡拮抗剂纳曲酮+触发式给药器  血液吗啡升高  触发给药器  释放纳曲酮  阻断阿片受体  戒断毒瘾
抗体－半抗原触发式给药器 吗啡拮抗剂纳曲酮+触发式给药器  血液吗啡升高  触发给药器  释放纳曲酮  阻断阿片受体  戒断毒瘾

65 第三节 靶向制剂 （一）靶向制剂的分类 药物的靶向分三级：第一级到达特定的靶组织或靶器官； 第二级到达特定的靶细胞； 第三级到达细胞内的特定部位。 靶向制剂分为三类：

66 1、被动靶向制剂 2。主动靶向制剂 3。物理靶向制剂
1、被动靶向制剂 2。主动靶向制剂 3。物理靶向制剂

67 （二）靶向性评价 1。相对摄取率 re Re =(AUCi)p/(AUCi)s
AUCi—由浓度—时间曲线求得的靶组织或器官的药时曲线下面积；p和s分别表示药物制剂及药物溶液； Re 大于1表示药物制剂在该组织或器官有靶向性

68 2。靶向效率 te te =(AUC)靶/（AUC)非靶 3。峰浓度比Ce Ce= (Cmax)p/(Cmax)s Cmax为峰浓度

69 二、被动靶向制剂 1。乳剂 2。脂质体 3。微球 4。纳米粒

70 三、主动靶向制剂 （一）修饰的前体载体 1。修饰的脂质体 长循环脂质体 免疫脂质体 糖基修饰的脂质体 2。修饰的纳米乳 修饰的纳米球