(Coagulation and Anti-coagulation Disturbance)

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1 (Coagulation and Anti-coagulation Disturbance)
凝血与抗凝血平衡紊乱 (Coagulation and Anti-coagulation Disturbance) 广东医学院病理生理教研室

2 凝血与抗凝血功能紊乱 概述 凝血与抗凝血功能紊乱 弥散性血管内凝血(DIC)

3 概述 动态平衡 抗凝血 凝血

4 概述 机体的凝血功能 凝血系统及其功能 内源性凝血系统 外源性凝血系统

5 接触激活 酶性激活 内源性凝血系统 外源性凝血系统 Ⅻ Ⅻa Ⅶ Ⅺ Ⅺa Ⅸ Ⅸ Ⅹ Ⅹ 凝血酶原激活物 纤维蛋白原 纤维蛋白单体
HK K PK 内源性凝血系统 ⅫaⅩa 外源性凝血系统 Ⅻ Ⅻa 胶原 TF Ⅶa Ca2+ Ⅶ Ⅺ Ⅺa 选择通路 Ca2+ Ⅸ Ⅸ Ⅸa Ⅷa PL+Ca2+ 传统通路 Ⅹ Ⅹa Ⅴa PL+Ca2+ Ⅹ 凝血酶原激活物 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 凝血酶原 凝血酶 稳定的纤维蛋白 ⅩⅢ Ca2+

6 概述 机体的凝血功能 凝血系统及其功能 血小板在凝血中的作用 血小板激活后直接参与凝血过程

7 血小板激活过程 GPIb/Ⅸ+vWF+激活剂 血小板表面受体 + 激活剂 G蛋白介导的信号转导系统 血小板激活
胶原、凝血酶、TXA2 、ADP等 血小板形态功能变化,释放反应,聚集等 激活GPⅡb/Ⅲa复合物 纤维蛋白原 进一步活化血小板 出现带负荷磷脂成分 参与凝血过程 Ⅹ因子激活物 凝血酶原激活物

8 机体的抗凝血功能 细胞抗凝系统 体液抗凝系统 *丝氨酸蛋白酶抑制物 *血栓调节蛋白(TM)-蛋白C(PC)系统 *组织因子途径抑制物
单核巨噬细胞系统 体液抗凝系统 *丝氨酸蛋白酶抑制物 *血栓调节蛋白(TM)-蛋白C(PC)系统 *组织因子途径抑制物 (tissue factor pathway inhibitor,TFPI)

9 机体的抗凝血功能 细胞抗凝系统 体液抗凝系统 *丝氨酸蛋白酶抑制物 单核巨噬细胞系统
肝素或硫酸乙酰肝素 *丝氨酸蛋白酶抑制物 抗凝血酶-Ⅲ(AT- Ⅲ) 补体C1抑制物 α2 -巨球蛋白 α1-抗胰蛋白酶 α2 -抗纤溶酶 灭活 Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等

10 机体的抗凝血功能 细胞抗凝系统 体液抗凝系统 *丝氨酸蛋白酶抑制物 *血栓调节蛋白(TM)-蛋白C(PC)系统

11 血栓调节蛋白(TM)-蛋白C(PC)系统
凝血酶原 凝血酶 蛋白C( PC) APC + 凝血活性降低 蛋白S 灭活Ⅴa、Ⅷa 促纤溶酶原激活物释 限制Ⅹa与血小板结合 放及灭活其抑制物 TM 血管内皮表面

12 机体的抗凝血功能 细胞抗凝系统 体液抗凝系统 *丝氨酸蛋白酶抑制物 *血栓调节蛋白(TM)-蛋白C(PC)系统 *组织因子途径抑制物
(tissue factor pathway inhibitor,TFPI) TFPI为FⅦa抑制物

13 机体的抗凝血功能 细胞抗凝系统 体液抗凝系统 纤溶系统 作用：溶解纤维蛋白凝块， 保证血流通畅

14 纤溶系统及其功能 纤溶酶原 纤溶酶 内源性 激活途径 外源性 激活途径 纤溶酶原激活物 降解纤维蛋白(原) 水解凝血酶及Ⅻa等
纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、α2抗纤溶酶等 补体C1系统 （-） 内源性 激活途径 外源性 激活途径 激肽释放酶、FⅫa、FⅪa及凝血酶等 组织型纤溶酶原激活物（tPA）和尿激酶（uPA） 纤溶酶原 纤溶酶 纤溶酶原激活物 （+） 降解纤维蛋白(原) 水解凝血酶及Ⅻa等

15 机体的抗凝血功能 细胞抗凝系统 体液抗凝系统 纤溶系统 血管内皮细胞(VEC) 血液与组织间的屏障 正常时不启动凝血系统 具有抗凝血作用

16 抑血小板激活 溶解纤维蛋白 阻止血液凝固 抗凝血 血管内皮细胞 PGI2 NO ADPnase TFPI 纤溶酶原激活物（如tPA） 纤溶酶
肝素类 AT-Ⅲ TM 阻止血液凝固 抗凝血

17 概述 动态平衡 抗凝血 凝血 抗凝血系统 纤溶系统 凝血系统 血小板 血管内皮细胞

18 凝血因子异常 抗凝因子异常 纤溶因子异常 血细胞异常 血管异常 动态平衡 抗凝血 凝血 血栓形成倾向 出血倾向 降低 升高 升高 降低

19 凝血与抗凝血功能紊乱 出血倾向 特征:凝血↓和/或抗凝血↑ 凝血因子减少 抗凝因子增多 纤溶功能亢进 血管壁结构损伤 血小板异常等
*遗传性减少 *获得性减少 如血友病（A、B、C） 生成障碍 消耗增多

20 凝血与抗凝血功能紊乱 出血倾向 特征:凝血↓和/或抗凝血↑ 凝血因子减少 抗凝因子增多 纤溶功能亢进 血管壁结构损伤 血小板异常等
临床极少见

21 凝血与抗凝血功能紊乱 出血倾向 特征:凝血↓和/或抗凝血↑ 凝血因子减少 抗凝因子增多 纤溶功能亢进 血管壁结构损伤 血小板异常等
-纤溶酶原激活物（tPA) 增多或灭活减少 -纤溶抑制物减少 *遗传性 少见 *获得性

22 凝血与抗凝血功能紊乱 出血倾向 特征:凝血↓和/或抗凝血↑ 凝血因子减少 抗凝因子增多 纤溶功能亢进 血管壁结构损伤 血小板异常等
*获得性损伤 *遗传性因素（如遗传性出血性毛细血管扩张症） VitC缺乏等 免疫性因素

23 凝血与抗凝血功能紊乱 出血倾向 特征:凝血↓和/或抗凝血↑ 凝血因子减少 抗凝因子增多 纤溶功能亢进 血管壁结构损伤 血小板异常等
血小板减少的原因： 血小板功能降低原因： *生成障碍 *破坏或消耗增多 *某些病理状态： 如GPIb/Ⅸ及GPⅡb/Ⅲa等缺乏 *糖蛋白受体功能障碍： 尿毒症

24 凝血与抗凝血功能紊乱 出血倾向 血栓形成倾向 特征:凝血↑和/或抗凝血↓ 凝血因子增多 *遗传性因素 抗凝因子减少 凝血因子基因改变
纤溶功能降低 血细胞增多等 血管内皮细胞损伤 *遗传性因素 *环境因素 分娩、节食 凝血因子基因改变 *获得性增多 某些病理性因素 肥胖、糖尿病

25 凝血与抗凝血功能紊乱 出血倾向 血栓形成倾向 特征:凝血↑和/或抗凝血↓ 凝血因子增多 抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏 抗凝因子减少
纤溶功能降低 血细胞增多等 血管内皮细胞损伤 抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏 蛋白C和蛋白S缺乏

26 凝血与抗凝血功能紊乱 出血倾向 血栓形成倾向 特征:凝血↑和/或抗凝血↓ 凝血因子增多 抗凝因子减少 纤溶功能降低 机械的刺激：压力、张力
血细胞增多等 血管内皮细胞损伤 机械的刺激：压力、张力 生化刺激：激素、细胞因子 免疫因素：内毒素、抗原抗体复合物等

27 小结 凝血与抗凝血平衡紊乱 出血倾向 血栓形成倾向 凝血因子增多 抗凝因子减少 纤溶活性降低 血管内皮损伤 血细胞增多等 凝血因子减少 抗凝因子增多 纤溶亢进 血管壁结构损伤 血小板减少等

28 (Disseminated or diffuse intravascular coagulation, DIC)
弥散性血管内凝血 (Disseminated or diffuse intravascular coagulation, DIC)

29 弥散性血管内凝血 概念 病因和机制 影响因素 分期和分型 功能代谢变化 防治的病理生理基础

30 DIC概念 致病因子 凝血因子和血小板被激活 大量促凝物质入血 关键： 凝血酶增加 凝血酶增加,广泛微血栓形成
关键： 凝血酶增加 特征： 凝血功能失常(先增高后降低) 凝血酶增加,广泛微血栓形成 大量凝血因子和血小板被消耗 继发纤溶蛋白溶解功能增强 出血\休克\器官功能障碍\溶血性贫血

31 DIC病因和机制 DIC病因 病因很多,主要有四大病因 感染性疾病 恶性肿瘤 产科意外 创伤及手术

32 感染性疾病 % 恶性肿瘤 % 产科意外 % 创伤及手术 % 病因 DIC发病数 占DIC发病总数百分率 表 例DIC患者的病因分析 医源性因素 % 其 它 % 注:华中科技大学同济医学院血液病研究所提供

33 DIC病因和机制 DIC病因 病因很多,主要有四大病因 感染性疾病 恶性肿瘤 产科意外 创伤及手术

34 DIC病因和机制 DIC发病机制 组织因子释放,启动外凝系统 血管内皮损伤,激活Ⅻ,启动内凝系统 血细胞大量破坏,血小板被激活 促凝物质入血

35 组织因子释放,启动外凝系统 严重组织损伤等 大量TF入血 Ⅶa-TF复合物 启动外源性凝血系统 组织 组织因子活性（µ/mg）
胎盘蜕膜 脑 肺脏 肌肉 肝脏 组织 组织因子活性（µ/mg）

36 外源性凝血系统 内源性凝血系统 Ⅻ Ⅻa Ⅶ Ⅺ Ⅺa Ⅸ Ⅸ Ⅹ Ⅹ 凝血酶原激活物 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 凝血酶原 凝血酶
HK K PK ⅫaⅩa 外源性凝血系统 内源性凝血系统 Ⅻ Ⅻa 胶原 TF Ⅶa Ca2+ Ⅶ Ⅺ Ⅺa 选择通路 Ca2+ Ⅸ Ⅸ Ⅸa Ⅷa PL+Ca2+ 传统通路 Ⅹ Ⅹa Ⅴa PL+Ca2+ Ⅹ 凝血酶原激活物 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 凝血酶原 凝血酶 稳定的纤维蛋白 ⅩⅢ Ca2+

37 组织因子释放,启动外凝系统 DIC发病机制 严重组织损伤等 大量TF入血 Ⅶa-TF复合物 启动外源性凝血系统 凝血酶增加 广泛微血栓形成

38 血管内皮损伤,激活Ⅻ,启动内凝系统 血管内皮损伤 激活Ⅻ 启动内源性凝血系统 缺氧、酸中毒 严重感染、内毒素、抗原抗体复合物等
缺氧、酸中毒 严重感染、内毒素、抗原抗体复合物等 血管内皮损伤 激活Ⅻ 启动内源性凝血系统 抗凝血功能 （+） 激肽系统补体系统

39 外源性凝血系统 内源性凝血系统 Ⅻ Ⅻa Ⅶ Ⅺ Ⅺa Ⅸ Ⅸ Ⅹ Ⅹ 凝血酶原激活物 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 凝血酶原 凝血酶
HK K PK ⅫaⅩa 外源性凝血系统 内源性凝血系统 Ⅻ Ⅻa 胶原 TF Ⅶa Ca2+ Ⅶ Ⅺ Ⅺa 选择通路 Ca2+ Ⅸ Ⅸ Ⅸa Ⅷa PL+Ca2+ 传统通路 Ⅹ Ⅹa Ⅴa PL+Ca2+ Ⅹ 凝血酶原激活物 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 凝血酶原 凝血酶 稳定的纤维蛋白 ⅩⅢ Ca2+

40 血管内皮损伤,激活Ⅻ,启动内凝系统 血管内皮损伤 激活Ⅻ 启动内源性凝血系统 凝血酶增加 广泛微血栓形成 DIC DIC发病机制
抗凝血功能 （+） 激肽系统补体系统 凝血酶增加 广泛微血栓形成 DIC

41 血细胞大量破坏，血小板被激活 红细胞的大量破坏 白细胞的破坏或激活 血小板激活 DIC发病机制 释放ADP及提供膜磷脂成分等
释放组织因子样物质 血小板激活 提供带负电荷膜磷脂成分 多为继发性作用

42 促凝物质入血 DIC发病机制 Ⅻ Ⅻa Ⅹ Ⅹa 凝血酶原 凝血酶 广泛微血栓形成 转移瘤细胞、羊水及其它颗粒物质等
圆斑蝰蛇毒及某些肿瘤细胞分泌物等 Ⅹ Ⅹa 胰蛋白酶及锯鳞蝰蛇毒等 凝血酶原 凝血酶 广泛微血栓形成

43 DIC病因与机制小结 病因种类多，主要有四大病因 机制复杂，主要有四大机制

44 DIC发病机制 内凝系统激活 血管内皮损伤等 Ⅻa 血细胞破坏 或激活 组织损伤 组织因子 外凝系统激活 促凝物质 凝血酶增加 广泛微血栓形成 DIC

45 DIC病因与机制小结 病因很多，主要有四大病因 机制复杂，主要有四大机制 病因常通过多种机制引起DIC

46 DIC 内毒素 血管内皮损伤 白细胞激活 血小板激活 严重感染 败血症 细菌等促凝物质入血 脓毒血症 组织损伤坏死 激活Ⅻ 释放TF↑
TM、肝素等分泌↓ tPA↓ 、PAI↑ 激活Ⅻ 内毒素 血管内皮损伤 白细胞激活 血小板激活 DIC 严重感染 败血症 细菌等促凝物质入血 脓毒血症 组织损伤坏死

47 影响DIC发生发展的因素 单核巨噬细胞系统功能受损 功能障碍 功能受“封闭” 可以吞噬凝血因子、凝血酶、纤维蛋白原等
可以清除纤溶酶、细菌、病毒和内毒素等 功能障碍 功能受“封闭”

48 影响DIC发生发展的因素 单核巨噬细胞系统功能受损 肝功能严重障碍 合成凝血、抗凝血物质及纤溶物质的平衡发生严重失调。

49 影响DIC发生发展的因素 单核巨噬细胞系统功能受损 肝功能严重障碍 血液高凝状态 妊娠 酸中毒

50 影响DIC发生发展的因素 单核巨噬细胞系统功能受损 肝功能严重障碍 血液高凝状态 微循环障碍 休克

51 影响DIC发生发展的因素 单核巨噬细胞系统功能受损 肝功能严重障碍 血液高凝状态 微循环障碍 应用纤溶抑制剂不当
造成纤溶系统过度抑制，血液粘度增高。

52 DIC分期和分型 分期 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期 致病因子 凝血因子和血小板被激活 大量促凝物质入血
凝血酶增加,广泛微血栓形成 大量凝血因子和血小板被消耗 继发纤溶蛋白溶解功能增强 出血\休克\器官功能障碍\溶血性贫血 分期 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期

53 表2 DIC各期特点及实验室指标变化 凝血功能 纤溶 血栓 出血 实验室检查 高凝期 ++ - (高凝) 消耗性低凝期 (低凝) +
凝血酶原时间(PT） 凝血酶时间(TT） 血小板计数（PLT) 纤维蛋白原含量 (Fg) 高凝期 ++ - (高凝) N 消耗性低凝期 (低凝) + PT TT PLT Fg 继发纤溶亢进期 ++ FDP 3P试验(+) D-二聚体（+） (低凝)

54 “3P”试验 纤维蛋白（原）降解产物(FgDP或FDP)的形成过程 纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白原(Fbg) X（X’）片段 A B
纤溶酶 D-二聚体检查 Y（Y’）片段 E（E’）片段 D 纤溶酶 “3P”试验 X、Y、D片段可妨碍纤维蛋白单体聚合 Y，E片段有抗凝血酶作用 FDP能降低血小板功能 FgDP或FDP

55 “3P”试验 即鱼精蛋白副凝试验 正常时“3P”试验(-) DIC时“3P”试验(+)
（plasma protamin paracoagulation test,3P) 原理： X(X’)-纤维蛋白单体复合物 鱼精蛋白 纤维蛋白单体 X (X’) 自行聚合而凝固 正常时“3P”试验(-) DIC时“3P”试验(+) 意义: 反映纤溶亢进

56 D-二聚体检查 D-二聚体(D-dimmer)是纤溶酶分解纤维蛋白(Fbn)的产物 意义: 反映继发性纤溶亢进 DIC时D-二聚体明显增高

57 表2 DIC各期特点及实验室指标变化 凝血功能 纤溶 血栓 出血 实验室检查 高凝期 ++ + ± (高凝) (低凝) - + ++
凝血酶原时间(PT） 凝血酶时间(TT） 血小板计数（PLT) 纤维蛋白原含量 (Fg) 高凝期 ++ + (高凝) (低凝) - + ++ N 消耗性低凝期 PT TT PLT Fg 继发纤溶亢进期 FDP 3P试验(+) D-二聚体（+）

58 分型(自学） 按DIC发生快慢分型 急性型、亚急性型及慢性型 按DIC的代偿情况分型 代偿型、失代偿型及过度过偿型

59 DIC概念 致病因子 凝血因子和血小板被激活 大量促凝物质入血 关键： 凝血酶增加 凝血酶增加,广泛微血栓形成
关键： 凝血酶增加 特征： 凝血功能失常(先增高后降低) 凝血酶增加,广泛微血栓形成 大量凝血因子和血小板被消耗 继发纤溶蛋白溶解功能增强 出血\休克\器官功能障碍\溶血性贫血

60 DIC病因与机制小结 病因种类多，主要有四大病因 机制复杂，主要有四大机制

61 DIC发病机制 内凝系统激活 血管内皮损伤等 Ⅻa 血细胞破坏 或激活 组织损伤 组织因子 外凝系统激活 凝血酶增加 DIC 广泛微血栓形成 促凝物质

62 DIC分期和分型 分期 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期 致病因子 凝血因子和血小板被激活 大量促凝物质入血
凝血酶增加,广泛微血栓形成 大量凝血因子和血小板被消耗 继发纤溶蛋白溶解功能增强 出血\休克\器官功能障碍\溶血性贫血 分期 高凝期 消耗性低凝期 继发性纤溶亢进期

63 表2 DIC各期特点及实验室指标变化 凝血功能 纤溶 血栓 出血 实验室检查 高凝期 ++ + ± (高凝) (低凝) - + ++
凝血酶原时间(PT） 凝血酶时间(TT） 血小板计数（PLT) 纤维蛋白原含量 (Fg) 高凝期 ++ + (高凝) (低凝) - + ++ N 消耗性低凝期 PT TT PLT Fg 继发纤溶亢进期 FDP 3P试验(+) D-二聚体（+）

64 DIC的功能代谢变化 四大临床症状 出血 器官功能障碍 休克 微血管病性溶血性贫血

65 脑膜炎球菌血症并发DIC 脓毒血症并发DIC 出血 特点 *广泛性 *突发性 *出血程度不一 *常规止血药效果不好

66 出血 特点 机制 *凝血物质被消耗而减少 *纤溶系统激活

67 DIC时纤溶系统的激活 Ⅻa 病因 纤溶酶原 纤溶酶 内凝系统 凝血酶 激肽系统 激肽释放酶 水解纤维蛋白(原)及凝血酶等凝血因子 外源性激活途径的纤溶酶原激活物增多

68 出血 特点 机制 *凝血物质被消耗而减少 *纤溶系统激活 *纤维蛋白降解产物(FDP)的形成 FDP具有抗凝血作用

69 纤维蛋白（原）降解产物(FgDP或FDP)的形成过程
纤维蛋白(Fbn) 纤维蛋白原(Fbg) X（X’）片段 A B 纤溶酶 Y（Y’）片段 E（E’）片段 D 纤溶酶 X、Y、D片段可妨碍纤维蛋白单体聚合 Y，E片段有抗凝血酶作用 FDP能降低血小板功能 FgDP或FDP

70 出血 特点 机制 *凝血物质被消耗而减少 *纤溶系统激活 *纤维蛋白降解产物(FDP)的形成 FDP具有抗凝血作用

71 DIC的功能代谢变化 四大临床症状 出血 器官功能障碍 休克 微血管病性溶血性贫血

72 器官功能障碍 微血栓形成 DIC 缺血性器官功能障碍 （脑、肺、 肾、垂体后叶及肾上腺等）

73 DIC的功能代谢变化 四大临床症状 出血 器官功能障碍 休克 微血管病性溶血性贫血

74 休克 DIC 血容量↓ 广泛出血 有效循环血量↓ 微血栓形成 回心血量↓ 微血管扩张通透性增加 激肽系统补体系统纤溶系统 心输出量↓
心肌损伤 全身微循环障碍 休克

75 DIC的功能代谢变化 四大临床症状 出血 器官功能障碍 休克 微血管病性溶血性贫血

76 微血管病性溶血性贫血 (microangiopathic hemolytic anemia) 裂体细胞 （红细胞碎片）
Poikilocyte (DIC), Blood smear, May-Giemsa stain, x1000 裂体细胞 （红细胞碎片） schistocyte

77 微血管病性溶血性贫血 DIC时红细胞受机械力作用而破裂 (microangiopathic hemolytic anemia) 原因与机制
*红细胞被纤维蛋白丝切割

78 凝血反应早期 纤维蛋白丝网 红C粘着、滞留或挂在细丝上+血流冲击 红细胞破裂 （扫描电镜，2000）
RBC悬挂在纤维蛋白索上 （扫描电镜5200) 纤维蛋白丝网 红C粘着、滞留或挂在细丝上+血流冲击 凝血反应早期 红细胞破裂

79 血流冲力 红细胞 (正面) 纤维蛋白丝 红细胞碎片 红细胞 (侧面) 红细胞碎片的形成机制

80 微血管病性溶血性贫血 原因与机制 DIC时红细胞受机械作用而破裂 DIC病因(如内毒素等)的作用
(microangiopathic hemolytic anemia) 原因与机制 DIC时红细胞受机械作用而破裂 *红细胞被纤维蛋白丝切割 *红细胞被“挤压”出血管外而破裂 DIC病因(如内毒素等)的作用 红细胞变形能力降低

81 DIC防治的病理生理基础 防治原发病 改善微循环 建立新的凝血纤溶间的动态平衡 -高凝期及消耗性低凝期可抗凝剂 -继发纤溶亢进期慎用抗凝剂

82 The end！