止血药 定义-----促进血凝，抑制体内外出血的药物。 治疗：各种出血证，如：咯血、吐血、尿血、便血、崩漏及各种创伤出血。

Presentation on theme: "止血药 定义-----促进血凝，抑制体内外出血的药物。 治疗：各种出血证，如：咯血、吐血、尿血、便血、崩漏及各种创伤出血。"— Presentation transcript:

1 止血药 定义-----促进血凝，抑制体内外出血的药物。 治疗：各种出血证，如：咯血、吐血、尿血、便血、崩漏及各种创伤出血。

2 一、止血、凝血和纤溶机制 附：

3 附： 一、血管止血的作用： ⑴ 血管的收缩 ⑵ 血小板的激活 ⑶ 凝血系统的激活 ⑷ 局部血黏度的增高

4 附： 二、血小板止血的作用： 黏附、变形、聚集、释放和促凝活性。

5 附： 三、凝血因子的作用： 第一期 形成凝血酶原酶 （Ⅹa、Ⅴa、 Ca、PF3） 按经典瀑布学说分为外源性凝血系统和内源性凝血系统。
第二期 形成凝血酶 第三期 形成纤维蛋白

6 附： 四、抗凝血系统作用:防止机体凝血过度，以保证血液畅通。 1．细胞抗凝作用 ⑴单核-巨噬细胞系统 ⑵肝细胞 2．体液抗凝作用
　 2．体液抗凝作用 ⑴抗凝血活酶Ⅲ（抗凝血活酶共6种，其中AT-Ⅲ活性最强,占体内总抗凝作用50-67%.它是依赖肝素的丝氨酸蛋白酶抑制物，使凝血因子失活） ⑵肝素辅因子Ⅱ（HCⅡ） ⑶蛋白C系统

7 常用止血药 三七、白芨、侧柏叶、地榆、槐花、大蓟、小蓟等。 (分类：凉血止血，收敛止血，化瘀止血，温经止血。)

8 （止血）药理作用： 收缩局部血管； 促进血液凝固，缩短凝血时间； 促进血小板聚集； 改善血管壁功能，降低血管脆性，抑制毛细血管通透性；
抑制纤溶系统。

9 三七（金不换） 为五加科植物三七Panax notoginseng（Burk.）F. H. Chen 的干燥根。
甘、微苦，温。归肝、胃经。 功效：散瘀止血，活血定痛。

10 化学成分 三七皂苷：8%-12%（8.2%-29.4%），以达玛烷四环三萜皂苷为主；水解苷元为人参二醇、三醇，但无齐墩果酸；
黄酮苷：三七黄酮A（槲皮素），三七黄酮B； 氨基酸（生三七注射液主成分）：其中三七氨酸（β-N-草酰-L-α，β-二氨基丙酸，又称田七氨酸（dencichine），或三七素， ）为止血活性成分； 无机盐：钙离子含量可达1.2 mg/g； 其他：挥发油，糖，生物碱等。

11 药理作用 广泛，被称为“适应原样”药物。

12 一.对血液系统的影响 1.止血： （止血之神药，止血不留瘀） 各种制剂均有效，以生品为佳（氨基酸不耐高温）。
有效成分：以三七氨酸（三七素，dencichine）为主；quercetin, Ca2+ 1981年，日本人首先分离出三七素并证明其与止血功能

13 能止血的中药，其作用除有血管因素参与外，主要是对各种血浆凝血因子及血小板因子的影响 。
附: 能止血的中药，其作用除有血管因素参与外，主要是对各种血浆凝血因子及血小板因子的影响 。 1．凝血时间测定 　　 凝血时间（coagulation time，CT）是指血液自离体与异物面接触至凝固所需的时间，是一种测定内凝系统的整个凝血过程的研究方法。 常用方法有：试管法、玻片法　、毛细玻管法　。 新鲜血液离体后，因子被异物表面（玻璃）激活，启动了内源性凝血。由于血液中含有内源性凝血所需的全部凝血因子、血小板及钙离子，血液则发生凝固。血液凝固所需时间即为凝血时间（clotting rime,CT）。

14 血浆复钙时间测定：用于测定内源性凝血系统有无缺陷.
2．凝血因子活力或含量测定： 血浆复钙时间测定：用于测定内源性凝血系统有无缺陷. 在去钙离子的抗凝血浆中，重新加入适量的钙后，血浆就发生凝固，这一过程所经历的时间即为复钙时间（recalcification time,RT）。 在抗凝血浆中，加入足够量的组织凝血活酶（组织因子，TF）和适量的钙离子，即可满足外源凝血的全部条件。从加入钙离子到血浆凝固所需在的时间即称为血浆凝血酶原时间。 在抗凝血浆中，加入足量的活化接触因子激活剂和部分凝血活酶（代替血小板的磷脂），再加入适量的钙离子即可满足内源抗凝血的全部条件。从加入钙离子到血浆凝固所需的时间即称为活化部分凝血活酶时间（activated partialthromboplastin time,APTT）。APTT的长短反映了血浆中内源凝血系统凝血因子共同途径中凝血酶原、纤维蛋白原和因子Ⅴ、Ⅹ的水平。本试验是目前最常用的敏感的检查内源凝血系统是否正常的筛选试验。常用的激活剂的有白陶土 ,部分涨血活酶主要来源于兔脑组织

15 血浆凝血酶原时间(PT)测定：PT，是指在缺乏血小板的血浆中加入过量的组织因子（兔脑渗出液）后，凝血酶原转化为凝血酶，导致血浆凝固所需的时间。
反映外源性凝血系统有无缺陷(反映了血浆中凝血酶原、纤维蛋白原和因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平 ). (外源性凝血系统4要素:纤维蛋白原,凝血酶原,组织凝血活酶,Ca2+) 测定: 在抗凝血中，加入足够量的组织凝血活酶（组织因子,TF）和适量的Ca2+ ，满足外源性凝血条件，从加入Ca2+到血浆凝固所需的时间即为PT。

16 本试验是目前最常用的敏感的检查内源凝血系统是否正常的筛选试验。常用的激活剂的有白陶土 ,部分凝血活酶主要来源于兔脑组织 。
活化部分凝血活酶时间（APTT）测定：检测内源性凝血系统所有的凝血因子. 其长短反映了血浆中内源凝血系统凝血因子共同途径中凝血酶原、纤维蛋白原和因子Ⅴ、Ⅹ的水平。 测定：在抗凝血浆中，加入足量的活化接触因子激活剂和部分凝血活酶,再加入适量的Ca2+即可满足内源抗凝血的全部条件。从加入Ca2+到血浆凝固所需的时间即称为APTT。常用的激活剂的有白陶土 ,部分涨血活酶主要来源于兔脑组织。 本试验是目前最常用的敏感的检查内源凝血系统是否正常的筛选试验。常用的激活剂的有白陶土 ,部分凝血活酶主要来源于兔脑组织 。

17 Huang LF, Shi HL, Gao B, Wu H, Yang L, Wu XJ, Wang ZT.
Thromb Res. 2014 ，133(5): Decichine enhances hemostasis of activated platelets via AMPA receptors. Huang LF, Shi HL, Gao B, Wu H, Yang L, Wu XJ, Wang ZT. tranexamic acid ：氨甲环酸 dencichine (1.8 mg/kg), raw Panax notoginseng roots powder (310 mg/kg), tranexamic acid (140 mg/kg) and 0.5% CMC for 14 consecutive days. Single dose

18 * p < 0.05, *** p <  TA: tranexamic acid, PT: prothrombin time, APTT: activated partial thromboplastin time, TT: thrombin time, FIB: fibrinogen.

19 Male Wistar rats were administered orally with dencichine (10, 15, and 20 mg/kg), tranexamic acid (140 mg/kg) and 0.5% CMC, respectively, for 14 consecutive days.  Rat platelets were pre-incubated with dencichine (0, 4, 10, 20, 30, and 50 μM) for 3 min. Platelet aggregation was induced with trap (5 μM).

20 When induced with trap, dencichine could elevate the cytoplasmic concentration of calcium, and secretion of TXA₂ as well as the ratio of TXA₂ to PGI₂ from platelets. Meanwhile, it decreased the level of intracellular cAMP. CNQX could block the enhanced hemostatic effect of dencichine.  Current study elaborated the role of AMPA receptor on platelets in the hemostatic process of dencichine for the first time. The results may contribute to the clinical use of dencichine in therapy of hemorrhage.

21 表现： 促进凝血酶生成，缩短凝血时间； 收缩局部血管；降低cAMP，促进血小板功能； 增加血小板数，增加纤维蛋白原； 机制： （+)AMPA 受体

22 2.活血：(长时间用药有效。) 表现：抗血小板聚集，降低血粘度；改善“浓、凝、黏、聚”状态；抗实验性DIC（弥漫性血管内凝血）。 有效成分：以Rg1为代表的三醇型皂苷。 可能机制：增加血小板内cAMP，减少TXA2生成。

23 动物实验表明: PNS 有改善急性血瘀大鼠血液流变学的作用，表现为： 显著降低了急性血瘀大鼠的全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、红细胞聚集指数、血小板凝聚率、纤维蛋白原； 延长凝血酶和凝血酶原时间. （文献）

24 临床的随机双盲试验： 高血黏滞的患者分别接受PNS 和阿司匹林的治疗. PNS ↓内皮缩血管肽( ET ) 、 ↓血栓素( TXB2) 、↓ P 选择素( CD62P) 、↓糖蛋白( CD41 ) 的水平； ↑前列腺素F1α( PGF1α) ； 治疗作用好于阿司匹林

25 根，叶，花均可抗凝血， 皂苷类成分：三七根中所含皂苷成分可分为原人参三醇型皂苷（ＰＴＳ）和原人参二醇型皂苷（ＰＤＳ）， 而三七叶和花：以ＰＤＳ为主。

26 　三七不同部位提取物的体外延长凝血酶原时间作用。
试验浓度为２０ｍｇ／ｍＬ；检测仪器为血浆凝血分析仪； 图中不同字母表示差异显著（Ｐ＜０．０５）

27 3.补血：提高外周RBC、WBC数目。 对粒、单系细胞有促增殖作用； 在粒-单系集落刺激因子存在下，能促进正常、贫血小鼠集落形成；
诱导K562细胞向多系分化

28 生三七、熟三七部分药理作用比较

29 二.对心血管系统的作用： 1.对心脏作用： 有效成分：总皂苷、总黄酮、氨基酸等。 A.抗心肌缺血：
三七各种制剂、各种提取物均有效。三七冠心宁（皂苷+黄酮）； 可能机制：扩冠，促进侧支循环，提高心肌供血供氧，减慢心率，减少心肌耗氧量。

30 B.阻断钙内流，缓解钙超载，减少心肌缺血再灌后的损伤，维持DNA合成；
C.改善PGI2-TXA2平衡，抗动粥。 D.抗心律失常：有负性传导、频率、自律的作用。 主有效成分：皂苷类。 模型：氯仿，乌头碱，CaCl2,结扎冠脉等。 机制：拮抗钙内流，延长ADP、ERP，清除自由基等。

31 模型：KCl,CaCl2,NE,苯肾上腺素等诱导离体血管收缩。 机制：Rb1,Rg1,Rd阻断外钙内流、内钙释放。
2.扩外周血管，降压： 成分：总皂苷，各成分之间有协同作用。 模型：KCl,CaCl2,NE,苯肾上腺素等诱导离体血管收缩。 机制：Rb1,Rg1,Rd阻断外钙内流、内钙释放。 （其中，ginsenoside-Rd, as an inhibitor, remarkably inhibits Ca2+ entry through ROCC and SOCC without effects on VDCC and Ca2+ release in vascular smooth muscle cells.）

32 Ginsenoside-Rd from panax notoginseng blocks Ca2+ influx through receptor- and store-operated Ca2+ channels in vascular smooth muscle cells Yong-Yuan Guan et al European Journal of Pharmacology 548 (2006) 129–136

33 Fig. 2. Effects of ginsenoside-Rd (Rd) on rat aortic ring contraction
induced by 5-HT, phenylephrine (Phe) and KCl.

34

35 Fig. 3. Representative traces of effect of ginsenoside-Rd (Rd) on the Ca2+ influx induced by thapsigargin (TG，毒胡萝卜素 ) (A)and phenylephrine (Phe) (B) in a concentration-dependent manner. C. Densitometric analysis shows that ginsenoside-Rd had more pronounced inhibitory effect on phenylephrine-induced [Ca2+]i than that of thapsigargin .

36

37 Fig. 6. Effect of ginsenoside-Rd on the inward Ca2+ currents induced by phenylephrine (Phe) and thapsigargin (TG). A. Representative recording of the effects ofginsenoside-Rd on currents induced by phenylephrine and thapsigargin. Ginsenoside-Rd decreased inward Ca2+ current amplitudes in a concentration-dependent manner. B. Summary of the effects of ginsenoside-Rd on currents induced by phenylephrine (n=9) and thapsigargin (n=6). It appeared that ginsenoside-Rd had a predominant inhibitory effect on the Ca2+ current induced by phenylephrine (⁎⁎P<0.01 compared with the effect on the Ca2+ current induced by thapsigargin). C.Representative traces of effects of ginsenoside-Rd, Bay K8644 and nifedipine on voltage-dependent Ca2+ currents. The membrane voltage was clamped at −60 mV.The depolarization from −60 mV to 0 mV for 500 ms produced an inward Ca2+ current (a). 100 μM ginsenoside-Rd had no effect on this current (b), whereas Bay K8644 enhanced this current (c), and nifedipine inhibited it (d). D. I–V relationships for voltage-dependent Ca2+ currents following treatment with Bay K8644 (n=5),nifedipine (n=5) and ginsenoside-Rd (n=6).

38 3.对CNS的作用： （1）抗脑缺血：（拮抗钙内流；清除自由基） （2）适当应用可以改善脑出血后症状

39 “急性期脑出血大鼠不同时间内给予三七治疗的作用对比研究”
大鼠脑出血模型的方法制作急性脑出血大鼠模型。 在大鼠造模3 h 后进行神经功能缺损评分。0 级: 无神经缺损症状，记0 分; I 级: 动物不能完全伸直其前肢，记1 分;Ⅱ级: 动物一侧肢体瘫痪，有追尾现象，记2 分;Ⅲ级: 动物不能站立/打滚，记3 分;Ⅳ级:无自发性活动，有意识障碍，记4 分。1 ～3 分为造模成功。 经腹膜腔注射10%水合氯醛麻醉( 0.32～0.35 ml /100 g) 后，大鼠俯卧位固定于鼠脑立体定位仪，根据大鼠大脑立体定位图谱，调整立体定向仪使门齿沟平面比耳间线平面低2.4 mm ，此时前囟和后囟基本上在同一平面上; 将头部背侧的鼠毛剪去，皮肤消毒后在前囟前0. 1 mm，中线左旁3 mm 处做一长度为2 mm 左右的纵行切口，暴露颅骨，用30%双氧水腐蚀颅骨上腱膜及颅骨外膜，暴露前囟; 于前囟前0. 1 mm ，中线左旁3 mm，用牙科钻钻一直径约1 mm 的圆孔; 用35℃温水浸泡鼠尾数分钟，消毒后断尾抽取鼠尾血50 μl，用微量注射器沿钻孔方向垂直进针，深约6 mm，接着缓慢匀速推注50 μl 血入脑，整个取血注血过程控制在3 min 内完成，注血后留针10 min 后缓慢退出; 缝合皮肤切口，回笼饲养，给予正常进食进水，室温控制在25°左右。 参照Longa 5 级评分法［3］，在大鼠造模3 h 后进行神经功能缺损评分。0 级: 无神经缺损症状，记0 分; I 级: 动物不能完全伸直其前肢，记1 分;Ⅱ级: 动物一侧肢体瘫痪，有追尾现象，记2 分;Ⅲ级: 动物不能站立/打滚，记3 分;Ⅳ级:无自发性活动，有意识障碍，记4 分。1 ～3 分为造模成功。

40 制模后大鼠随机分为7 组： 造模后即刻给药组、 第1 天后给药组、 第2 天后给药组、 第3 天后给药组、 第5 天后给药组、 第7 天后给药组 对照组（模型组），每组30 只。 将三七中药颗粒10 g 溶于1 000 ml 纯净水中，以1 ml /100 g 于相应时间点每天给大鼠灌胃2 次，对照组喂食等量纯净水。

41

42

43 此外，三七皂苷还具有抗炎作用。有助对抗脑出血后的继发性损伤。

44 （3）中枢抑制 （4）镇痛：与电针效应相似，可能是阿片受体激动剂，但不致成瘾性。

45 针刺穴位：足三里(大鼠后膝关节外下方当腓骨小头下约5 mm处) ；鞘内给相应拮抗药；
模型：大鼠甩尾试验； 针刺穴位：足三里(大鼠后膝关节外下方当腓骨小头下约5 mm处) ；鞘内给相应拮抗药； 效应：镇痛; naloxone 及 naltrindole （纳曲吲哚. 抵抗δ阿片受体 ）髓鞘内给药可拮抗低频 (2 Hz, 10 Hz) 与高频 (100 Hz) 电针镇痛作用； 前者对于低频的敏感性，大于高频； 而后者对于高频之敏感性大于低频； 5-羟色胺神经毒素 5,7-dihydroxytryptamine (5,7-DHT) 可以阻断不同频率电针镇痛作用 ； naltrindole :纳曲吲哚. 抵抗δ阿片受体

46 结论： 脊髓中 μ- 及 δ- 类鸦片受体均参与电针之镇痛作用，而 μ- 类鸦片受体对低频电针作用较敏感；而 δ-类鸦片受体则对高频电针作用较敏感。 5-羟色胺受体 5-HT1A、5-HT2/1C 及 5-HT3 显现均与电针之镇痛作用有关 。

47 模型：大鼠佐剂关节炎慢痛模型； 针刺穴位：太溪、足三里； 效应： 电针提高痛阈，降低疼痛级别，有明显后效应； 快效应峰：10-20 min;疗程效应峰：4-5 d； 效应与血清NO量正相关。

48 4.抗失血性休克（失血性、肠道缺血性），抗应激；
抗疲劳，耐寒耐热耐缺氧。（总皂苷）

49 三.抗炎： 对多种因素致急、慢性炎症模型有效；对双侧肾上腺切除者有效；作用类似非甾体类抗炎药。 主成分：皂苷。
对多种疼痛模型有效，主成分：人参二醇皂苷。 可能机制：降低血管通透性；促进内源性皮质激素释放。

50 四.对免疫功能的影响：多糖，皂苷为主成分。
促进NK、巨噬细胞功能； 刺激T、B细胞功能； 拮抗实验性免疫功能低下； 抗辐射，抗肿瘤。

51 在免疫功能亢进的病理状态，三七也可以对其相应下调。
临床试验：风湿性关节炎的病人分为2组，在给予传统方法治疗的同时，其中一组添加PNS 辅助治疗 结果：晨僵、关节肿胀疼痛的临床症状显著改善.

52 五.对损伤后治疗作用： 实验性肝损伤；抗肝纤维化（抑制成纤维细胞、Ito细胞的增殖及活性）； 早期脊髓损伤； 损伤后视网膜节细胞存活； 实验性胃溃疡

53 黄芪、三七及其配伍对萎缩性胃炎大鼠血清PGE2、 GAS、PGⅡ和EGF的影响
幽门弹簧置入联合高盐热淀粉糊灌胃法, 模型成功后(4 m）； 将模型组大鼠按体质量随机区组设计法随机分为模型组、黄芪组、三七组、黄芪+三七组、替普瑞酮组. 模型组予生理盐水2 mL/d灌胃; 黄芪组予黄芪水煎剂3.5 g/(kg•d)灌胃; 三七组予三七粉冲剂0.7 g/(kg•d)灌胃; 黄芪+三七组予黄芪三七溶液灌胃(其中黄芪3.5 g/(kg•d), 三七0.7 g/(kg•d)), 替普瑞酮组予替普瑞酮200 mg/(kg•d), 治疗期为1 m.

54 表 1. 各组大鼠血清PGE2、GAS、EGF、PGⅡ水平 (mean±SD)
前列腺素是胃黏膜局部防御机制中的重要因素, 内源性PGE2主要来源于膜甘油磷脂, 甘油磷脂在环氧合酶(COX-1 或 COX-2)的作用下生成PGH2, PGH2在前列腺素E合成酶(PGE synthase, PGES)的作用下生成PGE2, 其对胃酸分泌和胃黏膜营养、保护等方面起着重要作用。 GAS由胃窦部G细胞分泌, 由于胃窦黏膜的萎缩, G细胞数量减少, 胃泌素的分泌也下降,可以反映胃黏膜萎缩的情况. GAS主要功能为促进胃酸分泌, 生理剂量的胃酸可以使胃蛋白酶原活化成胃蛋白酶, 促进蛋白消化, 同时还可以促进食物中铁质、钙质和维生素B12的吸收, 防止细菌过度生长、防止肠源性感染、减少或消除食物的致敏性. 还具有营养, 保护胃黏膜, 增强胃黏膜保护因子, 增强胃动力的作用。

55 各组大鼠胃黏膜石蜡切片HE染色(×100). A: 空白组; B: 假手术组; C: 模型组; D: 替普瑞酮组;

56 E: 黄芪组; F: 三七组; G:黄芪+三七组.

57 六.对代谢的影响： 促进肝脏DNA、蛋白合成； 双相调节血糖：三七皂苷C1降糖，总皂苷升血糖； 一定降血脂效应。 七.其他：抗真菌、细菌、病毒。

58 应用 各种出血性疾病； 组织损伤； 冠心病，心绞痛； 高胆固醇血症。

59 不良反应 通常：胃肠道反应；神经系统副作用；出血；药疹。 临床注射PNS 时，剂量过大会发生溶血； 三七素具有神经毒性；

60 对肝脏、肾脏的毒性作用: PNS 以50、150 和450 mg / kg· BW，每日为大鼠肌肉注射，连续给药28 d。
高剂量组在注射的第3 天，出现动物的死亡。 实验结束时，存活动物处死观察: 病理切片高剂量组可以观察： 肝窦扩张，肝细胞灶状坏死和炎性细胞浸润; 肾小管上皮细胞弥漫性水样变性和坏死，胞浆疏松，坏死上皮细胞脱落。 中、低剂量组肝脏可见散在空泡变性，偶有肝细胞坏死; 肾脏上皮细胞坏死脱落，肾小管上皮细胞灶性水样变形，炎性细胞碎片堆积。

61 谢 谢!