第八章 神经的发育与再生 西北师范大学生命科学院.

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1 第八章 神经的发育与再生 西北师范大学生命科学院

2 神经科学是20世纪60年代末形成的一门边缘科学。它融合了神经生理学、生物化学、神经解剖学、组织胚胎学、药理学、精神病学，甚至信息科学来研究人和动物神经系统的结构和功能，其目的是揭示人脑的奥秘，防治神经和精神疾患，发展模拟人脑部分功能的神经计算机。 在当代的生命科学中，脑科学的发展已令人瞩目。曾有人预测，21世纪将是脑科学时代。这种预测并非无稽的臆断。人类智慧对自然的征服．在20世纪已达到登使造极的地步，但对于做为产生智慧源泉的人脑的认识，还远未完结。迄今为止，对于人脑产生的很多行为，还不能从机能学和形态学上加以全面解释；对于人类智慧的集中表现——人的思想的产生过程和机制，也都还是“未解之迷”。因此，今后相当长的一个时期，人类对自身脑的研究始终是处于科学前沿的地位。

3 脑科学研究进展的三大里程碑： 脑科学研究进展的十大进展： 1. 神经元学说 2. 神经元兴奋过程中的离子通道理论 3. 脑成像技术
1. 电生理学 2. 神经递质与受体 3. 神经营养因子的发现 4. 信号转导系统 5. 神经系统发育基因调控 6. 神经系统疾病基因的定位 7. 视觉生理学 8. 学习与记忆 9. 脑超微结构的研究 10. 神经网络理论

4 1. 神经系统的组织发生 第一节 神经胚的发育 第二节 神经管的形成和分化 第三节 神经嵴及其衍生物 第四节 外胚层板
第一节 神经胚的发育 第二节 神经管的形成和分化 第三节 神经嵴及其衍生物 第四节 外胚层板 第五节 在神经系统发育中的细胞调亡

5 神经系统高度复杂的功能决定了其结构的复杂性和精确性。神经系统的发育经历极其复杂的构筑过程。首先是神经细胞的发生和增殖；然后是神经细胞的迁移及其过程中神经细胞的决定和分化；最后神经系统功能的实现依赖于神经元之间和神经元与非神经元之间形成精密的连接。另外，神经系统也会受到外伤和疾病的损伤，这些涉及神经系统的修复和再生。 右图示哺乳动物胚胎中发育中神经系统的细胞对用报告基因标记的信号分子视黄酸起反应

6 第一节 神经胚的发育 一. 神经胚的发育 二. 神经诱导

7 一.神经胚的发育 神经胚形成:受精卵分裂经囊胚到原肠胚(见图)；原肠形成的一个关键产物是由中胚层形成脊索；脊索诱导上方覆盖的外胚层(50% 细胞)增厚形成神经板；此后神经板两侧边缘向上隆起形成神经褶，中间的凹陷为神经沟，最后神经褶在背部中央愈合形成中空的神经管(见图)l（将来发育为脑和脊髓）；位于脊索上方的预定神经外胚层形成神经管的过程(见图) 。 神经胚：经历上述变化的胚胎(见图) 。

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10 二.神经诱导 (一)神经诱导的普遍性 (二)神经诱导的分子基础

11 (一)神经诱导的普遍性 初级胚胎诱导实验：Spemann和Mangold用含深色素的
Triturus taeniatus胚胎作受体,用无色素的Triturus cristatus胚胎作供体, 将T.cristatus早期原肠胚的 胚孔背唇切下移植到T.taeniatus原肠胚腹部预定形成 表皮的区域,结果供体的背唇并不形成表皮,而是内陷 形成次级胚孔,最后形成一个与受体面对面的次级胚胎 (见图)。 结论:次级胚胎的脊索中胚层由无色素的供体细胞组成, 神经管是由深色素的受体细胞组成, 而体节则是由供体 和受体二者细胞共同组成。

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13 实验证明： 在文昌鱼、圆口类、两栖类、鸟类和哺乳类动物中都有神经诱导现象。
将原肠顶脊索中胚层由前向后不同部位移植到早期原肠胚的囊胚腔中, 可以诱导出从头部到尾部的不同结构。此为神经诱导的区域专一性。异源诱导者的实验证明, 豚鼠脊髓只诱导中胚层结构, 而其肝脏诱导前脑的结构；若将二者混合植入早期原肠胚的囊胚腔则诱导出前脑、后脑、脊髓和中胚层结构，表明神经诱导的区域性可能受双重梯度的支配（见图）。

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15 (二)神经诱导的分子基础 参与神经诱导两套信号（如图）: 可溶分子: ①由脊索中胚层释放垂直到其上方外胚层的；
②由胚孔背唇由前向后水平传递。 可溶分子: ①noggin蛋白； ②activin蛋白； ③蛋白激酶和cAMP； ④inhibin和follibtain。

16 第二节 神经管的形成和分化 神经管和神经嵴在形态发生中是一个过程的两个产物 （形成模式图）

17 神经管形成机制 神经管细胞的增殖、迁移和分化 神经管的分化 皮层和核团的形成

18 神经管形成机制：随外胚层细胞内微管由随机排列到平行于细胞长轴排列，外胚层细胞伸长(若用秋水仙素处理将阻断神经管形成)，预定神经外胚层细胞形状的第二个变化是柱状细胞顶端收缩变为楔形细胞,而周
围细胞不.预定神经外胚层细胞的变形是由于围绕在细胞顶端的一圈微丝收缩产生“口袋效应”的结果（若用细胞松弛素处理,细胞顶端不能收缩形成神经褶)(见图）。

19 皮层牵引(cortical tractoring)假说：如图神经板上皮细胞的皮质处于不断运动中, 从而携带一些粘连分子从细胞底部向上流动，并终止于细胞顶部(A)。如果流动的速度在每个细胞中相等, 则上皮细胞彼此紧密相连, 不发生细胞变形。然而如果这种流动“牵引”的速度在邻近细胞中不同,流动较快的细胞将开始向基部方向爬行,移到上皮细胞之外。因为细胞的顶部仍连在一起,基部的爬行与顶端连接和收缩结合起来产生一种运动,使这些细胞升到神经板表面之上,并向内卷曲形成神经褶(B) 。

20 神经管细胞的增殖 神经管细胞的迁移 神经细胞的分化

21 神经管细胞的增殖 神经上皮：随着神经管的形成，由柱状上皮演变而成的假复层上皮，也称增殖上皮。
神经管细胞的增殖过程：如图，这个过程一直持续到细胞停止分裂开始迁移为止,随着发育进行细胞分裂速度逐渐减慢(用3H-腺苷酸标记的放射自显影研究发现)。

22 神经管细胞的迁移 辐射纤维：在神经系统的层状结构中神经细胞沿着神经胶质细胞伸出的辐射状排列的突起(见图)。
神经细胞迁移前在神经管内壁附近聚集形成外套层，此时增殖上皮称为室管膜；由于停止有丝分裂后细胞不断加入外套层增厚，在外套层与神经管外壁之间为边缘层，起初它仅含有神经细胞基部的一些突起，后来外套层神经细胞突起及神经系统其它部分的突起也侵入此层；外套层的神经细胞分化产生树突和轴突，一些细胞又外迁形成一个中间层；当神经管分化为脊髓时，因为外套层含有较多的细胞体，组织学染色较深，称为灰质，而边缘层含有树突和轴突，不易着色, 称为白质。

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24 神经管形成模式(图)： ①产生神经管所需的所有力量来自神经管上皮细胞本身; ②神经胚形成起源于神经上皮细胞形状的变化; ③引起细胞形状变化的力量来自细胞骨架成分; ④另外两个因素, 即集中的伸展和细胞分裂。

25 新形成神经管的扫描电镜照片，示神经管中细胞处于细胞周期的不同时期。

26 神经细胞的分化 当神经元开始迁移时，它们丧失细胞分裂的能力，而神经胶质细胞终身保留细胞分裂能力。 例如：运用一种神经胶质细胞特异的标记物—神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)抗体进行免疫细胞化学研究表明，在室管膜中的某些细胞表达GFAP，而另外的细胞不表达，推测前者为神经胶质细胞。这一结果提示：在室管膜中的神经胶质细胞在神经元迁移前就已决定了。

27 神经管的分化 神经管分化为中枢神经系统不同区域(三个水平)同时进行: ①在大体解剖水平神经管及其腔产生膨大和收缩形成脑和脊髓的室;
②在组织水平神经管壁内的细胞群以不同方式重排形成脑和脊髓不同的功能区; ③在细胞水平神经上皮细胞分化为体内不同类型的神经元和神经胶质细胞。 脑早期发育中的区域特化(见图) 脑的分化 (见图)

28 脑早期发育中的区域特化

29 脑的分化 28天 36天 48天 前部 的神经管 前脑 中脑 后脑 视泡 端脑 间脑 后脑 末脑 嗅脑 丘脑 脑桥 小脑 延髓 嗅觉 海马
大脑 半球 丘脑 中脑 导水管 脑桥 小脑 延髓 嗅觉 海马 松果体

30 皮层和核团的形成 大脑皮层的组织发生: 大脑皮层的组织发生 小脑皮层的组织发生 非层状结构的组织发生 大脑皮层的细胞产生类似于
神经管室层,由于细胞增殖产 生类似神经管三层的结构(见 图)。

31 最早完成分裂向外迁移的成神经细胞到达边缘层下面形成皮层板, 将来发育为新皮层。该层最后分化为含细胞体的6层, 由外向内分别是:Ⅰ分子层, Ⅱ外颗粒层, Ⅲ锥体细胞层, Ⅳ内颗粒层, Ⅴ神经节细胞层和Ⅵ多形细胞层。用放射自显影研究发现, 除分子层是由最早到达皮层板的Cajal-Retzius细胞形成外, 其余5层组织发生的特点是神经元迁移由内至外的装配模式, 即最早(妊娠16天)停止分裂开始迁移的细胞形成较深皮层(Ⅵ),晚期停止分裂的细胞逐渐向外迁移, 依次形成Ⅴ(17), Ⅳ(18), Ⅲ(19), Ⅱ(21)。

32 小脑皮层的组织发生 小脑皮层组织发生与大脑皮层稍微不同: 早期分化基本一样。在第四脑室顶部首先产生浦肯野细胞；然后依次向外迁移形成其它中间神经元，它们在边缘层内形成小脑板；此后一些仍具分裂能力的细胞迁移到位于软膜下形成外颗粒层，它们在那里继续分裂一段时间，完成最后一次分裂后，外颗粒层细胞又向内迁移穿过细胞层到达内颗粒层最终位置；当外颗粒细胞通过分子层向内迁移时，在不同时间呈现不同的分化形态(见图)。 小脑最后分化为三层：由外向内分别是分子层、浦顷野细胞层和颗粒层。

33 非层状结构的组织发生 在靠近脑室较深的层中，成神经细胞聚集成 团，称为核团(nucleus)，每个核团是一个功能单 位。其组织发生表现出一种“外-内”的“包裹” 的模式，即后形成的细胞并不通过先形成的细胞迁 移，迁移路线不同形成不同核团。

34 第三节 神经嵴及其衍生物 神经嵴与神经嵴细胞的衍生物 神经嵴细胞的迁移 影响神经嵴细胞多能性的因素 神经嵴细胞迁移的机制

35 神经嵴：位于神经管背部两侧的具有可塑性的细胞群。
神经嵴细胞：是具有多潜能的细胞，它能产生各种不同类型的细胞，包括神经元、神经胶质细胞和一些非神经细胞 神经嵴与神经嵴细胞的衍生物 神经嵴 神经嵴细胞 神经嵴细胞的衍生物(见表) 在神经管的迷走区躯干部之间异位的移植实验(见图)

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37 A:鹌鹑胚胎迷走区的一片神经管在神经嵴细胞将要迁移前切除，并移植到18－24体节的躯干部。
B:与A相反的移植实验证实，神经嵴细胞的表现型取决于它们迁移所经过的环境。

38 神经嵴细胞的迁移 躯干部神经嵴细胞的迁移途径(见图) 头部神经嵴细胞迁移的途径
线路1 ：(腹侧途径)细胞通过体节前部向腹侧迁移：相邻体节后半部的细胞沿神经管背侧向相邻体节的前半部集中，与那里的细胞一起向腹侧迁移，这些神经嵴细胞产生交感和副交感的神经节、背根神经节和肾上腺髓质细胞。 线路2：背侧途径:一些细胞在外胚层的下面采取背侧的线路，它们分化为色素细胞 神经嵴细胞的迁移 躯干部神经嵴细胞的迁移途径(见图) 头部神经嵴细胞迁移的途径

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40 ①从r2菱脑节起源的神经嵴细胞迁移到第一咽(下 颌)囊形成三叉神经的神经节; ②r4起源的细胞迁移到第二咽囊形成膝状神经和听 前庭神经的神经节; ③r6起源的神经嵴细胞迁移到第三和第四咽囊, 形 成胸腺、甲状腺和甲状旁腺, 也形成迷走神经和舌 咽神经的神经节

41 哺乳动物头部神经嵴细胞的迁移路线 小鼠头部的神经嵴细胞从r4~r6菱脑节的迁移路线。其中大部分细胞迁入咽弓，小部分迁移形成脑神经节。

42 影响神经嵴细胞多能性的因素 ①在胚胎内的位置； ②生长因子； ③细胞外基质； ④激素。

43 神经嵴细胞迁移的机制 ①神经嵴细胞的迁移遵循精确的路线进行; ②神经嵴细胞受神经管引导定向迁移；
③神经嵴细胞可能是受它们迁移路线下面的基质控制的； ④野生型的神经嵴细胞不能在突变体内迁移，而突变体的神经嵴细胞能在野生型的胚胎内迁移； ⑤在神经嵴细胞开始迁移前其表面的神经细胞粘连蛋白数量减少，在迁移过程中神经嵴细胞表面没有神经细胞粘连蛋白，当神经嵴细胞到达定居点开始聚集时，又重新表达这种粘连蛋白。(见图)

44 第四节 外胚层板 外胚层板:当神经管开始愈合时，在胚胎头部神经管下方外胚层增厚形成的特定区域(见图)。 外胚层板包括： ①嗅基板 ②听基板

45 ①嗅基板 嗅基板将产生嗅觉感受器的嗅上皮，其神经元分化为双极神经元，其周围树突特化为检测与其上方嗅黏膜接触的空气分子，中央轴突向内伸入嗅球。

46 ②听基板 听基板将产生内耳的感觉上皮和听神经节或螺旋神经 节及前庭神经节的神经元。这些神经细胞最后也变成双
极神经元，具有一个终止于毛细胞的周围树突和一个投 射到脑干的中央轴突。 另外，一系列小的基板(如鳃上基板、中间基板等)， 象听基板一样产生感觉神经节中的一些神经元。且三叉 神经节、舌咽神经节和迷走神经节中的一些神经元起源 于外胚层板(见图)。

47 第五节 在神经系统发育 中的细胞凋亡 靶组织 神经生长因子和神经营养因子 传入神经的调节 功能活动的影响

48 一.靶组织(target tissue) Hamburger等( )在发育的鸡胚中进行的精细的定量研究发现：在许多神经组织中存在着起初细胞的过度增殖和后来的细胞凋亡；被控制的不是细胞的增殖，而是细胞凋亡。 细胞凋亡可能涉及对靶组织的竞争。减少靶组织，则增加细胞凋亡；反之，增加靶组织，则减少细胞凋亡。

49 例如：切除鸡胚的附肢引起与之相连的脊髓运动
神经元的数目极度减少，支配到附肢的感觉神经节 的体积也减少。相反，如果移植一个额外的附肢到 发育中胚胎的躯干部，提供附加的靶组织，结果 与之对应的脊髓中存活的神经元数目增加，感觉 神经节的体积增大(见图) 。

50 例如：侧运动柱的 宽度起初在整个脊髓 上是一致的，但随着 发育的进行在脊髓不 与附肢相连的节中 (即除臂节和腰节之 外的节)，柱的宽度 变窄。在侧运动柱中 神经元的数目减少约 40% (见图) 。

51 二.神经生长因子和神经营养因子 神经生长因子 神经生长因子(NGF)：能诱导交感和感觉神经节明显增大和神经纤维生长的可扩散物质。
相对分子量：1.3×105，含α、β和γ三种亚单位， 其比率为2α:1β:2γ，其中β亚单位具有神经生长因子活性. NGF功能：NGF是由对其敏感神经元的靶组织产生的，它主要对哺乳类和鸟类的交感神经节和背根神经节的神经元的存活起作用。它可调节神经元在到达靶组织后发生的细胞凋亡。

52 例如：移植小鼠肿瘤块到鸡胚尿囊绒毛膜上培养时, 能诱导鸡胚中交感和感觉神经节明显增大和神经纤维惊人的异常生长(见图)。

53 神经营养因子 神经营养因子：能促进交感和感觉神经节明显增大和神经纤维生长、调节不同类型神经元的存活，并控制神经系统靶组织细胞调亡的可扩散物质。 结构类似于NGF。 功能：①能控制靶组织中神经细胞的调亡； ②能调节不同类型神经元的存活； ③能阻止运动神经元的退化。

54 三.传入神经的调节 神经元的存活可能受传入神经的神经支配控制。例如
①听觉系统中耳内神经支配的消失导致直接接受第Ⅷ对脑神经投射的脑干核中细胞凋亡增加。 ②在孵化后鸡第Ⅷ对脑神经被破坏后，细胞凋亡也会发生(见图)。同时发现在最初的连接形成之前神经细胞的发育依赖传入神经的神经支配, 而在发育晚期这些神经元对传入神经的神经支配不太敏感。 (对此在活体内的调节的确切机制尚不清楚)

55 四.功能活动的影响 在神经系统正常发育期间，细胞凋亡可能受神经功能活动的影响。 例如：在鸡胚脊髓的侧运动柱中，当神经－肌
肉连接的传递活动被箭毒长期阻断后，神经细胞的凋亡被推迟。当神经活动恢复后，神经细胞的凋亡又重新开始(见图)。 结束放映

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