Chapter 5 细胞通讯.

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1 Chapter 5 细胞通讯

2 纲 要 1． 细胞通讯的基本特点 2． G蛋白偶联受体及信号转导 3． 酶联受体信号转导 4． 其它信号转导途径
纲 要 1． 细胞通讯的基本特点 2． G蛋白偶联受体及信号转导 3． 酶联受体信号转导 4． 其它信号转导途径 5． 信号的整合、调节与终止

3 Cell Communication

4 细胞通讯 Cell Communication：细胞通讯是指在多细胞生物的细胞社会中, 细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信息的通讯机制, 并通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动,尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动, 使之成为生命的统一整体对多变的外界环境作出综合反应。P167

5 细胞质膜与细胞通讯

6 5.1细胞通讯的基本特点 5.1.1 细胞通讯的方式 有三种通讯方式 ◆通过信号分子 ◆通过细胞与细胞的接触 ◆通过细胞与细胞外基质粘着
不依赖于细胞接触 依赖于细胞接触

7 细胞通讯的途径与方式

8 ◆通过细胞与细胞接触进行通讯的两种情况：
●通讯连接： 间隙连接 胞间连丝 ●通过位于细胞表面的信号分子同靶细胞的接触。

9 细胞通讯的两种方式

10 细胞通讯基本过程 ◆信号分子的合成 内分泌细胞是主要来源 ◆信号分子的分泌 复杂过程 ◆信号分子的传递 血液循环系统
◆信号分子的合成 内分泌细胞是主要来源 ◆信号分子的分泌 复杂过程 ◆信号分子的传递 血液循环系统 ◆信号分子的识别 受体蛋白 ◆信号转移 跨膜转导 ◆信号转换 细胞内级联反应 ◆信号解除 细胞信号传导 信号转导

11 细胞通讯基本过程 强调信号的产生、分泌与传送, 即信号分子从合成的细胞中释放出来, 然后进行传递。
●细胞信号传导 Cell signaling 强调信号的产生、分泌与传送, 即信号分子从合成的细胞中释放出来, 然后进行传递。 ●信号转导 Signal transduction 强调信号的接收与接收后信号转换的方式(途径)和结果, 包括配体与受体结合、第二信使的产生及其后的级联反应等, 即信号的识别、转移与转换。

12 5.1.2 Signal molecules  概念 P169 ◆化学分子 ●非营养物 ◆主要是用来在细胞间和细胞内传递信息 ●非能源物质
●非结构物质 ●不是酶 ◆主要是用来在细胞间和细胞内传递信息

13 信号分子与细胞通讯 局部介质 神经递质 激素

14 信号分子的类型 ◆1. 激素 ● 激素是由内分泌细胞合成的化学信号分子 ，通过血液循环运输到身体各个部位作用于靶细胞。 ●激素三种类型:
蛋白与肽类激素 脊椎动物中80％，只与质膜受体结合 类固醇激素 不溶于水，蛋白结合运输，胞内受体 氨基酸衍生物激素 酪氨酸衍生物 两种受体

15 ◆2. 局部化学介质 ●局部介质是由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子，它只能作用于周围的细胞。 常将这种信号传导称为旁分泌信号传导(paracrine signaling ）。

16 ●自分泌(autocrine) 肝细胞合成的释放生长因子, 可以刺激自身, 导致肿瘤细胞增生, 失去控制。 ◆2. 局部化学介质
是指细胞对自身产生的物质发生反应，通常将由自身合成的信号分子作用于自身的现象称为自分泌信号(autocrine signaling) 肝细胞合成的释放生长因子, 可以刺激自身, 导致肿瘤细胞增生, 失去控制。

17 ◆3. 神经递质 (neurotransmitters)
●神经递质是由神经细胞分泌到触突(synapses)中的信号分子 ●它们在进入靶细胞之前，触突必需同靶细胞挨得很近 ●为了引起邻近靶细胞的反应，还必需产生电信号。神经递质仅作用于相连接的靶细胞。

18 信号分子的类型

19 5.1.3 受体Receptor 一般特性 ◆概念：任何能够同激素、神经递质、药物或细胞内的信号分子结合并能引起细胞功能变化的生物大分子均称为受体( receptor)，信号分子则被称为配体(ligand)。 ◆存在部位： ●细胞表面受体 质膜上 同大的信号分子或小的亲水性的信号分子作用 ●细胞胞内受体 位于胞质溶胶、核基质中 同脂溶性的小信号分子作用

20 细胞表面受体和胞内受体

21 胞内受体 细胞内受体在接受脂溶性的信号分子并与之结合形成受体-配体复合物后就成为转录促进因子，作用于特异的基因调控序列，启动基因的转录和表达。

22 胞内受体的结构 转录激活结构域 激素结合位点 抑制蛋白 DNA结合的结构域 配体

23 胞内受体基本结构： 含两个结构域 两个结合位点 ◆与DNA结合的结构域 ◆激活基因转录的结构域，位于N末端 ◆与配体结合的位点,位于C末端
◆与抑制蛋白结合的位点

24 细胞表面受体 受体主要类型∶ 信号分子主要是亲水的蛋白质、多肽或其他一些水溶性的分子
◆离子通道偶联受体(ion-channel linked receptor)； ◆G-蛋白偶联受体(G-protein linked receptor)； ◆酶联受体(enzyme-linked receptor)。

25 三种类型的表面受体 离子通道偶联受体 G-蛋白偶联受体 酶联受体

26 离子通道偶联受体Ion-channel linked receptor
◆见于可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应。 ◆受体本身就是形成通道的跨膜蛋白。如乙酰胆碱受体就是离子通道偶联受体。 ◆它们多为数个亚基组成的寡聚体蛋白, 除有配体结合部位外, 本身就是离子通道的一部分, 并籍此将信号传递至细胞内。

27 乙酰胆碱受体与信号传递

28 乙酰胆碱受体

29 G-蛋白偶联受体 G-protein linked receptor

30 G-蛋白偶联受体

31 G蛋白偶联受体与信号转导

32 酶联受体(enzyme linked receptor)
◆受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体(catalytic receptor)。 ◆这类受体传导的信号主要与细胞生长、分裂有关。

33 酶联受体种类 P177 ◆酪氨酸激酶偶联受体(tyrosine kinase-linked receptors)
缺少细胞内催化活性的酶联受体 ◆内源酶促活性受体(receptor with intrinsic enzymatic activity ) 细胞内具有催化结构域的酶联受体 ●受体酪氨酸激酶 (Receptor tyrosine kinase)； ●受体丝氨酸/苏氨酸激酶 (Receptor serine/threonine kinase)。 ●受体鸟苷环化酶 (Receptor guanylyl cyclase)； ●受体酪氨酸磷酸酶 (Receptor of tyrosine phophatase);

34 ◆酪氨酸激酶偶联受体 受体与酪氨酸激酶是分开的，配体与受体结合后，受体形成二聚体，两个酪氨酸激酶分别与受体结合并被激活.

35 ◆内源酶促活性受体

36 表面受体跨膜方式 ◆单次跨膜受体家族: ◆7次跨膜家族： ◆多亚单位跨膜家族:

37 不同的跨膜受体

38 5.1.4 受体与配体相互作用的特性 ◆特异性 受体与配体结合具有特异性， 不受其它信息分子的干扰。 ●专一性
受体与配体相互作用的特性 ◆特异性 ●专一性 受体与配体结合具有特异性， 不受其它信息分子的干扰。 ●受体交叉(receptor crossover) ★一个受体可以和多个配体结合； （如胰岛素受体） ★一个配体也可以和多个受体结合。

39 ◆生理效应 受体与配体结合的能力称为亲和力。亲和力的大小常用受体-配体复合物的解离常数(Kd)值来表示， 通常是10-9 M左右。 ◆饱和性
◆高亲和力 受体与配体结合的能力称为亲和力。亲和力的大小常用受体-配体复合物的解离常数(Kd)值来表示， 通常是10-9 M左右。 ◆饱和性 即有限的结合能力。 ◆可逆性 配体与受体的结合是通过非共价键， 可逆的。 ◆生理效应 信号分子与受体结合会引起适当的生理反应，反应的强弱与结合配体的受体数量正相关。（如胰岛素）

40 5.1.5 信号转导与第二信使 细胞信号转导的特点 在信号转导途径中，上游蛋白对下游蛋白活性的改变主要是通过添加或除去磷酸集团进行的。
信号转导与第二信使 细胞信号转导的特点 ●信号转换 ●逐级放大 ●通过构象的改变 在信号转导途径中，上游蛋白对下游蛋白活性的改变主要是通过添加或除去磷酸集团进行的。

41 信号转导与蛋白质活性

42 信号级联放大(signaling cascade)
从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答是一个将信号逐步放大的过程，称为信号的级联放大反应。

43 细胞通讯引起的反应 ◆酶活性的变化 ◆基因表达的变化 ◆细胞骨架构型 ◆通透性的变化 ◆DNA合成活性的变化 ◆细胞死亡程序的变化等

44 细胞通讯的作用

45 细胞通讯的速率

46 第二信使(second messengers)
由细胞表面受体接受信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使 ，细胞外信号称为第一信使。

47 第二信使至少有两个基本特性: 是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现、仅在细胞内部起作用的信号分子；
能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答。

48 细胞内有五种最重要的第二信使: cAMP cGMP 1，2-二酰甘油(DAG) 1，4，5-三磷酸肌醇(IP3) Ca2+

49 5.2 G蛋白偶联受体及信号转导

50 5.2.1 G蛋白的结构与功能 G-蛋白: α亚基具有三个功能位点：
◆组成: 一般由三个亚基组成, 分别叫α、β、γ,其中 β、γ两亚基通常紧密结合在一起, 只有在蛋白变性时才分开。 ◆功能位点: α亚基具有三个功能位点： ①鸟苷结合位点 ②GTPase的活性结构域; ③ADP核糖化位点。

51  G蛋白循环(G protein cycle)
在G蛋白偶联信号转导系统中， G蛋白能够以两种不同的状态结合在细胞质膜上。一种是静息状态，即三体状态; 另一种是活性状态。 G蛋白由非活性状态转变成活性状态，尔后又恢复到非活性状态的过程称为G蛋白循环。

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53 G蛋白的这种活性转变与三种蛋白相关联: ● GTPase激活蛋白(GTPase-activating protein，GAP)
● 鸟苷交换因子(guanine nucleotide-exchange factors，GEF) 促进GDP从G蛋白上解离的蛋白因子，激活G蛋白 ● 鸟苷解离抑制蛋白(guanine nucleotide-dissociation inhibitors，GDI) 抑制结合的GDP从G蛋白释放出来， 所以GDI可保持G蛋白处于非活性状态。

54 ● GTPase激活蛋白GAP ● 鸟苷交换因子GEF ● 鸟苷解离抑制蛋白GDI

55 5.2.2 PKA系统(protein kinase A system， PKA)的信号转导机理
信号分子作用于膜受体后，激活G蛋白偶联系统，产生cAMP后，激活蛋白激酶A进行信号的放大。

56 ■5.2.2.1 系统组成 ● 表面受体 ● G蛋白 ● 效应物(effector)
指直接产生效应的物质，通常是酶，如腺苷酸环化酶、磷酸脂酶等，它们是信号转导途径中的催化单位

57 G蛋白偶联系统由三部分组成:表面受体、G蛋白和效应物，由于这三种复合物都是结合在膜上，故此将它们称为膜结合机器(membrane-bound machinery)。

58 ■ G蛋白偶联受体跨膜信号转导机理 G蛋白被受体激活

59 G蛋白将信号向效应物转移

60 应答的终结

61 ■5.2.2.3 第二信使:cAMP ● 腺苷酸环化酶(adenylate cyclase， AC)
是膜整合蛋白，能够将ATP转变成cAMP，引起细胞的信号应答，故此，AC是G蛋白偶联系统中的效应物。 有两个催化结构域和两个膜整合区，每个膜整合区有6个跨膜的螺旋。

62 cAMP的产生

63 很多不同类型的细胞都是通过cAMP浓度的变化引起细胞的应答

64 激素 组织 生理反应 胰高血糖素 肝 糖原分解 肾上腺素 脂肪组织 脂肪分解 促黄体素 卵巢 孕酮的形成 促甲状腺激素 甲状腺 甲状腺素的形成 肠泌素 肠 胰腺酶释放 心肌 加快收缩 加压素 肾 水的吸收

65 5.2.2.4激活型和抑制型cAMP信号途径 ● 组成和作用效果
在某些细胞中，G蛋白不仅可激活酶活性（又称向上调节，up regulation)， 也可抑制其作用的酶活性（向下调节，down regulation)，因此有激活型和抑制型两种不同的系统

66 ●激活型 ●抑制型 由激活型的信号作用于激活型的受体，经激活型的G蛋白去激活腺苷酸环化酶，从而提高cAMP的浓度引起细胞的反应。

67 系统组成 提高cAMP的浓度 激活型的系统组成 ◆刺激型受体(Stimulate Receptor， Rs)
●肾上腺素(β型)受体， 胰高血糖素受体等 ●此类受体都是7次跨膜的膜整合蛋白。 ◆刺激型的G蛋白 （Gs proteins） 将受体接收的信号传递给腺苷酸环化酶，使该酶激活。 ◆效应物 腺苷酸环化酶 提高cAMP的浓度

68 抑制型的系统组成 减少cAMP的产生 ◆抑制型受体(Inhibite Receptor， Ri)
抑制型的受体(Ri)通过Gi抑制腺苷酸环化酶的活性，降低膜内cAMP的水平。 ◆抑制型G蛋白(Gi-proteins) 降低腺苷酸环化酶的活性。 ◆效应物∶腺苷酸环化酶。 减少cAMP的产生

69 激活型与抑制型受体进行信号传导的效应

70 5.2.2.5 蛋白激酶 A (protein kinase A，PKA)
又称为依赖于cAMP的蛋白激酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A)，是由四个亚基组成的四聚体。 蛋白激酶A的功能是将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化， 被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。

71 ● 磷酸化与去磷酸化 磷酸化和去磷酸化是信号转导中最简便而又十分快捷的反应方式，一般是通过磷酸化而激活，去磷酸化而失活，磷酸成为蛋白(酶)的活性标记。

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73 ● 蛋白激酶A被cAMP激活后能够使多种底物磷酸化，引起多种反应
● PKA既可直接修饰细胞质中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作用，也可以进入细胞核作用于基因表达的调控蛋白， 启动基因的表达

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75 ● 蛋白激酶A的细胞质功能:糖原分解 胰高血糖素或肾上腺素同受体结合，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，激活的腺苷酸环化酶催化ATP生成cAMP，cAMP扩散进入细胞质。 在细胞质中cAMP同蛋白激酶A的调节亚基的别构部位(allsoteric site)结合，将蛋白激酶A激活。

76 3. 在肝细胞中，激活的PKA有很多作用底物，包括磷酸化酶激酶和糖原合成酶。
糖原合成酶的磷酸化抑制了酶的催化活性，阻止了由葡萄糖合成糖原。 磷酸化酶激酶通过磷酸化激活自身的酶活性，从而催化磷酸化酶的磷酸化。被激活的磷酸化酶可将糖原磷酸化而分解成1-磷酸葡萄糖，最后生成葡萄糖进入血液循环。

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78 ● 蛋白激酶A的细胞核功能:调节基因表达 有少数被激活的PKA可以转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白，其中多数是被称为CREB(cAMP response element binding， cAMP效应元件结合因子)的转录因子，被磷酸化了的CREB能够作用于DNA中的特定位点，起始相关基因的转录。 如在肝细胞中，有几种酶与糖异生(gluconeogenesis)有关，因此肾上腺素和胰高血糖素可促进细胞利用小分子前体合成葡萄糖。

79 ■ 5.2.2.7 cAMP信号的终止 该途径的信号解除有两种方式:
● 通过cAMP磷酸二酯酶(cAMP phosphodiesterase，PDE)将cAMP的环破坏，形成5’-AMP ● 启动抑制型的cAMP信号系统 通过抑制型的信号作用于Ri，然后通过Gi起作用。Gi蛋白被激活后，GTP同Gi蛋白的α亚基结合，Gi的α亚基与Giβγ复合物分离，并在细胞膜的胞质面进行扩散；当Gi的α亚基与腺苷酸环化酶结合后则抑制其活性；而Giβγ复合物则可同激活型的Gsα作用，阻止它去激活腺苷酸环化酶。

80 毒素对G蛋白的核糖化作用 霍乱弧菌感染人体后，产生霍乱毒素，具有催化作用，使G蛋白核糖化(ADP-ribosylation)，这样抑制了α亚基的GTPase活性，从而抑制了GTP的水解，使Gs一直处于激活状态。其结果使腺苷酸环化酶处于永久活性状态，cAMP的形成失去控制，引起Na+和水分泌到肠腔导致严重腹泄。

81 百日咳杆菌产生的百日咳毒素(pertussis toxin) 使G蛋白的α亚基ADP核糖化。阻止了Gi蛋白α亚基上的GDP被GTP取代， 使其失去对腺苷酸环化酶的抑制作用， 其结果也是使cAMP的浓度增加。由于百日咳是经呼吸道感染的，被感染的细胞与呼吸系统相关，这些细胞中cAMP浓度的提高，促使大量的体液分泌进入肺，引起严重的咳嗽。

82 5.2.3 PKC系统(protein kinase C system)
DAG PIP2 蛋白激酶C IP3 Gq蛋白的α亚基 IP3闸门Ca2+释放通道

83 5.2.3.1 膜结合机器 ● 系统组成: 1. 受体:G蛋白偶联受体， 7次跨膜。如肾上腺素(β型)
膜结合机器 ● 系统组成: 1. 受体:G蛋白偶联受体， 7次跨膜。如肾上腺素(β型) 受体等。 2. Gq蛋白：异源三体，其α亚基上具有GTP/GDP结合位 点， 作用方式与cAMP系统中的G蛋白完全相同。 3. 效应物：磷脂酶Cβ 此处的β表示一种异构体。

84 三个第二信使:IP3、DAG、Ca2+。 产生过程包括:磷脂酶C的激活 IP3/DAG的生成 Ca2+的释放。
第二信使的产生 三个第二信使:IP3、DAG、Ca2+。 产生过程包括:磷脂酶C的激活 IP3/DAG的生成 Ca2+的释放。

85 ● 磷脂酶C-β的激活 是膜整合蛋白。当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。激活的Gq-α亚基通过扩散与磷脂酶C-β接触，并将磷脂酶C-β激活。
● 第二信使IP3/DAG的生成 被激活的磷脂酶C-β水解质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)， 产生三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)

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87 ● IP3 启动第二信使Ca2+的释放 IP3是水溶性的小分子， 它可以离开质膜并迅速在胞质溶胶中扩散。IP3同内质网膜上专一的IP3受体结合， 使IP3-门控Ca2+ 通道打开， 使Ca2+ 从内质网中释放出来。

88 蛋白激酶C的激活 是三种第二信使共同作用的结果。

89 蛋白激酶C的作用 在未受刺激的细胞中，PKC主要分布在细胞质中， 呈非活性构象。一旦有第二信使的存在，PKC将成为膜结合的酶; 蛋白激酶C与蛋白激酶A一样，均是将靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。 它能激活细胞质中的酶，参与生化反应的调控，在肝细胞中可与蛋白激酶A协作促进糖原代谢。 同时也能作用于细胞核中的转录因子， 参与基因表达的调控。多与细胞的生长和分化相关的基因。

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91 5.2.3.5 第二信使Ca2+(calcium ions)的作用
在静息状态的细胞中，Ca2+浓度维持在非常低的水平，通常只有10-7M。但在细胞外和某些膜结合细胞器，如ER和植物液泡的腔中 Ca2+ 浓度比胞质溶胶中要高10，000倍。

92 细胞质中的低Ca2+浓度是通过各种通道和运输泵控制的 p204
②质膜和ER的膜中含有能够将Ca2+从胞质溶胶中泵出细胞外或泵进ER腔的运输系统。 ③ Ca2+通过膜通道扩散，使胞质溶胶中Ca2+浓度快速升高。

93 ● 钙调蛋白(calmodulin) 真核生物细胞中的胞质溶胶蛋白，由148个氨基酸组成单条多肽，钙调蛋白的外形似哑铃，有两个球形的末端，中间被一个长而富有弹性的螺旋结构相连，每个末端有两个Ca2+ 结构域，每个结构域可以结合一个Ca2+ ，这样，一个钙调蛋白可以结合4个Ca2+。

94 ● Ca2+-钙调蛋白复合物的信号放大作用 钙-钙调蛋白复合物，就会引起钙调蛋白构型的变化，增强了钙调蛋白与许多效应物结合的亲和力。
在不同的细胞中，Ca2+-钙调蛋白复合物可以同CaM-蛋白激酶、cAMP磷酸二酯酶、以及质膜中的Ca2+运输蛋白结合(P119)， 将它们激活，进行信号的放大。

95 5.2.3.6 IP3/DAG/Ca2+信号的终止 DAG寿命只有几秒钟， 靠两种方式进行降解: ● DAG信号的解除
◆被DAG磷酸激酶磷酸化,生成磷脂酸(PA),PA被转化为CMP-磷脂酸,再与肌醇作用合成磷脂肌醇(PI)。 ◆DAG 被DAG 酯酶水解生成单脂酰甘油, 再进一步水解成自由的多不饱和脂肪酸和花生四烯酸甘油。

96 ● IP3信号的解除 有两种途径终止IP3的信号作用
①IP3被水解，即IP3在5’-磷酸酶的作用下，水解为I(1，4)P2，并且进一步水解成肌醇 ②在胞浆的肌醇磷酸脂 3-激酶的作用下，IP3被ATP磷酸化生成肌醇-1，3，4，5-四磷酸(IP4) 。

97 ● Ca2+信号的解除 ●IP4参与打开细胞质膜上的Ca2+ 通道, 使细胞 质中的Ca2+较为持久地增高。 ●胞内Ca2+浓度持久地升高, 可激活Ca2+-ATP 酶（质膜、内质网膜的钙泵），从而降低胞质 中的 Ca2+，使胞质中的Ca2+迅速恢复到基态水 平(10-7 M),并使活性CaM-酶复合物解离,从而 酶失去活性,细胞反应终止。

98 5.3 酶联受体信号转导 (signaling via enzyme-linked receptor)
特点： ◆不需要信号偶联蛋白(G-蛋白)； ◆该通路对信号的反应比较慢(通常要几小时)，并且需要许多细胞内的转换步骤； ◆通常与细胞分裂相关。

99 5.3.1 鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP 受体本身就是鸟苷酸环化酶，其细胞外部分有同信号分子结合的位点， 细胞内部分有一个鸟苷酸环化酶的催化结构域， 可催化GTP生成cGMP; cGMP可激活cGMP依赖性的蛋白激酶G，被激活的蛋白激酶G可使特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化， 从而引起细胞反应; 此途径中的第二信使是cGMP。

100 两种形式的鸟苷酸环化酶 心房钠尿肽 胞浆可溶型GC 膜结合型GC PKG 如：血管壁的平滑肌细胞松弛

101 5.3.2 受体酪氨酸激酶/Ras途径 受体酪氨酸激酶，简称RTKs(receptor tyrosine kinase)是最大的一类酶联受体； Ras是原癌基因c-ras表达的产物，RTKs/Ras是目前研究得比较清楚的一条主要的信号转导途径。

102 受体的结构特点及类型

103 Insulin receptor substrate IRS
胰岛素受体信号转导途径 ● 受体结构 胰岛素受体是一个四聚体，由两个α亚基和两个β亚基通过二硫键连接。 胰岛素受体底物 Insulin receptor substrate IRS

104 ● 激活 使胰岛素受体底物IRSs上的十几个酪氨酸残基磷酸化，磷酸化的IRSs能够与那些具有SH2结构域的蛋白结合，引起进一步的反应。

105 ● SH结构域(SH domain) 是“Src同源结构域”(Src homology domain)的缩写(Src是一种癌基因，最初在Rous 肉瘤病毒 中发现)。 这种结构域能够与受体酪氨酸激酶磷酸化残基紧紧结合，形成多蛋白的复合物进行信号转导。 SH2大约由100个氨基酸组成。 SH3由50个氨基酸组成。

106 ● 信号转导机制

107 表皮生长因子受体信号转导途径 ● 表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor ，EGF受体） 存在于特殊的靶细胞的质膜上，调节不同的功能，包括细胞的生长、增殖和分化，并且与肿瘤的发生有关。 ● EGF受体结构 是一种糖蛋白,由三个结构域组成：EGF结合结构域；跨膜区和蛋白激酶活性区域，位于质膜的内表面。

108 ● 受体激活 当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后，受体被激活，导致两个EGF受体单体形成二聚体， 激活细胞质部分的酪氨酸激酶，使酪氨酸自我磷酸化。

109 在多数情况下，EGF受体被磷酸化的酪氨酸位点同靶蛋白(酶)的SH2结构域相互作用，将靶蛋白(酶)激活，引起细胞应答。
● 级联放大 在多数情况下，EGF受体被磷酸化的酪氨酸位点同靶蛋白(酶)的SH2结构域相互作用，将靶蛋白(酶)激活，引起细胞应答。

110 5.3.2.5 Ras 蛋白的激活与信号转导 ● Ras蛋白(Ras protein)
原癌基因c-ras的表达产物。 Ras是大鼠肉瘤(rat sarcoma) 的英文缩写。 系单体 GTP结合蛋白，具有弱的 GTP酶活性。 其活性则是通过与GTP或GDP的结合进行调节。

111 鸟苷交换因子 GTPase激活蛋白

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113 ● Grb2蛋白(growth factor receptor-bound protein 2)和Sos蛋白
Grb2能够与Sos结合,并将Sos激活，激活的Sos与质膜上的Ras蛋白结合，并将其激活,引起信号级联反应。 Grb2蛋白含有一个SH2结构域和两个SH3结构域,属SH蛋白。 ● Sos：鸟苷交换因子，激活Ras

114 促分裂原活化蛋白激酶　MAPK p218

115 ● Ras蛋白的激活 当EGF激活其受体后，受体细胞质结构域磷酸化， 新的磷酸化位点作为Grb2-Sos蛋白结合部位。Grb2- Sos蛋白同受体的磷酸化位点结合之后，Sos蛋白被 激活，激活的Sos蛋白促进Ras蛋白进行GDP与 GTP 的交换，从而将Ras蛋白激活。 P217 Ras信号传导途径与细胞的生长分裂有相当大的 关系，并且与细胞的癌变密切相关。P218

116 　 RTKs/Ras信号通路 配体→RTKs→ Grb2-Sos →Ras→Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)→进入细胞核→转录因子→基因表达。

117 5.4 其它信号转导途径 5.4.1 NO的细胞信使作用 ◆一氧化氮是可溶性的气体，产自精氨酸，在一些组织中作为局部介质起作用。NO能够引起血管壁的平滑肌细胞松弛。

118 一氧化氮的信号作用 乙酰胆碱 NO合酶

119 5.5 信号的整合、调节与终止 5.5.1 信号的趋同、趋异与串话

120 ■ 信号转导途径的趋同(convergent )
指不同的信号分子分别作用于不同的受体，但是最后的效应物是相同的

121 ■ 信号趋异(divergence ) 指同一种信号与受体作用后在细胞内分成几个不同的信号途径进行传递。

122 ■ 信号途径间的串话(crosstalk)
指不同信号转导途径间的相互影响。如PKA系统与受体酪氨酸激酶系统间的相互干扰

123 In actual fact, signaling pathways in the cell are much more complex.

124 5.5.2 信号终止(termination) ■ 信号分子水解 终止信号的最好方式是直接将信号水解，
前面讨论过的cAMP、IP3和DAG的信号解除主要是通过水解或磷酸化而实现的。

125 ■ 受体钝化(receptor desensitization)
当细胞持续暴露于细胞外信号时,某种信号分子的特异受体常常会快速钝化, 钝化是通过磷酸化介导的, 如肾上腺素受体的钝化 ■ 受体减量调节(receptor down-regulation) 通过内吞作用减少质膜中受体的量调节信号转导,称为受体减量调节。 ■ 磷酸酶在细胞信号解除中的作用 激酶与磷酸酶对底物的影响是相反的,当磷酸化激活底物时,可通过脱磷酸将底物失活,反之亦然。

126 一选择题 1、在G蛋白中，α亚基的活性状态是 ( ) A 与GDP结合,与βγ分离 B 与GTP结合,与βγ聚合 C 与GTP结合,与βγ分离 D 与GDP结合,与βγ聚合 2、偶联G蛋白的cAMP信号途径中刺激型和抑制型途径的共同点是（）   A 都使cAMP含量上升     B 都有同样的G蛋白   C 都有同样的受体         D G蛋白都作用于AC 二、填空 在PKA系统中，G蛋白的亚基上有三个活性位点，分别是（ ）、（ ）和 （ ）。 蛋白激酶A有2个（）亚基，2个（）亚基，它激活靶蛋白的作用位点是（）和（）残基。

127 1. 分别叙述PKA和PKC的信号转导途径并比较二者的异同点。
2. Describe the similarities and differences in the cycling of Gs and Ras between the active and inactive forms.

128 本章的重点是G蛋白偶联受体及信号转导、酶联受体信号转导、信号的整合、调节与终止。
1. 关于细胞通讯的基本特点, 主要掌握三个问题:信号分子(包括第二信使)及其性质和特点、受体的类型、信号分子与受体的相互作用。 2. 在G蛋白偶联受体及信号转导一节中, 重点掌握PKA和PKC两个系统进行信号转导的机理, 包括系统的组成、第二信使的产生、信号的级联放大、信号的解除等。另外, 对三体G蛋白的结构、循环机制应有较深地理解和认识。 3. 对于酶联受体信号转导系统, 主要是学习和掌握该系统的转导机制, 以及各种不同的信号因子受体被激活和作用的特点。重点理解受体酪氨酸激酶/Ras途径及引起的反应, 特别是Ras蛋白的激活及所涉及的相关因子。 4. 通过对信号的趋同、趋异与串话一节本节的学习, 理解细胞的信号传导是一个综合性的反应,不应孤立地看待一个个的信号反应。 本章的重点是G蛋白偶联受体及信号转导、酶联受体信号转导、信号的整合、调节与终止。