中国中医科学院广安门医院 杨响光 xgyoung@163.com 中药注射剂不良反应及防范 中国中医科学院广安门医院 杨响光 xgyoung@163.com.

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1 中国中医科学院广安门医院 杨响光 xgyoung@163.com
中药注射剂不良反应及防范 中国中医科学院广安门医院 杨响光

2 背景介绍（一） 　　近年来，中药注射剂不良反应严峻的现状也引发了人们对中药注射剂安全性问题的疑虑和对临床用药的信任危机。去年5月31日，国家食品药品监督管理局发布2011年药品不良反应监测年度报告显示，清开灵注射液不良反应/事件报告数量排名第一。这给清开灵注射液生产企业提出了巨大的挑战，也给清开灵注射液能否继续保留基本药物目录地位，带来很大的争议和风险。

3 背景介绍（二） 清开灵注射液是由北京中医药大学自主创新的中药注射剂产品，源于古方“安宫牛黄丸”，经多年的临床验证，在中风偏瘫、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓等治疗领域发挥着重要的作用，是中药注射剂中最经典、最重要的产品。可开展安全性再评价工作，却面临着重重困难：处方大，物质成分复杂，动植物药材皆有入药；作用机理、过敏反应研究不深入，不良反应致敏原不清楚；适应症宽泛，并且主要为临床急、重症，这些都给清开灵注射液安全性再评价工作和保障患者用药安全带来了巨大的挑战。

4 背景介绍（三） 　　对于清开灵注射液来说，相对统一工艺是清开灵注射液安评工作顺利推进的基础。课题组先后3次召开针对生产工艺及质量标准的企业协调会和专家论证会。对清开灵注射液的原、辅料研究、物质基础研究、制剂工艺研究、质量标准研究、药理毒理研究和致敏机理研究具体情况进行了系统归纳整理。为解决清开灵注射存在的处方复杂、8家企业标准与国家标准基本不一致、工艺与制法相违背、国家药典制法与实际生产重大工艺多处不一致等多个问题，协会课题组向国家主管部门先后提交了《关于清开灵注射安全性再评价与标准提高工作亟待协调研究报告》和《关于请求修订清开灵注射液公示标准的报告》

5 背景介绍（四） 课题组通过组织企业在药典会、中检所的参与下，5次召开企业制法协调会，多次进行研讨。在课题组的推动下，经过近2年的努力，8家清开灵注射液生产企业最终达成一致，统一了清开灵注射液的生产工艺、质量标准和安全性再评价的研究方法及方案。 根据课题组的整体方案设计，清开灵注射液将建立7类结构的10个成分定性定量方法及含量测定范围；建立基本全面反映清开灵注射液所含大类成分的多张指纹图谱；建立原料、中间体、制剂的指纹图谱，并研究三者指纹图谱的相关性；建立胆酸粉、猪去氧胆酸粉、黄芩苷粉等提取物杂质指纹图谱和限量；建立酚酸类成分、高分子物质、色素类成分等毒性或致敏性可疑成分限量标准；

6 背景介绍（五） 建立特殊成分或物质的检测方法；建立灭菌工艺的验证方法；建立除热源工艺的方法；优化生产工艺详细参数和物料平衡偏差及清开灵注射液生产多厂家形成的原料多产地研究。 目前已建立了处方中植物来源药材的多波长多指标成分定量指纹图谱分析方法，已经能准确测定腺苷、尿苷、鸟苷、表告依春、色氨酸（板蓝根），绿原酸、咖啡酸（金银花），栀子苷、京尼平龙胆二糖苷、栀子苷（栀子）等10个成分的含量；建立了清开灵注射液中氨基酸类成分（游离氨基酸和结合氨基酸）类成分指纹图谱，可以测定19种氨基酸类成分的含量；建立了清开灵注射液中单糖类成分定量指纹图谱，测定7种单糖类成分的含量。目前，从清开灵注射液中共鉴定了9类共56个化合物，结构明确成分含量达到注射液总固体量的80%。

7 背景介绍（六） 　　这项工作前无古人、技术性很强，将为我国中药注射剂安全性再评价提供依据，为政府决策提供依据。中药企业要更严格要求自身产品的制作工艺、基础研究等，查出不良反应的发生率及发生原因，拿出自己的安全性数据，让临床医生信任，让使用的患者放心，走出自己的安评之路。同时也为以后立足医保、基药等奠定坚实的基础。

8 中药注射剂的思考（一） 　　中药注射剂是指以中医理论为指导；采用现代药剂学技术与方法，将中药、天然药物的单方或复方经提取、纯化后制成供注入人体的溶液、乳液及供配置成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂．其种类包括注射液(含水针、静脉注射剂)、注射用无菌粉末、冻干制品、注射用混悬剂和乳剂等，可用于肌内、穴位、静脉注射和静脉滴注等。随着中药注射剂广泛应用于临床，其药品不良反应(ADR)也频频发生。据统计，中药注射剂ADR已占全部中药ADR的70％。尤其是鱼腥草注射液、双黄连注射液、茵栀黄注射液、刺五加注射液等一系列严重药害事件发生后，中药注射剂的安全性问题已成为公众关注的焦点，也给其发展带来了前所未有的难题。

9 中药注射剂的思考（二） 　　但中药注射剂的发展是中药现代化进程的重要环节，虽然目前存在某些问题，因其突出优势而受到广泛重视。近年来，国家组织有关专家研究分析国际通行药品标准，对我国现行的中药材、中成药、中药饮片的质量标准进行修改和完善，以期制定出科学可行的、国际通用的相关标准，这会很大程度上推动了中药注射剂行业的规范化发展。由于在治疗心脑血管疾病和恶性肿瘤等疾病中，中药注射剂有着不可替代的优势，因而，未来的中药注射剂除了国内市场外，国外市场的潜力也不可小视。通过提高中药注射剂质量、规范临床使用、统一组织、强化管理、加强安全性再评价等有效措施，减少ADR发生率，保障中药注射剂安全有效，力求达到“成分说得清，机理讲得明，疗效过得硬”的目标，充分发挥其特色与优势，以更好地为人类健康服务。

10 中药注射剂的思考（三） 　　目前，我国对中成药的管理依据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》、《药物临床试验质量管理规范》、《药品说明书和标签管理规定》等相关法规。对于中药的管理，药品管理部门根据中药的特点制定了相应的法规部门规章例如：《中药材生产质量管理规范（试行）》、《关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知》。因此，从国家层面的药品通行质量要求及管理原则来看，只要是药品都必须按《药品管理法》等等一系列法规的要求进行研究、生产、销售、使用、药品不良反应警戒等全过程管理、监督、提高。而且，随着全球中成药使用越来越广泛，许多以往主要在我国、只有中医师使用情况下，未发现的不良反应逐渐被集中收集和警戒。

11 中药注射剂的思考（四） 　　而根据近几年相关机构及个人的调查统计，目前中成药在综合医院使用的比例相当高。受地域差异、统计样本数及管理措施不同等等因素影响，综合医院中成药使用比例在40%~75%不等。为了保证中成药的合理使用，国家中医药管理局和卫生部组织制定了《中成药临床应用指导原则》并于2010年6月印发，供各级医疗机构在临床使用中成药时参考；北京市据此开展了全市二级以上西医师的中成药合理使用规范化培训和考核。这些工作改变了西医医师以往由于不掌握中医药理论知识而对中成药的偏面认识，促进了中成药合理使用水平的提升，从一个方面减少了部分中成药不良反应的发生。

12 中药注射剂的思考（五） 　　中药注射剂ADR受药材质量、工艺水平和制剂质量标准控制水平的差异，不同厂家、甚至同一厂家不同批次的产品发生ADR的类型可能不同。由此可见，中药注射剂ADR还具有诸多盲区，对其认识还有待不断地深入与积累。另外，实践中我们还发现产生中药注射剂ADR的因素与临床不合理使用及患者个体差异等方面有关。尤其需要强调的是，同一个疾病的不同病人，如果中医辨证的证型不同，那就不能都用同一种中成药（尤其是注射剂）。

13 中药注射剂的思考（六） 　　例如：都是心绞痛病人，一个是气虚型，一个气滞血瘀型；如果都用复方丹参注射剂，虽然从病名上看用药是正确的，但从中医辨证论治角度来评价，对于气虚型病人使用复方丹参注射剂就是不合理使用；这药不但起不到治疗作用，还会出现出虚汗、气短懒言、头晕乏力等症状。因此，中药的ADR警戒工作、通过培训教育临床中药师干预以减少中药ADR的方式方法与西药相比均有中药自身特点，所以中药相对安全、可控。但如果不在中医药理论指导下乱用，中药的ADR会越来越多。

14 中药注射剂的思考（七） 　　总之，不能因为目前中药成分复杂，有一些成分没有研究清楚、发生ADR的机理没有完全掌握就认为中药很危险。这如同东西方文化的沟通一样，中西医、中西药都需要互相学习了解和沟通，而不是戴着先入为主的有色眼镜批判对方。也不能认为，中药大部分是来自大自然的动、植物、矿物，经炮制后入药，就认为中药是安全的。因为中药都有其偏性，《黄帝内经》认为“大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七，小毒治病，十去其八，无毒治病，十去其九，谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也。”所以中医药学理论在安全、合理用药方面有许多闪光点，值得所有医药人员学习。

15 有关中成药的几个概念 　　中成药是在中医药理论指导下，以饮片为原料，遵循方剂的组成原则配伍，按照一定的制备工艺生产而成的中药制品。因此，临床使用时必须根据中医药理论对病从进行辨证论治，然后才能做到合理用药。另外，还有几个概念需要明确：一、天然药：是泛指一切具有药用价值或药用有效成分的植物、动物及矿物类药物。天然药按照中医药理论进行炮制和使用的，就称为中药，否则就只称为天然药；二、植物药：以植物的部分或者全体为医疗目的的医药品，分为传统植物药和现代植物药；三、中药：在我国的辽阔大地和海域，分布着种类繁多、产量丰富的天然药材资源，包括植物、动物和矿物。这些药物中，植物性药材占大多数，使用也更普遍，中药的应用是以中医学理论为基础的，有着独特的理论体系和应用形式，充分反映了我国自然资源及历史、文化等方面的若干特点，所以人们把它称为“中药”。

16 出现不良反应的主要原因 （1）中药自身的药理作用或所含毒性成分引起的不良反应; （2）特异性体质对某些药物的不耐受、过敏等; （3）方药证候不符，如辨证不当或适应证把握不准确; （4）长期或超剂量用药，特别是含有毒性中药材的中成药，如朱砂、雄黄、蟾酥、附子、川乌、草乌、北豆根等，过量服用即可中毒; （5）不适当的中药或中西药的联合应用。

17 预防不良反应的注意点 （1）加强用药观察及中药不良反应监测，完善中药不良反应报告制度。 （２）注意药物过敏史。对有药物过敏史的患者应密切观察其服药后的反应，如有过敏反应，应及时处理，以防止发生严重后果。 （３）辨证用药，采用合理的剂量和疗程。尤其是对特殊人群，如婴幼儿、老年人、孕妇以及原有脏器损害功能不全的患者，更应注意用药方案。 （4）注意药物间的相互作用，中、西药并用时尤其要注意避免因药物之间相互作用而可能引起的不良反应。 （5）需长期服药的患者要加强安全性指标的监测。

18 使用中药注射剂应做到 （1）用药前应仔细询问过敏史，对过敏体质者应慎用。 （2）严格按照药品说明书规定的功能主治使用，辨证施药，禁止超功能主治用药。 （3）中药注射剂应按照药品说明书推荐的剂量、调配要求、给药速度和疗程使用药品，不超剂量、过快滴注和长期连续用药。 （4）中药注射剂应单独使用，严禁混合配伍，谨慎联合用药。对长期使用的，在每疗程间要有一定的时间间隔。 （5）加强用药监护。用药过程中应密切观察用药反应，发现异常，立即停药，必要时采取积极救治措施；尤其对老人、儿童、肝肾功能异常等特殊人群和初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，加强监测。

19 中药注射剂联合使用遵循原则 1.两种以上中药注射剂联合使用，应遵循主治功效互补及增效减毒原则，符合中医传统配伍理论的要求，无配伍禁忌。 2.谨慎联合用药，如确需联合使用时，应谨慎考虑中药注射剂的间隔时间以及药物相互作用等问题。 3.需同时使用两种或两种以上中药注射剂，严禁混合配伍，应分开使用。除有特殊说明，中药注射剂不宜两个或两个以上品种同时共用一条通道。

20 中西药注射剂联合使用遵循原则 1.谨慎联合使用。如果中西药注射剂确需联合用药，应根据中西医诊断和各自的用药原则选药，充分考虑药物之间的相互作用，尽可能减少联用药物的种数和剂量，根据临床情况及时调整用药。 2.中西注射剂联用，尽可能选择不同的给药途径（如穴位注射、静脉注射）。必须同一途径用药时，应将中西药分开使用，谨慎考虑两种注射剂的使用间隔时间以及药物相互作用，严禁混合配伍。

21 谢谢聆听！