主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室

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1 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室
《医学遗传学》网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室

2 ****《医学遗传学》CAI教学 ****
第十章、药物遗传学 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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第一节.药物代谢的遗传控制 基因→→蛋白质（或酶）→→药物代谢 基因突变→蛋白（或酶）结构和功能异常 →→导致药物反应异常。 1. 药物的吸收需膜蛋白。 胃粘膜缺内因子→影响VitB12吸收→幼年型恶 性贫血。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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2.药物的分布需血清蛋白。 血清蛋白缺→影响药物分布→遗传性甲状腺素结合球蛋白缺乏症。 3.药物作用于靶细胞需受体。 受体异常→药物与靶细胞不能作用→睾丸女性化综合征。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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4. 药物的降解、转化需酶促反应。 酶异常→影响药物的生化转化→如异烟肼的乙酰化。 5.遗传因素还可引起异常的药物反应。 如：某些麻醉剂引起的恶性高热。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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第二节、药物代谢的异常变异 一、无过氧化氢酶血症 【临床症状】齿槽溃疡，齿龈萎缩，牙齿脱落，口腔坏疽。 【发病机理】过氧化氢酶缺乏→不能分解H2O2 →血红蛋白变高铁血红蛋白→引起“黑血病”即本症。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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基因定位：CAT定位于11p p13.6 连锁分析：着丝粒—CAT(无过氧化氢酶基因)—16cM —CALC(调钙素基因) —8cM —PTH(甲状旁腺素基因) —pter 。 本症有5种变异型。 遗传方式：AD 。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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二、异烟肼慢灭活 【作用】抗结核病。 【代谢】 乙酰化酶 1. 异烟肼+乙酰CoA──>乙酰化异烟肼+HSCoA  2. 乙酰化异烟肼─>异烟酸+乙酰肼─>肝脏 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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遗传变异型 快灭活 慢灭活 基因型 RR Rr rr 半衰期 45-110min 2-4.5h 1-2次/周 治结核疗效差 疗效较好 副作用 肝损害(86%) 神经炎(80%) 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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三、琥珀酰胆碱敏感性 【作用】作为麻醉剂。 琥珀酰胆碱→神经肌肉接头→骨骼肌松驰  酯 酶 【代谢】 琥珀酰胆碱────>琥珀酰单胆碱 【遗传】控制酯酶的基因BCHE为80kb,定位于3p26.1-q26.2 【遗传方式】AR。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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四.G6PD缺乏症 无氧糖酵解(主要) 红细胞糖代谢途径 戊糖代谢旁路(占10%) G6PD活性正常→生成足量NADPH→保证GSH含量→可消除H2O2的毒性。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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H2O2的毒性表现在： ① 可氧化Hbβ链表面的SH基→致使Hb 4条肽链 散开; ② 可氧化Hb内部的SH基→导致HB变性，形成 Heinz小体; ③ 可氧化膜上的SH基→使红细胞易在血中破 坏，另细胞变形性降低，不易通过肝、脾窦，引 起血管内外溶血。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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戊糖代谢途径 G6PD  G-6-P + NADP+ ──>6PG + NADPH  GR  NADPH + GSSG ──── > 2GSH + NADP +  GSHpX  2GSH+ H2O2 ────> GSSG + H2O + O2 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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G6PD变异型 G6PD变异型有400多种，中国人已发现30种以上。变异型可分为三类：①酶活性严重缺乏伴有非代偿性慢性溶血;②酶活性严重或中度缺乏(<60%)，仅在服用伯氨喹啉等药物或食蚕豆后溶血，我国大多数为此类;③酶活性轻度降低或正常(60-150%)或升高(>150%),一般不溶血。酶活性增高4倍的Hektoen型对机体无不良影响。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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G6PD基因定位于Xq28，13Exons，12 Introns，18Kb ，515AA 。  G6PD缺乏症呈XD(不完全)，男性呈显著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大，可接近正常也可显著缺乏(根据Lyon假说)。女性杂合子是G6PD缺乏红细胞和正常红细胞的嵌合体。嵌合程度不同，酶活性也不同，因而表现度也不同。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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基因突变类型 目前，国际已报突变有160多种，其中我国报道的有26种。G6PD基因的突变形式主要是点突变。这些点突变比较集中在exons 2、5、11、12，这正是G6PD转录起始或G6P、NADP结合部位; 且不同生化变异型可有相同的点突变;有的突变只产生多态性而与酶活性降低无关。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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中国人G6PD缺乏者中的部分点突变 类 型 顺序(cDNA) 碱基改变 氨基酸置换 Ch1 1376 G→T 精→亮 Ch2 1388 G→A 精→组 Ch3 1311 C→T(同义) 无 Ch4 392 甘→缬 Ch5 1024 C→T 亮→苯丙 Ch6 95 A →G Ch7 592 精→半胱 Chinese1 835 A→T 苏→丝 Chinese2 1360 Chinese3 493 A→G 冬酰→天冬 CT2 487 甘→丝 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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G6PD缺乏症呈世界性分布，患者达2亿人以上。我国主要分布在广东、广西、海南、云南、贵州、四川等省份，发病率达4%-20%。  G6PD缺乏症是某些常见药物性溶血的遗传基础。这些药物和化学制剂有数十种之多(见胶片)。G6PD缺乏症还是蚕豆病、某些新生儿黄疸、某些感染性溶血发生的遗传背景。 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****

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G6PD缺乏者应禁用或慎用的 药物、食物、化学制剂 抗疟药 伯氨喹啉，扑疟母星，氯喹 磺胺药 磺胺，乙酰磺胺，TMP-SMZ等 砜类药 氨苯砜，普洛明 止痛药 阿司匹林，非那西丁 杀虫药 β萘酚，锑波芬，来锐达唑 抗菌药 氯霉素，硝基呋喃类，对氨水杨酸 其它 蚕豆，丙磺舒，BAL，大量维生素K 2017/3/17 ****《医学遗传学》CAI教学 ****