所工作会议交流报告 基于结构的化学生物学 在药物研发中的应用 杨财广 药理三室 2008年11月 南通.

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1 所工作会议交流报告 基于结构的化学生物学 在药物研发中的应用 杨财广 药理三室 2008年11月 南通

2 个人简历 1993.9-1997.6 华中理工大学 （现华中科技大学），学士 （聂进 教授） 专业：精细化工
华中理工大学 （现华中科技大学），学士 （聂进 教授） 专业：精细化工 上海有机化学研究所，博士 (导师：姜 标 研究员) 专业：有机化学 （天然产物全合成） 芝加哥大学，Research Associate (Philip E Eaton 教授） 方向：有机化学 （靶向合成） 芝加哥大学，Research Scientist（Chuan He 教授） 方向：生物化学和结构生物学 现在 上海药物研究所，研究员，课题组长 方向：化学生物学和结构生物学

3 主要科研领域和结果

4 蛋白质与DNA交联的策略 去甲基化氧化酶AlkB/ABH2与dsDNA复合物结构测定

5 交联策略的实施与验证

6 蛋白质与DNA复合物结构测定 Yang, C.-G.; and et al., Nature 2008, 452,

7 蛋白质识别损伤碱基的机制 E coli AlkB/dsDNA Human ABH2/dsDNA

8 同行评价 University of Chicago News C&E News Coverage Eurekalert (AAAS)
Spectroscopy NOW Argonne Structure Biology Center Biology News Net Bioresearch Online Genetic Engineering and Biotechnology News Huliq Independent News Agency LightSources Online Media Newswire Medical News Today News-Medical Newswise Science Centric Science Daily Internet Chemistry Firstscience

9 同行评价 在明智的化学交联策略的帮助下， 芝加哥大学的化学家们成功测定了 重要DNA修复蛋白识别双链DNA的 晶体结构…
With the help of a clever cross-linking strategy, chemists at the University of Chicago have determined … (C&E News, 2008 Apr 28) 在明智的化学交联策略的帮助下， 芝加哥大学的化学家们成功测定了 重要DNA修复蛋白识别双链DNA的 晶体结构… The technique that they used to grow these crystals is very clever. It’s a nice application of chemistry to solving important questions In biology…. (Uchicago News, 2008 Apr 23) 他们用于培养复合物晶体的技术非常 聪明。这是一个很好的研究实例，利用化学的手段解决了生物学中的重要问题… Yang et al. have made a leap forward by using an extremely useful ingenious crosslinking strategy to stabilize the DNA- protein complex. (DNA repair, 2008 Jul 17) 他们取得了突破性的进展，通过利用 极其有用的、聪明的交联策略来稳 定DNA与蛋白质所形成的复合物。

10 发表论文21篇（它引542次;总IF 127） Yang, C.-G.; Yi, C.; Duguid, E. M.; Sullivan, C. T.; Jian, X.; Rice, P. A.; He, C.* Nature 2008, 452, Yang, C.-G.; He, C.* Chembiochem. 2008, in press. Yang, C.-G.; He, C.* J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, Yang, C.-G.; Reich, N. W.; Shi, Z.; He, C.* Org. Lett. 2005, 7, Yang, C.-G.; Jiang, B.*; Huang, H. Curr. Org. Chem. 2004, 8, Yang, C.-G.; Liu, G.; Jiang, B.* J. Org. Chem. 2002, 67, Yang, C.-G.; Wang, J.; Jiang, B.* Tetrahedron Lett. 2002, 43, Zhang, J.; Yang, C.-G.; He, C.* J. Am. Chem. Soc. 2006, 128,

11 项目“百人计划” 的科研目标和总体思路 基于结构的化学生物学解决药物研发中的关键问题 重要药理意义的靶标结构测定，应用于先导设计
药物靶标与小分子化合物的相互作用，应用于先导优化 重要蛋白（靶标）结构 先导设计 X-ray 结构测定 蛋白-小分子相互作用 先导优化

12 基于结构的化学生物学平台建设 平台建设的必要性--- 适应后基因组时代的 创新药物研究模式 蛋白质的结构信息在 指导新药的开发和
研究药物代谢机理 方面起到了重要作用

13 基于结构的化学生物学平台建设 平台建设的必要性--- 基于结构的药物设计与结构优化 HIV蛋白酶抑制剂(Amprenavir)
关节炎(Celebrex) 青光眼(Dorzolamid) 肿瘤(Gilvec) 流感(Relenza、Zanamivir)

14 基于结构的化学生物学平台建设 平台建设的必要性--- 药物所学科布局需要 结构 生物学 细胞分子 生物学 药物化学 药理药效学 计算生物学

15 基于结构的化学生物学平台建设 平台功能与定位：创新性的基础性研究和 靶向型的应用基础研究
选择具有显著药理意义的靶标进行结构测定，与相关技术平台对接，开展针对靶标三维结构的虚拟配体筛选和先导化合物的分子设计。 测定靶标—小分子化合物相互作用的结构，开展针对先导化合物的结构优化，辅助药物化学的靶向合成。 启动基于靶标结构的高通量筛选，增强我国药物高通量筛选研究领域的技术力量。

16 重要蛋白质的结构生物学研究 研究靶标 蛋白名称 课题背景 课题目标 总体目标：小分子化合物的发现，调节大分子间的相互作用
蛋白名称 课题背景 课题目标 ABH 去甲基化氧化酶 识别dsDNA机制 A3G/F 脱氨酶 结合ssDNA复合物结构测定 HIV Vif 病毒感染因子 结合A3G复合物结构 蛋白结构 A20/UDG/E 病毒DNA合成 复合物结构测定 HIV Integrase 整合酶 结合dsDNA复合物结构测定 总体目标：小分子化合物的发现，调节大分子间的相互作用

17 研究计划 ABH2识别碱基损伤的机制 How ABH2 contacts normal dsDNA How ABH2 initially recognizes 1meA in dsDNA

18 研究计划 背景介绍：A3G与HIV病毒感染

19 研究计划 A3G/ssDNA复合物的结构研究 研究目标： 1. A3G与ssDNA复合物的结构 2.ssDNA识别机理研究

20 A3G/Vif复合物的结构研究 研究计划 研究目标： 1. A3G/Vif复合物的结构 2. Hiv-1 Vif蛋白质的晶体结构
3. 小分子调节

21 课题组科研方向概述 靶标选择 蛋白表达与纯化 高效制备技术 高效结晶平台 蛋白结晶 晶体结构测定 功能与分子机制阐释 小分子调节 酶的改造

22 谢谢，欢迎所内合作