艾乐妥（阿哌沙班）临床研究 各位老师，大家好！我是阿哌沙班的销售代表XXX，十分感谢您抽出宝贵的时间参加本次阿哌沙班的学术会议。抗凝药物已经历经了几十年的发展历程，近年来，一些新型口服抗凝药物正在逐渐登上历史舞台，演绎着“长江后浪推前浪”的故事。今天我要向各位老师介绍的阿哌沙班就是一种新型口服抗凝药，已于2013年在国内重磅上市。阿哌沙班具有哪些特点和优势呢？这就是我今天要向各位老师介绍的内容。

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1 艾乐妥（阿哌沙班）临床研究 各位老师，大家好！我是阿哌沙班的销售代表XXX，十分感谢您抽出宝贵的时间参加本次阿哌沙班的学术会议。抗凝药物已经历经了几十年的发展历程，近年来，一些新型口服抗凝药物正在逐渐登上历史舞台，演绎着“长江后浪推前浪”的故事。今天我要向各位老师介绍的阿哌沙班就是一种新型口服抗凝药，已于2013年在国内重磅上市。阿哌沙班具有哪些特点和优势呢？这就是我今天要向各位老师介绍的内容。

2 阿哌沙班全球抗凝治疗领域大规模临床研究项目
EXPANSE项目共纳入45个国家的近60,000 例患者 骨科 VTE的预防 急慢性 VTE 治疗 房颤患者 卒中的预防 * 阿哌沙班的临床研究始于EXPANSE临床研究项目，该项目共纳入全球范围内45个国家、不同患者群的近60,000例患者，涵盖骨科VTE预防、房颤预防卒中，其中ADVANCE研究是阿哌沙班在骨科VTE预防的Ⅲ期临床研究，正是由于该研究的显著性结果，使阿哌沙班用于髋/膝关节置换术后VTE预防的适应症在欧盟和SFDA先后获批。 2011年5月欧洲药品管理局, 2013年1月中国食品药品监督管理局分别批准阿哌沙班用于髋关节或膝关节择期置换术后的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件。 2

3 骨科III期临床试验 ADVANCE 膝/髋
影响因子53.3 影响因子38.3 ADVANCE 膝/髋（阿哌沙班用于全膝/髋关节置换术后VTE预防）于2010年发表于著名的《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》上 ADVANCE研究项目中最主要的两大研究为ADVANCE 2（膝）和ADVANCE 3（髋），分别用于评价阿哌沙班在全膝/髋关节置换术后VTE预防效果。两项研究结果均发表在国际权威医学杂志上，ADVANCE 2 发表在《柳叶刀》上，ADVANCE 3发表在《新英格兰医学杂志》上。 TKR: 全膝关节置换术 THR: 全髋关节置换术 1. Lassen et al. Lancet 2010;375: Lassen et al. N Engl J Med 2010;363:

4 ADVANCE研究设计 Apixaban Dosed orally Versus ANtiCoagulation with Enoxaparin study
术后12-24小时开始口服阿哌沙班 2.5 mg BID 依诺肝素 40 mg QD 随机 患者特征 年龄18岁 择期行TKR/THR术 强制性双侧静脉造影 观察者根据病情决定是否继续进行血栓预防 治疗时间：TKR10~14天, THR 35天 随访时间60天 多中心、多国、随机、双盲、阳性对照的Ⅲ期临床试验 ADVANCE-2(膝)研究 ADVANCE-3(髋)研究 择期全膝关节置换术(TKR) 择期全髋关节置换术(THR) n=3057 (纳入中国患者) n=5407 (纳入中国患者) 术后12~24 h开始给予阿哌沙班口服2.5 mg每日两次(BID) 术前12 ± 3 h 开始给予依诺肝素皮下注射40 mg，术后12-24小时再次皮下注射每日一次(QD) 主要疗效终点：总VTE/全因死亡 ； 次要疗效终点：严重VTE(近端DVT,非致死性肺栓塞,VTE相关死亡) 主要安全性终点：大出血，临床相关的非大出血(CRNM) 让我们来看一下ADVANCE研究设计。该两大研究均采用多中心、多国、随机、双盲、阳性对照设计，ADVANCE-2纳入3057例接受择期TKR的患者，ADVANCE-3纳入5407例接受择期THR的患者，随机接受阿哌沙班2.5mg bid或依诺肝素40mg qd，阿哌沙班于术后12-24小时使用，依诺肝素于术前12小时使用。TKR患者用药持续时间为10-14天，THR患者用药持续至术后35天。主要疗效终点为总VTE/全因死亡事件，次要疗效终点为严重VTE，主要安全性终点为大出血、临床相关的非大出血事件。终点事件均由独立的终点委员会评判。 1. Lassen et al. Lancet 2010;375: Lassen et al. N Engl J Med 2010;363: 4

5 ADVANCE研究大出血和临床相关非大出血定义
大出血的定义： 急性、临床明显出血伴随下列一项或多项表现： 出血在24小时内使血红蛋白水平下降≥20g/L；需要≥2单位的输血； 关键器官的出血(如腹膜后、颅内、眼球内、椎管内、心包内)；伴间隔综合征的肌肉内出血； 手术关节出血导致再手术； 或致命性出血。 临床相关非大出血的定义： 急性、临床明显出血事件如创口血肿、淤血或瘀斑、胃肠道出血、咯血、血尿或鼻衄，但未满足大出血标准。 这是ADVANCE中对大出血和临床相关非大出血的具体定义，采用的是目前国际血栓与止血学会ISTH标准。 采用国际血栓与止血学会ISTH标准(International Society on Thrombosis & Haemostasis) Schulman et al. J Thromb Haemost 2005;3:692-4

6 相比依诺肝素，阿哌沙班显著降低TKR术后VTE风险
ADVANCE 膝： 相比依诺肝素，阿哌沙班显著降低TKR术后VTE风险 P<0.0001 P=0.0186 50%RRR 38%RRR 总VTE/全因死亡终点发生率 (%) 严重VTE发生率(%) ADVANCE 2（膝）结果表明，对TKR术后患者，无论是主要终点还是次要终点，阿哌沙班组事件率均显著低于依诺肝素组，相对危险降低达38%和50%。因此，相比依诺肝素，阿哌沙班显著降低TKR术后VTE风险。 RRR：相对风险降低 1. Lassen et al. Lancet 2010;375:

7 相比依诺肝素，阿哌沙班显著降低THR术后VTE风险
ADVANCE 髋： 相比依诺肝素，阿哌沙班显著降低THR术后VTE风险 P<0.001 P=0.01 60%RRR 64%RRR 总VTE/全因死亡终点发生率 (%) 严重VTE发生率(%) ADVANCE 3（髋）结果和ADVANCE 2（膝）结果一致，表明对THR术后患者，无论是主要终点还是次要终点，阿哌沙班组事件率均显著低于依诺肝素组，相对危险降低达64%和56%。因此，相比依诺肝素，阿哌沙班显著降低THR术后VTE风险。 RRR：相对风险降低 1. Lassen et al. N Engl J Med 2010;363:

8 相比依诺肝素，阿哌沙班不增加TKR术后出血风险
ADVANCE 膝： 相比依诺肝素，阿哌沙班不增加TKR术后出血风险 P=NS 出血事件发生率(%) P=NS P=NS 再来看一下安全性结果，也许有人会认为抗凝功效越强相应也会带来出血风险增高。其实不然。ADVANCE 2（膝）研究表明，相比依诺肝素，阿哌沙班不增加TKR术后出血风险，无论是大出血还是临床相关非大出血事件。相反从图中我们可以发现，阿哌沙班出血发生率有低于依诺肝素的趋势。 72/1508 53/1501 58/1508 44/1501 14/1508 9/1501 大出血+ CRNM出血事件 CRNM出血事件 大出血事件 CRNM：临床相关非大出血事件 1. Lassen et al. Lancet 2010;375:

9 相比依诺肝素，阿哌沙班不增加THR术后出血风险
ADVANCE 髋： 相比依诺肝素，阿哌沙班不增加THR术后出血风险 P=NS 出血事件发生率(%) P=NS P=NS ADVANCE 3（髋）研究也表明，相比依诺肝素，阿哌沙班不增加THR术后出血风险，同样从图中我们可以发现，阿哌沙班出血发生率有低于依诺肝素的趋势。 134/2659 129/2673 120/2659 109/2673 18/2659 22/2673 大出血+ CRNM出血事件 CRNM出血事件 大出血事件 CRNM：临床相关非大出血事件 1. Lassen et al. N Engl J Med 2010;363:

10 相比依诺肝素，阿哌沙班不增加手术部位出血风险
ADVANCE 膝/髋： 相比依诺肝素，阿哌沙班不增加手术部位出血风险 手术部位出血事件发生率(%) P=NS P=NS 考虑到手术部位出血可能受骨科医生关注更多，因此我们特别统计了ADVANCE 膝/髋研究中手术部位出血的事件率，结果发现和总体安全性一致，阿哌沙班相比依诺肝素同样不增加手术部位出血风险，而且也有降低的趋势。 55/1508 40/1501 104/2659 97/2673 ADVANCE-2(膝) （TKR术后） ADVANCE-3(髋) （THR术后） 1. Lassen MR, et al .Lancet. 2010;375(9717): Lassen MR, et al.N Engl J Med ;363(26):

11 ADVANCE 膝/髋 中国亚组结果和全球一致
研究终点 ADVANCE- 膝 (TKR, 中国6个中心，N=180) ADVANCE- 髋 (THR, 中国7个中心，N=245) 主要疗效终点 阿哌沙班组：7例(10.45%) 依诺肝素组：17例 (23.3%) 阿哌沙班组：0例 依诺肝素组：4例 (5.2%) 重大VTE事件 阿哌沙班组：1例(1.3%) 依诺肝素组：4例 (4.9%) 依诺肝素组：0例 大出血/CRNM出血 (治疗期间) 依诺肝素组：1例 (1.14%) 阿哌沙班组：1例(0.85%)依诺肝素组：4例 (3.33%) 中国亚组的总体疗效&安全性结果与全球研究一致！ 结果支持在人工髋膝关节置换术的中国人群中，应用阿哌沙班(2.5mg，每天两次)预防静脉血栓栓塞事件的发生 中国也参与了ADVANCE的研究工作。ADVANCE 2（膝）入选了中国6个中心的180例患者，ADVANCE 3（髋）入选了中国7个中心的245例患者，中国亚组的总体疗效和安全性结果与全球研究结果一致，结果支持在人工髋膝关节置换术的中国人群中，应用阿哌沙班预防VTE的发生。 主要疗效终点：所有VTE和全因死亡事件的复合终点； 重大VTE事件：近端DVT、非致命性PE和VTE相关死亡的复合终点 阿哌沙班片中国说明书

12 荟萃分析结果： 相比依诺肝素，阿哌沙班显著降低临床相关出血风险
P=0.03 阿哌沙班组临床相关出血 风险显著低于依诺肝素组(p=0.03) 这是2012年发表在著名的《BMJ》杂志上的一项荟萃分析，旨在评估新型口服抗凝药在TKR/THR术后预防VTE的作用。共纳入16个试验共38747名患者，新型口服抗凝药包括阿哌沙班、利伐沙班和达比加群。结果表明，与依诺肝素比，利伐沙班的临床相关出血风险显著增高（RR 1.25；P=0.01），而阿哌沙班的临床相关出血风险显著降低(RR 0.82；P=0.03）。可见，阿哌沙班在出血安全性上更占优势。 Antonio Gómez-Outes clinical assessor.et al. BMJ.2012; 344:e3675:1-16.

13 2012 ACCP-9指南:对于拒绝或者不配合接受 药物注射或IPCD的骨科大手术患者,优先推荐阿哌沙班
对于拒绝或者不配合接受药物注射或者间歇充气加压装置的骨科大手术后患者： 推荐应用阿哌沙班或达比加群 (若这两种药物无法获得,可选择利伐沙班或调整剂量的维生素K拮抗剂作为替代) 。 (证据级别: IB) 对于接受全髋或全膝关节置换术的患者，推荐下列任何一种预防措施至少应用10-14天： 低分子量肝素(LMWH)、磺达肝癸钠、阿哌沙班、达比加群、利伐沙班、低剂量普通肝素、调整剂量的维生素K拮抗剂、阿司匹林。(证据级别:IB) 2012 ACCP-9指南骨科大手术后VTE药物预防推荐如下： 对于接受全髋或全膝关节置换术的患者，推荐下列任何一种预防措施至少应用10-14天： 低分子量肝素(LMWH)、磺达肝癸钠、阿哌沙班、达比加群、利伐沙班、低剂量普通肝素、调整剂量的维生素K拮抗剂、阿司匹林。(证据级别:IB) 对于拒绝或者不配合接受药物注射或者间歇充气加压装置的骨科大手术后患者： 推荐应用阿哌沙班或达比加群 (若这两种药物无法获得,可选择利伐沙班或调整剂量的维生素K拮抗剂作为替代) 。 (证据级别: IB) 对于拒绝或者不配合接受药物注射或IPCD的骨科大手术患者,优先推荐阿哌沙班。 Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S.

14 2012 ACCP-9指南总结骨科大手术后， 与LMWH比，不同抗凝药物预防VTE的疗效和安全性
利伐沙班可以减少5例症状性DVT，但会增加9例严重出血。 阿哌沙班可以减少7例症状性DVT，且不增加严重出血事件。 2012 ACCP-9指南总结骨科大手术后与LMWH比，不同抗凝药物预防VTE的疗效和安全性。 与LMWH相比，每治疗1000例患者， 磺达肝葵钠不减少重大VTE事件，且会增加9例严重出血。 利伐沙班可以减少5例症状性DVT，但会增加9例严重出血。 阿哌沙班可以减少7例症状性DVT，且不增加严重出血事件。 Yngve Falck-Ytter , et al. Chest 2012;141;e278S-e325S.

15 Eliquis_PPT_Template_V1jz
3/18/ :20:27 AM 2012年亚洲静脉血栓预防指南 在接受全髋关节置换术、全膝关节置换术或髋部周围骨折的患者推荐采用以下一种方式预防：低分子肝素、磺达肝癸钠、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、华法林及阿司匹林联用间歇充气加压装置。 关于高出血风险：尚无证据显示亚洲人比欧洲人有更高的出血风险。 对于接受骨科大手术的患者，推荐LMWH术前12h以上或术后12h以上给药，达比加群术后1-4小时给药，利伐沙班术后6-8小时给药，阿哌沙班2.5mg BID术后12-24小时开始给药。 THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间至少10-14天。证据表明THR术后静脉血栓栓塞形成的危险性可持续1个月，推荐高危患者抗凝药物预防性治疗时间可延长至35天。 N.C. LIEW, et al. Int Angiol 2012;31:

16 总结：阿哌沙班预防VTE疗效更佳，不增加出血风险
ADVANCE研究 与依诺肝素相比，阿哌沙班不增加出血风险 最后让我们回顾一下今天的讲课内容： ADVANCE研究证实，与依诺肝素相比，阿哌沙班显著降低膝/髋关节置换术后VTE风险，而且不增加出血风险，因此，阿哌沙班更佳平衡疗效和安全，是依诺肝素简便而更有效的口服替代措施。谢谢大家！

17 阿哌沙班简明处方资料 【通用名称】阿哌沙班片 【成 分】艾乐妥®的活性成分为阿哌沙班
【成 分】艾乐妥®的活性成分为阿哌沙班 【适 应 症】用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)。 【规 格】2.5mg。 【用法用量】本品推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。 首次服药时间应在手术后12-24小时之间。 对于接受髋关节置换术的患者：推荐疗程为32到38天；对于接受膝关节置换术的患者：推荐疗程为10到14天。如果发生一次漏服，患者应立即服用本品，然后继续每日服药两次。由注射用抗凝药转换为本品治疗时，可从下次给药时间点开始（反之亦然）。 【不良反应】常见的不良反应包括贫血、出血、挫伤及恶心。 【禁 忌】1. 对活性成份或片剂中任何辅料过敏；2. 有临床明显活动性出血； 伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病。 【注意事项】详见产品说明书 【包 装】Alu-PVC/PVDC 水泡眼，盒装，10片/盒。  详细处方资料请参见产品说明书 ELI-SL 阿哌沙班产品说明书