T 细胞之路 作者：谢志宙 王晓飞 焦丁兴 刘盼 蔡束垚 世上本没有路，过的细胞多了也就成了路。 ——团队语录.

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1 T 细胞之路 作者：谢志宙 王晓飞 焦丁兴 刘盼 蔡束垚 世上本没有路，过的细胞多了也就成了路。 ——团队语录

2 骨髓 Bone marrow 胸腺 Thymus 淋巴结 Lymph node 脾 Spleen

3 Lymphoid progenitor cells
（一）在骨髓中的分化 造血干细胞 HSC 骨髓 淋巴系祖细胞 Lymphoid progenitor cells 骨髓系祖细胞 Myeloid progenitor cells 红细胞前体 Erythroid CFU 碱性粒细胞前体 Basophil CFU 酸性粒细胞 Eosinophil CFU 巨核细胞 Megakaryocyte 中性粒-单核细胞 Granulocyte-monocyte 前T细胞 T lymphocyte CFU 前B细胞 B lymphocyte CFU 前NK细胞 Pre NK cell 血液循环

4 迁移

5 （二）在胸腺中的发育 胸腺 T细胞前体 胸腺皮质 （自身反应与非自身反应性克隆） CD4-CD8-(DN,双阴性）
CD4+CD8+（DP，双阳性） 阳性选择 获得自己MHC限制性 CD4+　　 CD8+（SP） （自身反应与非自身反应性克隆） 胸腺髓质 阴性选择↓排除自反性克隆或不应答（自己耐受） CD  CD8+ （MHCⅡ限制TH） （MHCⅠ限制性TC） 周围淋巴组织 CD4+　　　 CD8+ （TCRαβ）　　　 （TCRαβ）

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9 若双阳性细胞不能与皮质的胸腺内皮细胞表面MHC结合或以高亲和力结合，则发生凋亡
CD4+8- CD4-8+ 若双阳性细胞以适当亲和力与基质细胞表面MHC分子结合，则存活并转变为单阳性细胞。其中若双阳性细胞以适当亲和力与基质细胞表面MHCⅠ 类分子结合，则分化为CD4-8+；若与MHC Ⅱ 类分子结合，则分化为CD4+8- 若双阳性细胞不能与皮质的胸腺内皮细胞表面MHC结合或以高亲和力结合，则发生凋亡

10 经历阳性选择的单阳性细胞离开深皮质区，向胸腺皮质与髓质交界处迁移，在该处进行阴性选择（negative selection)。单阳性细胞若能与局部树突状细胞或巨噬细胞表面的自身肽MHC分子复合物高亲和力结合，即被诱导凋亡，反之，则继续分化，发育，成为能识别非己抗原的T细胞

11 迁移

12 T Cell Recognition and Responses of Antigens
T cell immunity begin only after APC has captured ,processed and presented antigen to T cell. The important APCs have DC, macrophage, B lymphocytes endothelial cells and epithelial cells and so on.

13 T cells mediate immune responses requair three phases:
★ Naïve T cell recognize antigens and activated in peripheral lymphoid organs ★ Activation clonal expansion and differentiation of T cells into effector and memory cells ★ Effector functions.

14 Phases of T cell responses

15 APC提呈的抗原主要有两种 外源性抗原免疫应答：外源性Ag是通过MHC-Ⅱ分子递呈给CD4+T细胞的。外源性Ag被APC内吞，形成内粒体（endosome)被其中的溶酶体水解，与MHC-Ⅱ分子结合成复合物，向细胞质外移动最后与细胞外膜融合,从而使含有抗原肽的MHC-Ⅱ分子表达于APC表面。 内源性抗原免疫应答：是细胞内合成的抗原。抗原合成后，被蛋白复合酶水解，与MHC-Ⅰ类分子并结合，随高尔基膜和内质网膜的移动，最后与细胞外膜融合而表达于细胞表面，递呈给CD8+T细胞的。

16 Recognition

17 Signals For T Cells Activation
Naïve T cells requair two different signais to induce their proliferation and differentiation into effector cells. ★Recognition of peptide-MHC complex by the TCR is the first signal. ★The costimulating molecules of APC surface (B7-1,B7-2) combin with the receptor of T cell (CD28) is the second signal. ★Some cytokines(IL-1,IL-2) are thinked of the third signal.

18 Signal 1: TCR+MHC I-Peptide complex
Signal 2：CD28+B7 or IL-2+IL-2R

19 Th cell differentation

20 Characteristic cytokines produced by Th1 or Th2

21 CD8T cell的分化 主要分化为CTL细胞毒T细胞，是杀伤靶细胞的主要效应T细胞。 有两种途径
间接途径 直接途径

22 两种T细胞均可分化为记忆T细胞(memory T cell)，在机体再次接触相同抗原后迅速增殖分化大量的效应T细胞，产生更加强烈的细胞免疫使机体免遭损害

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25 Activated T Cells Kill Target cell
Activated T Cells through two phases to kill target cells Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity(ADCC) 抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 Ab-mediated complement dependent cytotoxicity(Ab-CDC) 抗体介导的补体依赖的细胞毒作用 CTL can kill target cell directly and do not help

26 研究发现不仅Tc有杀伤靶细胞的能力，一部分MHC-Ⅱ类分子介导的Th细胞也有杀伤靶细胞的能力，不是通过颗粒酶 穿孔素等。而主要是通过表达FasL来诱导靶细胞程序性死亡。

27 T cell杀伤靶细胞的特点 具有抗原特异性和MHC-Ⅰ类分子限制性 直接接触 不伤害其他细胞。 反复杀伤 并且不杀伤自身。

28 关于Th1和Th2 Th1和Th2除了产生的细胞因子不同外在机体的免疫应答上也有其独特功能.
Th1针对胞内寄生菌，Th1和Th2联合针对胞外寄生菌，对后生动物的适应反应由Th2提供，Th2可抑制Th1和巨噬细胞，因为两者在免疫过程中会对机体造成伤害 Th2在同种异体耐受性的诱导和维持起重要作用。例如Th2可抑制母体对胎儿排斥反应，并抑制Th1。Th对妊娠的维持也起重要作用，黄体酮介导的Th2和白血病抑制因子(LIF)共同作用来维持妊娠。

29 Hypersensitivity mediated by T cells
What is type Ⅳ hypersensitivity? The mechanism of type Ⅳ hypersensitivity. Diseases caused by DTH. What is type Ⅳ hypersensitivity? The mechanism of type Ⅳ hypersensitivity. Diseases caused by DTH. In addition,Th2 secreted IL-4 IL-3,which plays a important pole in type Ⅰ hypersensitivity.

30 胞Thl细抗原应答中产生的细胞因子引起Ⅳ型超敏反应

31 The mechanism of type Ⅳ hypersensitivity
单核细胞 渗透 Monocyte infiltration Inducing Cytokine IL-2 IFN-γ TNF-β MCF MIF T cell (CD4+CD8+) Antigen T cell proliferation 扩散 CD4+Th1 渗出 Exudation Tissue lesion Cytotoxicity Re-exposure Sensitized T cell (CD4+Th1 CD8+CTL) 细胞毒性 脱颗粒 CD8+CTL Killing target cell FasL/Fas

32 Diseases caused by DTH Insulin-denpedent diabetes mellitus(IDDM)(胰岛素依赖性糖尿病 ) Multiple sclersis(MS)(多发性硬化症 ) Hashimoto’s thyroiditis(桥本氏甲状腺炎) Contact-dermatitis(接触性皮炎) Inflammatory bowel disease (IBD)（肠炎 ） Infectious diseases（传染病 ）

33 Type Ⅳ hypersensitivity
Ⅳ型超敏反应亦称迟发性超敏反应（DTH）,是由致敏淋巴细胞再次接触相同抗原所致，个以单核细胞（单核细胞、淋巴细胞）浸润为主的炎症损伤。 该反应特点：发生迟缓，接触抗原18—24小时后出现，48—72小时达到高峰。属细胞免疫反应，细胞免疫缺陷者不发生该反应。

34 Ｔ细胞凋亡大致可以分为两类：激活诱导的Ｔ细胞死亡（AICD）和被动细胞死 亡（PACD)
［1］AICD 　AICD是指持续暴露于抗原环境中的胸腺细胞或已激活的成熟Ｔ细胞，通过TCR 传导兴奋而触发的细胞凋亡。AICD对于保持免疫系统的自身稳态具有重要作用，有 足够证据表明，AICD也是诱导外周移植免疫耐受的关键环节。成熟Ｔ细胞的AICD是 通过激活Fas通路和相关死亡受体通路而实现的。体外实验中，大多数CD4＋T细胞 和一部分CD8＋Ｔ细胞通过Ｆas和ＦasＬ结合诱导AICD，一部分CD８＋T细胞的AIC D与肿瘤坏死因子（TNF）同相关受体（TNFR）结合有关。

35 与AICD不同，PACD不依赖于TNF/TNFR家族成员的表达，它是进入细胞周期已活化的Ｔ细胞因失去生长因子作用而发生的细胞死亡。这些生长因子（TCGF）除IL- 2外，还包括IL-４、７、９、15。在细胞增殖晚期，由于刺激条件的变化 和其它细胞因子的影响，自分泌和旁分泌的IL-2不足，不能满足呈指数增长的效应 Ｔ细胞的需求，这样部分效应细胞发生PACD，从而使反应的细胞群扩增得以控制。同样，当TCR传导的信号过弱不足以产生IL-2时，也会导致PACD。Shohre h等通过阻断共刺激信号阻断IL-2分泌，实验诱导出PACD。缺少共刺激信 号使活化的细胞发生凋亡，这是不依赖CD4＋T细胞的CD8＋T细胞诱导耐受的主要机 制，使得Ｔ细胞在获得细胞毒性之前的成熟早期就死亡。

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38 Thank You! 世上本没有路，过的细胞多了也就成了路。 ——团队语录 团队成员：谢志宙 王晓飞 焦丁兴 刘盼 蔡束垚