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第二章、口服药物的吸收 金 涌
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第一节、药物的胃肠道吸收 吸收:药物从给药部位向血液循环系统转运的过程。 药物 吸收 疗效 生物膜 血液循环
药物 吸收 疗效 生物膜 血液循环 胃、小肠、大肠、直肠、皮肤、眼、鼻、、、
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一、生物膜的结构与性质 膜转运(membrane transport) ------吸收、分布、排泄 (一)生物膜结构 细胞膜的组成:
磷脂质、蛋白质、糖 细胞膜的结构: (见P11图2-1)
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一、生物膜的结构与性质 (二)生物膜性质 膜的流动性 膜结构的不对称性 膜结构的半透明性
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一、生物膜的结构与性质 (三)膜转运途径 细胞通道转运 细胞旁路通道转运
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二、药物转运机制 转运机制: 1、被动转运:单纯扩散 膜孔转运 2、载体媒介转运:促进扩散 主动转运 3、膜动转运:胞饮作用 吞噬作用
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(一)被动扩散 passive transport: 单纯扩散: 高浓度 生物膜 低浓度 服从Fick方程
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(一)被动扩散 单纯扩散: 适用于大部分药物, 脂溶性高,解离度小(弱酸弱碱、细胞通道), 小分子、电荷*(膜孔转运)的药物易吸收。
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(一)被动扩散 1、顺浓度梯度 2、不耗能 3、无饱和现象 4、无竞争现象 5、不受代谢抑制剂的影响
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(二)主动扩散 active transport: 低浓度 生物膜 高浓度 (载体、酶系统) 人体重要的物质转运方式
低浓度 生物膜 高浓度 (载体、酶系统) 人体重要的物质转运方式 (K、Na、葡萄糖、氨基酸…) 结构类似的药物 (载体认错,头孢类药物—二肽转运系统,),
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(二)主动扩散 1、逆浓度梯度 2、耗能 3、饱和现象 4、竞争现象 5、受代谢抑制剂的影响(二硝基苯酚...) 6、结构特异性
7、部位特异性
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(三)促进扩散 facilitated diffusion 高浓度 生物膜 低浓度 (载体) 膜转运速度 单纯扩散
高浓度 生物膜 低浓度 (载体) 膜转运速度 单纯扩散 氨基酸、单糖和某些高极性的药物
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(三)促进扩散 1、顺浓度梯度 2、不耗能 3、饱和现象 4、竞争现象 5、受代谢抑制剂的影响 6、结构特异性 7、部位特异性
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(四)、胞饮作用 pinocytosis 蛋白质、脂肪颗粒等高分子物质
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第二节、影响药物吸收的 生理因素 一、胃肠液的成分和性质 口服给药的使用最多, 口服药物的吸收通过胃肠道, 胃肠道:胃、小肠、大肠。
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一、胃肠液的成分和性质 (一)胃: 胃液:2L / 天,胃蛋白酶、盐酸, pH 低(1), 面积小, 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
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一、胃肠液的成分和性质 (二)小肠 面积非常大:200平方米 皱壁 + 绒毛 + 微细绒毛 pH:5 - 7 药物吸收的主要部位
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一、胃肠液的成分和性质 (三)大肠 面积小,吸收差, pH = 8.3~8.4 (直肠给药、结肠定位给药)。
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一、胃肠液的成分和性质 胃: pH = 1.0, 有利于弱酸性药物 小肠:pH = 5~7, 有利于弱碱性药物+
pH影响药物稳定性(PG,红霉素、、)
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一、胃肠液的成分和性质 胃肠道为类脂膜: 脂溶性高、分子型的药物易吸收, 胃肠道的pH 受食物、疾病、药物影响, 胃肠道中的胆碱、酶、粘蛋白
影响吸收,增加、降低、破坏药物。
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二、胃排空 胃排空: 胃内容物从幽门部排至小肠上部。 胃排空 小肠 吸收速度 主要吸收部位
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二、胃排空 胃排空速率:快 药物进入小肠快 药物吸收快, 疗效快(止痛药) 胃排空速率:慢 弱酸性药物吸收 主动转运药物吸收
酸性不稳定药物降解
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二、胃排空 影响胃排空的因素: 见P19表 2-3
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三、循环系统转运 循环途径(血、淋巴)、血流量 ------药物的吸收、分布、代谢, 血流 ,吸收, 血药浓度 浓度梯度
酶的供给 (主动转运)
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三、循环系统转运 首过效应(首过代谢,first pass effect) 药物在吸收过程和吸收后 进入肝转运至体循环过程中,
胃肠道 肝门静脉 体循环 (酶,细菌) (肝代谢)脱乙酰化、硫酸化物、、 药物在吸收过程和吸收后 进入肝转运至体循环过程中, 药物被降解或失活的现象。
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三、循环系统转运 首过效应 药物代谢 血药浓度 药物疗效
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三、循环系统转运 淋巴吸收: 流速慢: = 1/500 ~ 1/200 血液, 吸收差, 大分子药物易进入,被吸收, 无首过效应,
靶向、癌。
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四、消化道运动 胃、肠:收缩、蠕动: 分散、混合、与粘膜接触, (时间,吸收) 有利于药物的 崩解、分散、溶出、吸收,
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五、食物的影响 药物的崩解、溶出、吸收 胃排空时间 药物降解 ,吸收速度 ,吸收量 , 主动转运的药物吸收 (饱和),
脂肪促进胆汁分泌, 一些难溶性药物的溶解 、吸收 。 (见图、表)
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第三节、影响药物吸收的物理化学因素 一、脂溶性、解离度: 脂溶性大、未解离的分子型药物易被吸收细胞膜。
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一、脂溶性、解离度: pH分配假说: 吸收------解离度 --- pKa,pH ------油水分配系数
Henderson-Hasselbalch方程 胃: pH = 1.0, 弱酸性药物 小肠:pH = 5~7, 弱碱
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一、脂溶性、解离度: 脂溶性------油/水分配系数适当 (见P25表2-5) 改变药物结构------可增大药物的脂溶性、水溶性
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二、溶出速度 固体药物 崩解 溶解 吸收 难溶、溶出速度慢的药物 溶出速度 吸收 疗效。 (小) (少) (差)
(小) (少) (差) 做溶出度实验,不做崩解实验, 更客观地反映制剂的质量。
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二、溶出速度 Noyes-Whitney:dC/dt = KSCs (一)粒子的大小 粒子表面积溶出速度吸收
难溶药 微粉化 疗效 剂量 螺内酯,1995版药典规定检查粒度,10um90%
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二、溶出速度 (二)多晶型(1/3化合物) 稳定型 亚稳定型 不稳定型 X X 溶解度 溶出速度 疗效
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二、溶出速度 (三)无定型 无晶格能,较结晶型: 溶解度, 溶出速度, 疗效 。
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二、溶出速度 (四)溶媒化物 水合物 无水物 有机溶媒化物: 溶解度,溶出速度, 血药浓度,疗效。
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二、溶出速度 (五)制成盐 弱酸、碱性药物。 溶解度 溶出速度 疗效
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二、溶出速度 (六)固体分散体 将难溶性药物以分子或极细微粒分散到水溶性高分子化合物中。 溶解度溶出速度 吸收 疗效
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三、药物在胃肠道中的稳定性 胃肠道中的酶、pH使药物降解, 不能口服, 注射、其它给药方式, 包衣、前体药物。
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第四节、剂型及制剂因素 对药物吸收的影响 一、固体制剂的崩解与溶出 (一)固体制剂的崩解试验 崩解是药物释放、吸收的前提,
但不能客观地反映药物吸收的情况。
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一、固体制剂的崩解与溶出 (一)固体制剂的崩解试验 泼尼松片: 崩解6’,溶出一半3-6 ’ ,有效, 6 ’ 50-150 ’,无效。
6 ’ ’,无效。 溶出度实验: 与体内相关,可预测吸收、疗效。 45’,75%(药典)
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一、固体制剂的崩解与溶出 (二)溶出度试验方法 固体药物崩解溶解吸收疗效。 溶出度实验: 难溶性药物、 药理作用强、
安全指数窄的药物
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(二)溶出度试验方法 1、溶出度测定方法: 能体现药物在体内条件下的溶出与吸收情况, 1)转篮法(药典法) 2)桨法(药典法) 3)循环法
4)崩解仪法
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(二)溶出度试验方法 2、溶出参数 目的:体外溶出规律, 比较处方、工艺, 质量控制。
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2、溶出参数 (1)单指数模型 (2)对数正态分布模型 (3)威布尔(Weibull)分布模型 位置参数 :时间延滞
形状参数 m :大,溶出缓慢 t 0.63
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2、溶出参数 (4)由释放曲线直接摄取参数 (5)Higuchi方程 (6)Ritger-Peppas模型
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二、剂型对药物吸收的影响 口服药物的生物利用度: 溶液剂 混悬剂 胶囊剂 片剂 包衣片 溶出速度不同
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三、制剂处方对药物吸收的影响 (一)增粘剂 吸收 (二)络合物、络合作用 吸收,被络合的药物不能被吸收 (三)吸附剂与吸附作用
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(四)药物与辅料的理化性质 1、颗粒大小 2、辅料对药物的吸附 稀释剂,吸收;粘合剂,吸收 ; 崩解剂, 吸收 ;润滑剂,吸收。
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(五)表面活性剂对药物吸收的影响 吸收 增加湿润性,吸收 增加溶解度,吸收 增加生物膜通透性,吸收 形成胶团, CMC,吸收
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(六)包衣制剂的特性与吸收的关系 吸收 衣层的性质:溶解速度 包衣材料:胃溶、肠溶 厚度 贮藏时间
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四、制剂的制备工艺 对药物吸收的影响 1、混合方法 2、制粒操作 3、压片的压力
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再 见!
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