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小儿巨细胞病毒感染 湖南省儿童医院感染科 李 双 杰
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巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）为双链DNA病毒，属于疱疹病毒b亚科，急性感染恢复后，病毒可长期潜伏在体内，一旦机体免疫功能减损，病毒即可激活致病，故为“机会”致病微生物。具有严格的种属特异性，可通过多种途径侵入人体。 原发感染：初次感染外源性病毒。 再发感染：在免疫功能低下时潜伏病毒活化繁殖、或再次感染外源性不同病毒株或更大剂量的同株病毒。
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HCMV的组织嗜性与宿主年龄和免疫状况有关
在年长儿和成人，免疫正常时病毒多限于唾液腺和肾脏，显性原发感染者易累及淋巴细胞；免疫抑制个体最常侵及肺部，并易发生播散性感染。
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HCMV是一个弱致病因子，对免疫正常的健康个体病毒不具备明显毒力，故绝大多数感染为无症状或亚临床型
病毒能产生逃逸宿主免疫攻击和免疫监视的机制，使其侵入机体后得以长期存在，故有HCMV复制并不总是代表疾病过程，只有在免疫抑制（生理性或病理性）个体才易引起HCMV所致疾病。
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人群感染率： 孕妇CMV-IgG ：欧美40%~85%；日本95%；国内（武汉、广西、北京、石家庄）94.7%~96.3%。
活产婴儿受累率：美国0.5%~2.4%；我国0.6%~8.5%，大多在5%以下。 儿童人群感染率：1~3岁儿童感染率为83.2%，学龄前儿童83.7%，学龄儿童87.3%。
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感染途径： 宫内传播：孕期原发或再发感染均可引起HCMV宫内传播，孕妇原发感染（CMV-IgM阳性）率3.1%~13.4%。
经产道传播：宫颈排毒率5.9%~17.6%，有异常妊娠史者高达20.7%~36.9%，尿排毒率为11.1%~26.2% 。 母乳喂养：CMV抗体阳性哺乳母亲产后1~2个月内的乳汁中CMV分离阳性率达25.9%。 直接接触有传染性的分泌物，如唾液、尿液。 接受输血或血制品。 器官移植。
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CMV感染的流行病学特点 先天性CMV感染约占新生儿的1%~2%。 绝大多数（约90%）先天性感染的胎儿出生时无症状——隐性感染.
约有10%在出生时或生后不久即表现出严重的甚或危及生命的临床症状。部分患儿可有器官畸形、神经系统后遗症等，对优生优育威胁极大。
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CMV感染的流行病学特点（续） 胎儿及新生儿主要通过胎盘血行感染、经产道上行感染、分娩时接触宫颈分泌物、尿、唾液、产后母乳喂养等途径感染。
血清抗CMV-IgM阳性母亲所生婴儿中发生先天性感染者占27%，围产期感染者占21%。 母乳CMV阳性婴儿CMV感染率为78.9%，而母乳CMV阴性婴儿CMV感染率为12.9%。 学龄前特别是日托儿主要通过唾液污染的玩具传播，活动性CMV感染可达22%~78%。
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新生儿先天性CMV感染发生率 100% 75% 50% 20% 25% 3.60% 0.6% 1.60% 0% 经济条件好地区
经济条件差地区 上海地区 畸形儿 肝脾大 0.6% 1.60% 3.60% 20% 0% 25% 50% 75% 100%
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70年代后，我国儿科界将具有婴儿期起病、黄疸、肝大和肝功能异常等四大特征的肝疾病称为婴儿肝炎综合征。CMV是此综合征的主要感染原（48
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婴儿CMV感染分为先天性、围生期及生后获得性感染，其中以先天性感染对患儿危害最大。
生后获得性感染的感染途径还有在托幼机构通过尿液、唾液等体液的传播。
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孕妇处于CMV原发或激活感染对胎儿的影响
80% 63.20% 孕母原发感染 60% 40% 21.10% 孕母激活感染 *P=0.003 20% 0% 5/33例新生儿出现肝脾大、黄疸或神经系统并发症。 有症状的新生儿死亡率达20%~30%。 *p=0.035 27例新生儿均无症状 我国孕妇CMV感染率98.48%，IgM阳性率仅为2.71%，提示我国CMV的宫内感染，多为激活感染引起。
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不同孕期CMV感染对新生儿的影响 胚胎早期遭受感染 孕8周IgM阳性 器官发育期遭受感染 孕20周IgM阳性 孕晚期遭受感染
孕早期（12周）就 可发生难免流产 足月新生儿为低体重 可有脑部等畸形 器官发育基本完成， 感染对胎儿影响不大
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孕妇年龄对新生儿CMV感染的影响 5.88% 6% 4% 2% 0.52% 0% 新生儿CMV-IgM阳性率 <30岁孕母
≥30岁孕母
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结婚久暂对新生儿CMV感染的影响 10 8.55 5 4.5 1 <2年 2年~ ≥ 3 年 新生儿CMV宫内感染的相对危险率
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孕妇病理生产史对新生儿CMV感染的影响 8 6.25 6 4 3.26 2 1 正常分娩者 有人工流产史 有病理生产史
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孕母怀孕次数对新生儿CMV感染的影响 1.11 1.36 14.43 5 10 15 第1胎 第2胎 ≥3胎 相对危险率
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CMV感染发病机制的特点 母体患原发CMV感染时，此病毒广泛存在于母体的各种器官中，可随血流通过胎盘而感染胎儿，尤其在妊娠4个月内，更易造成胎儿损害。 严重者可引起流产、死产。 轻则造成出生体重偏低或畸形。 婴儿先天性感染可有遗留损害的危险，特别是对中枢神经系统影响较多。
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CMV宫内感染对新生儿体重的影响 3350g 3100g 2000 2500 3000 3500 4000(g) 未感染新生儿
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母亲妊娠期复发感染不一定导致胎儿先天性感染，此时母体病毒量较原发者少。我国育龄妇女血抗CMV-IgG阳性率高达96%，故其婴儿CMV感染大多来自再发感染的母亲。
婴儿经宫颈感染时，在出生后几个月有被感染的高度危险。后天获得性感染大都无症状，但可持续性或间歇性排出病毒，发病时症状亦较轻。 有作者注意到：CMV感染所致肝炎中92%为先天性和围生期感染，先天感染畸形率、后遗症率和病死率也明显高于围生期及生后感染儿。
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临床表现的特点 临床表现的特点 无症状感染: 绝大多数HCMV感染呈无症状或亚临床感染。但在无症状先天感染患儿，约10%~15%可发生后遗症，大多表现为晚发性感觉神经性耳聋，可呈进行性加重。还可见脑功能障碍，表现为智力障碍和行为异常。 症状性先天感染：先天感染约5%~10%有临床症状。严重感染时常有多系统、多器官受损。
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临床表现的特点 全身性巨细胞病毒感染主要发生于新生儿和婴幼儿期，典型表现为轻重不等的黄疸（直接胆红素升高为主）、肝脾肿大、肝功能异常、血小板减少性紫癜、脉络视网膜炎、小头畸形、颅内钙化、早产、低体重、脑脊液蛋白增高等。
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小头畸形
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脉络视网膜炎
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临床表现的特点 部分患儿可出现中枢神经系统病变，表现为感觉神经性耳聋和神经肌肉功能障碍，如抽搐、肌肉瘫痪、肌张力异常、斜视、视神经萎缩等，远期影响包括视、听力受损，儿童期可出现智力落后、学习困难和行为异常等损害。 有报道20%先天性CMV感染出现间质性肺炎。 其它症状还有溶血性贫血、异常淋巴细胞增多、心肌炎、脑膜脑炎等。
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临床表现的特点 先天性CMV感染还可导致各种先天畸形，如脐疝、腹股沟斜疝、鞘膜积液、胆道闭锁、胆总管囊肿、巨结肠、多囊肾、肾积水、尿道下裂、先天性心脏病、腭裂、小颌畸形及四肢畸形等。
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临床表现的特点 严重感染者病死率达30%，主要死因为肝功能衰竭、DIC和继发严重感染。
幸存者非神经损害多可恢复，但神经性损伤常不可逆。约90%有后遗症。 包括智力低下、耳聋、神经缺陷和眼部异常等。部分听力和智力正常儿童可有语言表达障碍和学习困难。听力损害可呈晚发性或进行性加重。
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临床表现的特点 症状性围生期及生后感染： HCMV肝炎 最常见，可呈黄疸型或无黄疸型，轻中度肝大，常伴脾大。黄疸型常有不同程度胆汁淤积，血清肝酶轻~中度升高。 HCMV肺炎 多无发热，可有咳嗽、气促、肋间凹陷，偶闻肺部罗音。X线检查可见弥漫性肺间质改变，可有支气管周围浸润、肺气肿和结节性浸润。 后遗症 围生期感染患儿很少有后遗症，但在早产儿和高危足月儿，特别是生后2个月内开始排毒的早产儿发生后遗症的危险性增加。生后感染不发生后遗缺陷。
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临床表现的特点 生后获得性CMV感染，可以表现为嗜异凝集试验阴性的传染性单核细胞增多综合征，可出现高热、衰弱、肌肉及关节痛、皮肤出现红色斑疹、全身淋巴结及肝脾肿大，肝功能异常，白细胞总数增加，淋巴细胞>50%，异常淋巴细胞达10%~55%。
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实验室检查 血象：可有贫血和血小板减少，末梢血表现为单个核细胞增多，涂片可见较多的异常淋巴细胞。
肝功能：黄疸患儿血清胆红素增高，并可伴有血清转氨酶上升。 B超检查：可以发现先天性感染所致的各种胆道畸形，以及肝脏病变的程度。
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实验室检查 病原学诊断方法 病毒分离（金标准） 将尿等体液或组织标本接种到人胚肺纤维母细胞上，1~4周内可见细胞致病作用。
病毒分离（金标准） 将尿等体液或组织标本接种到人胚肺纤维母细胞上，1~4周内可见细胞致病作用。 利用免疫标记技术检测病毒抗原，可将培养物中病毒检测时间缩短至12~48小时。 病毒分离阳性表明有活动性 HCMV感染
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实验室检查 HCMV标志物的检测 用光镜直接在样本中寻找典型病变细胞和包涵体（该方法阳性率低）。本病的特征性病变为受染细胞体积增大，胞质和胞核内可见包涵体，因而本病在病理学上又名巨细胞包涵体病(CID)。
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HCMV标志物的检测 电镜技术检测病毒颗粒； 免疫标记技术检测病毒抗原，如pp65等； 分子杂交法或聚合酶链反应（PCR）方法定性地测定CMV-DNA或mRNA； 还可用荧光定量PCR方法测定标本中CMV-DNA的拷贝数量。
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实验室检查 特异性抗体 可用间接免疫荧光法、ELISA法、放射免疫自显影法、捕捉ELISA法、间接免疫组化法等，检测患儿血清中的CMV-IgM和IgG抗体。 抗CMV-IgM是原发性感染或活动性感染的标志，一般在原发感染后2周左右出现，持续12~28周。 抗CMV-IgG在感染后终身存在，IgG抗体在短期内有4倍以上升高则表示患儿有活动性CMV感染。但难以区别原发抑或再发感染。6个月以下婴儿注意胎传抗体的存在。
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实验室检查 病理变化 CMV感染人体后，可广泛分布于全身各脏器，引起细胞炎症反应，典型的包涵体出现在各组织的巨细胞内，常见于肺、肝、中枢神经系统、唾液腺、还包括肾、肠、肾上腺、膀胱、胰、甲状腺、甲状旁腺、睾丸、副睾、卵巢、心肌、眼球、骨骼、血管、皮肤等。可引起慢性间质性肾炎、肺炎、灶性肝坏死、脑坏死性肉芽肿、广泛钙化（包括脑室壁钙沉积）、肝脾等髓外造血、溃疡性肠炎等。
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实验室检查 组织病理切片用苏木精-伊红或姬姆染色后,可见受染细胞及胞核巨大化,并有包涵体,常偏于细胞一端,可见有不染色的晕环将其与核膜隔开,使细胞呈“猫头鹰眼”样,是CMV感染具有诊断价值的特征.在巨细胞附近常有浆细胞、淋巴细胞和单核细胞浸润。
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诊断和鉴别诊断 根据《小儿巨细胞病毒感染诊断标准》*: 小儿CMV感染从获得感染时间上可分为先天性感染、围生期感染及获得性感染；
从临床征象上分为症状性感染和无症状性感染（症状、体征均无，和亚临床性感染）； 如CMV损害宿主2个或2个以上器官系统时称全身性感染，多见于先天性感染； 如CMV损害主要集中于宿主的某一器官或系统，如肝脏或肺部时，称为CMV性肝炎或CMV性肺炎。 *《中华儿科杂志》1999；7：441
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诊断 先天性感染：经宫内传播获得，生后2周内从新生儿体液中找到活动性CMV感染的证据即可诊断。
*《中华儿科杂志》1999；7：441
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CMV感染的实验室诊断依据 下述3项中任何1项阳性时，可以诊断CMV感染，而且是产毒性感染：
从受检的组织细胞中见到典型的巨细胞包涵体； 用特异性单克隆抗体从受检组织或细胞中检测到CMV抗原，从外周血白细胞中查得CMV抗原又称CMV抗原血症。 用分子杂交或PCR法从受检材料中检出CMVmRNA表明产毒性感染；检出CMV-DNA片段，只能表明CMV感染，不能区分为产毒性或潜伏性感染。
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诊断和鉴别诊断 先天性CMV感染应与弓形虫病、风疹、单纯疱疹感染（四者组成TORCH综合征）及新生儿败血症等鉴别；
后天获得性CMV感染应与EBV所致的传染性单核细胞增多症、病毒性肝炎、肺炎等鉴别。 在诊断CMV相关性疾病时要排除能引起相同病症的其它病因和病原，尤其是临床表现不能完全用CMV感染解释时，要注意寻找和发现伴随疾病，如常与CMV感染并存的胆管畸形和代谢性肝病。
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HCMV的治疗 抗HCMV药物的应用指征: 1.有明显的HCMV性疾病; 2.移植前预防性用药;
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CMV感染的治疗药物 丙氧鸟苷（ganciclovir, GCV 更昔洛韦）是无环鸟苷（acicclovir, 阿昔洛韦）的衍生物之一，其疗效比后者强50~100倍， 在体内外可抑制疱疹病毒等病毒的复制，它不仅竞争性抑制病毒DNA聚合酶，而且可以直接掺入病毒DNA，终止病毒DNA链的延长，从而抑制病毒复制。 GCV在病毒感染细胞内的浓度比正常细胞高40~100倍，对正常细胞DNA聚合酶的亲和力比病毒感染细胞低10~60倍，所以GCV基本上不影响宿主正常细胞的功能。
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GCV抗CMV感染的治疗方案 诱导治疗：5/kg，每12小时一次，静脉滴注，每次静脉输液液体量不少于50ml，给药时间不小于1小时，疗程2~3周。 维持治疗：①5mg/kg，Qd，静脉滴注>1h，持续5~7天. ② 5mg/kg，Qd，静脉滴注>1h，持续2~3月. ③ 10mg/kg，Qd，静脉滴注>1h，每周3天.持续2~3月. （病毒监测阴性可停药）
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注: 诱导期应监测尿排毒情况,尿排毒阴转后即可进入维持治疗;
若诱导治疗3~4周仍排毒,应考虑发生耐药或耐药毒株感; 若维持阶段病情进展，可考虑再次诱导治疗; 若维持期免疫抑制因素未能消除(如仍需继续应用免疫抑制剂),应延长维持疗程,以免复发.
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丙氧鸟苷作为化学药物，其副作用也受到人们关注。丙氧鸟苷的副作用包括中性粒细胞、血小板和血红蛋白下降，消化道反应如恶心、呕吐、厌食、腹泻，肝脏酶增高等。远期毒性可能对性腺功能影响。
GCV用药期间应监测血常规和肝肾功能，若血小板下降至25×109/L，粒细胞下降至0.5×109/L，或减少到用药前水平的50%则应停药。
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CMV感染的治疗 更昔洛韦治疗先天性CMV感染不能改善已经发生神经性病变，但可明显减少晚发性听力障碍发生率和减轻进行性听力损害的程度。
一般认为对于先天性CMV感染，无论有无症状都应监测听觉脑干诱发电位，如发现异常，即使其它症状表现轻微，也应该积极使用GCV治疗。 联合应用GCV和静脉内免疫球蛋白（IVIG）治疗免疫抑制患儿的重症感染，可取得良好效果。
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CMV感染的治疗 膦甲酸（foscarnet, PFA）：能抑制疱疹病毒DNA聚合酶。口服生物利用率低，一般采用静脉制剂，具有肾毒性，易沉淀于骨骼和牙齿，并能迅速分布于脑脊液。对儿童患者一般作为替代用药。特别是单独使用GCV仍出现疾病进展时, 可单独使用或与GCV联用。 剂量：诱导治疗为60mg/kg, 每8小时一次（持续静滴1小时）连用2~3周。 患者对PFA的耐受往往不如GCV好，已经发现对PFA耐药的HCMV毒株。
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HCMV性肝炎的治疗 1.抗HCMV的治疗; 2.保肝治疗:葡醛内酯(肝泰乐)25mg,Bid;联苯双酯4.5~6mg,bid;门冬氨酸钾镁等; 退黄处理:中药利胆退黄; 重度淤胆型肝炎,可应用免疫球蛋白加激素治疗; 干扰素治疗:抗病毒与调节免疫双重作用.
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CMV感染的治疗 国内有人对24例先天性无症状CMV感染患儿进行为期一年的跟踪随访，发现患儿头B超及脑干听觉诱发电位异常率均明显高于正常对照组，故建议对无症状性患儿应加强头颅B超及脑干听觉诱发电位的早期检测，尽早行干预措施。 何家敏 等。先天性无症状性巨细胞病毒感染患儿近期随访观察。中华儿科杂志，1998,36(1):37~39
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CMV感染的治疗 国外文献报道出生无症状CMV感染者有10%~15%出现晚期神经系统症状，大部分先天性CMV感染患儿出生时均无症状，但如果不治疗，病毒不会被机体清除掉，而是以一种慢性感染或潜伏感染的形式存在，病毒可潜伏于血管内皮细胞、巨噬细胞和巨噬细胞前体中，当机体免疫力受抑制时，在引起感染复发或反复排毒。 * Zanghellin et al. Asymptomatic primary cytomegalovirus infection: virologic and immunologic feature. J Infection Dis, 1999,180(3):
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CMV感染的治疗 临床上CMV感染婴儿出现抽搐时： CMV对中枢神经系统的直接损伤，
尚与凝血机制障碍引起的颅内出血有关：CMV感染时可抑制骨髓巨核细胞系统，引起血小板减少；CMV肝炎胆道阻塞可影响维生素K的吸收；肝功能异常可造成维生素K依赖因子（II、VII、IX、X）合成障碍等，这些都是颅内出血的易感因素。 肝功能障碍时维生素D合成和转化障碍，也是造成维生素缺乏性手足搐搦症的原因。
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CMV感染的治疗 CMV阳性母乳的喂养问题： CMV经母乳传播是生后一年内获得性CMV感染的重要来源之一。
母乳排毒率为13%，较机体其他部位排毒率高，咽部为2.4%，尿为4.7%，宫颈为10.1%。 经母乳感染的婴儿，经过30~120天的潜伏期出现病毒尿，但多为亚临床感染，致病率很低。 另有人认为，可以把此种感染看成是一种自然免疫形式，由于母乳有着不可替代的营养学和免疫学价值，是否停止母乳喂养应当慎重。
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CMV感染的预防 对CMV活疫苗的应用问题，颇有争议，活疫苗因CMV的持久存在可致长期毒性、潜伏性和可能的传染性，目前的研究正在致力于减少疫苗的毒性、增加免疫原性，并开发亚单位或基因重组疫苗等。 孕妇监测。
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