第五节 受体学说及其临床意义 一、受体的定义及特征

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1 第五节 受体学说及其临床意义 一、受体的定义及特征
第五节　受体学说及其临床意义 一、受体的定义及特征

2 大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内 的某些特定分子结合，才能发挥效应， 这些特定分子被称为受体(receptor)，它 是构成细胞的物质成份，有的位于细胞 膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是 某些蛋白质性质的大分子，具有严格的 立体专一性，能识别和结合特异分子 （配体）的位点，此位点即受体分子或 受点。通过对受体的分离、提纯和鉴定， 已经使人们确认了受体的存在/

3 受体的概念起源于20世纪初。Langley分
别于1878年和1903年在研究阿托品和匹 罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌 的作用中发现，这些药物不是通过作用 于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于 生物体内的某些“接受物质”（以后又有 人称之为“作用点”）而起效的，并且认 为药物必须先与之结合才能产生作用。

4 1910年又发现，肾上腺素对去交感神 经的动物仍有作用，进一步证实了“接 受物质”的存在。受体这一名称是1909 年由Ehrlich首先提出，他以“受体”这 个名词来表示生物原生质分子上的某 些化学基团，并提出药物只有与“受体” 结合才能发生作用。

5 同时还指出，受体具有识别特异性 药物（或配体，ligand）的能力，药 物-受体复合物可以引起生物效应等 观点。与受体相比，生物活性物质 的分子量往往很小，故通称为配体。 配体包括神经递质、激素、自身调 节物质或药物等。

6 1926年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例， 计算了药物发生作用时药量所含的分 子数及其面积，并与心肌总表面积进 行比较，表明药物分子只能覆盖心肌 面积的0.016%，从定量计算领域为受 体学说提供了支持。

7 1935年Dale根据植物神经末梢释放递 质的不同，将传出神经分为两类，即 肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体 也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。 1948年Ahlquist提出了α-和β-两种肾 上腺素受体亚型的概念；

8 同年，Pawell及Slater合成了第一个
β-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)，进一步确认了β-肾上腺素 受体的存在，支持了Ahlquist的假说。

9 由于科学技术的发展使得对受体的分离 和鉴定成为可能，这样可以直接认识受 体，例如通过超速离心等技术分离细胞 及其亚细胞结构；以放射性同位素标记 和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴 定或定位，再以化学方法确定其立体分 子结构等。

10 受体主要分为以下几种类型，即神 经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲 肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类 受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高 血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素 类等），自身调节物质受体（如前 列腺素、组胺、5-HT等）以及中枢 神经系统中的某些受体（如吗啡、 苯二氮卓、GABA受体等）。

11 受体的性质如下： ①  灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生 显著的效应。 ②  选择性：不同化学异构体的反应可以完 全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。 ③  专一性：同一类型的激动剂与同一类型 的受体结合时产生的效应类似。例如普 萘洛尔为β-受体阻断剂，它阻断肾上 腺能β-受体而起到降压、抗心绞痛、 抗心律失常的作用。

12 二、受体学说 药物分子与受体结合的一般表达式如下：

13 其中D代表药物，R为受体，DR为药 物受体复合物，E为效应，K为反应速 率常数。药物和受体的结合反应由它 们之间的亲和力(affinity)所决定。由 上式可见，药物与受体的相互作用首 先是药物与受体结合，结合后产生的 复合物仍可解离。

14 配体（包括药物）与受体结合的化学力主要通过共价键、离子键、偶极键、氢键，以及范德华引力。药物与受体结合部位不止一个，因此各部位可能以不同的结合力（键）来结合。药物和受体结合产生效应有以下学说：

15 占领学说(occupation theory)
占领学说分别由Clark和Gaddum于 1926年和1937年提出，该学说认为： 受体只有与药物结合才能被激活并产 生效应，而效应的强度与占领受体的 数量成正比，全部受体被占领时出现 最大效应。

16 当50%受体被占领时，所产生的效 应就是最大效应的一半。但实际上， 作用于同一受体的药物其最大效应 并不都相等。

17 1954年Ariens修正了占领学说，他把 决定药物与受体结合时产生效应的大 小称为内在活性(intrinsic activity,α)。 药物与受体结合不仅需要有亲和力， 而且还需要有内在活性才能激动受体 而产生效应。

18 只有亲和力而没有内在活性的药物， 虽可与受体结合，但不能激动受体故 不产生效应。亲和力以药物-受体复合 物解离常数（KD）的倒数（1/KD）来 表示。KD是引起最大效应的一半时(即 50%受体被占领)的药物剂量。

19 1956年Stephenson认为，药物只占领 小部分受体即可产生最大效应，未经 占领的受体称为储备受体(spare receptor)。因此，当非可逆性结合或 其它原因而丧失一部分受体时，并不 会立即影响最大效应。

20 进一步研究发现，内在活性不同的同 类药物产生同等强度效应时，所占领 受体的数目并不相等。激动剂占领的 受体必须达到一定阈值后才开始出现 效应。

21 当达到阈值后被占领的受体数目增 多时，激动效应随之增强。阈值以 下被占领的受体称为沉默受体 （silent receptor）。根据上述学说， 可将与受体相互作用的药物分为激 动剂和拮抗剂。

22 ⒈ 激动剂(agonist)：为既有亲和力又
有内在活性的药物，它们能与受体 结合并激动受体而产生效应。根据 亲和力和内在活性的不同，激动剂 又分为完全激动剂(有较强的亲和 力和较强的内在活性，α=1)和部 分激动剂(partial agonist，有较强 的亲和力，但内在活性不强，α<1)。

23 完全激动剂（如吗啡）可产生较强的 效应，而部分激动剂（如喷他佐辛） 只引起较弱的效应，有时还可以对抗 激动剂的部分效应，即表现部分阻断 活性；

24 有少数受体还存在另一种类型的配 体，这类配体与受体结合后可引起 受体的构型向非激活状态方向转变， 因而引起与原来激动剂相反的生理 效应。这类配体称做反向激动剂 （inverse agonist）。（有图）

25 ⒉ 拮抗剂(antagonist)：为只有较强
的亲和力，无内在活性(α=0)的 药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。 若以拮抗作用为主，同时还兼具 内在活性并表现一定的激动受体 的效应，则为部分拮抗剂如氧烯 洛尔。（有图）

26 拮抗剂与受体结合并不激活受体。根 据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其 分为两类：即竞争性拮抗剂 (competitive antagonists)和非竞争性 拮抗剂(noncompetitive antagonists)。

27 竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受 体，且结合是可逆的，增加激动剂的 剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终 仍能使量效曲线的最大作用强度达到 原来的高度。

28 当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时，激 动剂量效曲线逐渐平行右移，但最大效 应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮 抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用， 阿托品可使此曲线平行右移，但不影响 药物的最大效能。

29 pA2通常是指竞争性拮抗剂与受体亲和力 的大小，pA2值表示竞争性拮抗剂对相应 激动剂的拮抗强度。加入拮抗剂后，如 ２倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等 于未加入拮抗剂时的效应，则所加入拮 抗剂摩尔浓度的负对数即称为pA2值。

30 非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合 是不可逆的情况，它能引起受体构型的 改变，从而干扰激动剂与受体的正常结 合，而激动剂不能竞争性对抗这种干扰， 因此，增大激动剂的剂量也不能使量效 曲线的最大作用强度达到原来的水平。 随着此类拮抗剂剂量的增加，激动剂量 效曲线表现为下移。

31 ㈡ 速率学说(rate theory) 1961年由Paton提出，速率学说认为，药 物作用最重要的因素是药物分子与受体 结合的速率。药物作用的效应与其占有 受体的速率成正比，而与其占有的多少 无关，效应的产生是一个新药分子和受 点相碰时产生一定量的刺激，并传递到 效应器的结果。

32 ㈢ 二态模型学说(two model theory)
相互转变。在不加药物时，受体系统处] 于无自发激活的状态。加入药物时则药 物均可与R*和R两态受体结合，其选择 性决定于亲和力。

33 激动剂与R*态的受体亲和力大，结合 后可产生效应；而拮抗剂与R态的受 体亲和力大，结合后不产生效应。当 激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞 争受体，效应取决R*-激动剂复合物 与R-拮抗剂复合物的比例。

34 如后者较多时，则激动剂的作用被 减弱或阻断。部分激动剂对R*与R 有不同程度的亲和力，因此它既可 引起较弱的效应，也可阻断激动剂 的部分效应。

35 三、受体的类型 根据受体的结构、信号传导过程、位 置及其细胞反应等可将其分为离子通 道受体、G蛋白偶联受体、跨膜激酶
活性受体和细胞内受体。前三者为膜 受体。所有膜受体都是膜蛋白，它们 可划分为三个区域：

36 ①膜外侧面肽链N-末端区域，多由亲 水性氨基酸组成，而且有时形成S-S 键，以联系同一受体的不同部分或 其它受体。

37 ②跨膜部位，多由疏水性氨基酸组 成，形成螺旋结构。③细胞内部 分，受体肽链C-末端位于细胞内。

38 ㈠ 离子通道受体 离子通道受体又称为直接配体门控通道 受体，存在于快速反应细胞的膜上。这 类受体由若干亚单位组成，这些亚单位 围绕一个膜上的孔道排布，当孔道开放 时可通过离子，故称为离子通道。

39 药物与受体结合后受体被激动，影响 并改变了离子的跨膜转运，导致膜电 位或胞内离子浓度的变化而引起生理 效应，其典型例子是肌肉神经接头的 N-乙酰胆碱受体，当其被激动后可使 钠内流增多。

40 γ-氨基丁酸(GABA)受体，甘氨酸受 体、谷氨酸受体也都属于这一类型。 苯二氮卓类、巴比妥类药物是通过 作用于中枢的GABA受体-Cl--通道而 发挥作用的。（有图）

41 根据通道对离子的选择性，可以将 离子通道分为两类，即阳离子通道 和阴离子通道。这与各亚单位靠近 通道出、入口的氨基酸组成有密切 的关系。阳离子通道如乙酰胆碱- Na+通道，该处氨基酸多带负电荷， 而阴离子通道如GABA受体-Cl--通 道则多带正电荷。

42 ㈡ G-蛋白偶联受体 G-蛋白偶联类受体最多，而且与药理学 的关系最密切。这些受体与其效应器都 经G-蛋白介导，例如肾上腺素、多巴胺、 5-羟色胺、乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、 前列腺素及一些多肽激素等受体。它们 在结构上有很大相似性。

43 G-蛋白偶联受体是由一条肽链组成， 其N-末端在细胞外，C-末端在细胞 内；而且肽链形成7个跨膜螺旋结构。 胞内部分有G-蛋白结合区。G-蛋白 由3个不同的亚单位α、β、γ组成 （有图）。

44 ㈢ 具有酪氨酸激酶活性的受体 这一类膜受体由三个部分组成，细 胞外有一段是与配体结合区，与之 相联的是一段跨膜结构，其氨基酸 在双层脂质中呈螺旋状态。

45 位于细胞内的是酪氨酸激酶的催化部位， 当激动剂与细胞膜外的部位结合后，其细 胞内的激酶被激活，能直接使其本身酪氨 酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，继 之对细胞内其它底物作用，促进酪氨酸磷 酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及 RNA合成，加速蛋白合成，进而产生细胞 生长、分化等效应。

46 这些受体的配体有胰岛素、胰岛素 样生长因子、上皮生长因子、血小 板生长因子、心房肽、转化生长因 子-β以及某些淋巴因子等。

47 ㈣ 细胞内受体 类固醇激素受体存在于细胞浆内， 与相应类固醇激素结合分出一个磷 酸化蛋白，暴露于DNA结合区，进 入细胞核后能识别特异DNA碱基区 并与之结合，促进其转录及以后某 种活性蛋白的合成。

48 甲状腺素受体及视黄醛衍生物 (retinoid)受体也存在于细胞核 内，功能大致相同，细胞内受 体触发的细胞效应很慢，需若 干小时。

49 四、受体的调节 细胞膜上的受体数目或反应性是可以发 生变化的，它受周围的生物活性物质如 神经递质、激素或药物的调节。一般来
说，受体数目的变化与其周围生物活性 物质的浓度或作用之间呈负相关。这种 调节可以表现在同类受体，也可表现在 异类受体。

50 ㈠ 向下调节(down regulation)
受体不仅能调节生理和生化功能，也受 体内环境等因素的调控。受体周围的生 物活性物质浓度高或长期受激动剂作用 时可使受体数量减少，称为向下调节， 表现为该受体对激动剂的敏感性降低， 出现脱敏或耐受现象。如反复应用β-受 体激动剂用于治疗哮喘。这种负反馈机 制在调节受体作用和机体自我保护中具 有重要意义。

51 脱敏的分类方式有几种，按引起脱 敏的刺激可分为同源性脱敏和异源 性脱敏。前者是指受体只对作用于 它的激动剂敏感性降低。β-肾上腺 受体、Ach受体、胰岛素受体、生长激素受体、促甲状腺激素释放激素 受体、黄体生成素受体、血管紧张 素Ⅱ受体等可产生同源性脱敏。

52 同源性脱敏是指除激动剂相应的受体 外，别的受体对各自相应激动剂的效 应减弱的现象，如β肾上腺素受体可 被甲状腺素、糖皮质激素和性激素调 节；α肾上腺素受体可被氨甲酰胆 碱调节；

53 M受体可被血管活性肠肽调节； GABA受体可受苯二氮卓调节而苯二 氮卓类又可受GABA调节；胰岛素受 体和表皮生长因子受体可受β肾上腺 素能药物调节。

54 异源性脱敏可由普通反馈机制引起 受体变更，或者作用于受体附近效 应器通路某些部位上。按产生的时 相可分为快速脱敏和缓慢脱敏，按 机制则可分为脱偶联与下调。脱敏 或耐受现象的原因如下：

55 ⒈ 受体的改变：脱敏快而明显地发生在受 体直接与离子偶联时。在肌肉神经接头 证明，脱敏由受体缓慢变构引起，导致 激动剂分子紧密结合而不开放离子通道。 β-肾上腺受体也有类似的变化，在脱敏 时它不能活化腺苷酸环化酶，尽管它仍 与激动剂结合。

56 G-蛋白偶联受体的序列包括一些主要在C 端细胞浆部分的残基（丝氨酸和苏氨 酸），它们作为磷酸化的部位并由特殊 的激酶催化磷酸化的偶联。激动剂引起 脱敏的重要机制是降低受体与G-蛋白偶 联的能力（脱偶联）。

57 某些激酶和特殊的受体特异性结合 （例如β-肾上腺受体激酶作用于同 源性特异性受体）而脱敏。其它的 蛋白激酶A和蛋白激酶C导致异源性 脱敏。磷酸化后受体或由磷酸酯酶 再激活，或由胞饮内陷（指受体离 开细胞膜而移入细胞浆内）而分解， 并由新合成的受体来代替。

58 ⒉ 受体的丧失：根据药物受体研究方 法得知，受体长期暴露于激动剂， 使得受体数目逐渐下降，这种情况 出现在β-肾上腺受体与腺苷酸环 化酶的脱偶联比较中且过程较慢。

59 细胞培养中低浓度异丙肾上腺素８小时可 使β-肾上腺受体数目降到正常的10%左右， 需几天才能恢复正常。激素受体常有这种 适应。受体脱敏虽然在临床上是一种合并 症，但也可以被利用，例如促性腺激素释 放激素可用于治疗子宫内膜异位症或者前 列腺癌。

60 持续应用此激素反而自相矛盾地抑 制促性腺激素的释放。抗抑郁药的 作用部位研究证明，长期应用抗抑 郁药使NA和5－HT的摄取、突触后 β-肾上腺受体数目以及cAMP下降。

61 ⒊ 介质耗竭：在某些情况，脱敏与 主要中间物质的耗竭有关，如苯 丙胺作用于神经末梢使NA和其它 胺类大量释放，当NA耗竭时表现 明显的急性耐受现象。

62 ⒋ 增加药物分解代谢：对巴比妥类、 乙醇耐受部分原因是由于重复应 用相同剂量，造成血浓度逐渐下 降，其耐受性呈中等程度。

63 ⒌ 生理性适应：由于体内环境平衡反应 使作用取消，药效可以减弱，例如噻 嗪类利尿药的降压作用是有限的，因 为逐渐激活肾素-血管紧张素系统，这 种体内环境平衡反应相当普遍，假如 缓慢发生，就会逐渐产生耐受性，表 现出恶心、失眠等副作用。若药物继 续应用副作用会消失。这就是生理性 适应，但机制还不清楚。

64 ㈡ 向上调节(up regulation) 受体长期受阻断剂作用时可使其数目增 加，称为向上调节，表现为该受体对该 生物活性物质的敏感性增高，出现超敏 或高敏性，停药症状或“反跳”现象。如 高血压患者长期应用β-肾上腺素能阻 断药普萘洛尔，突然停药可引起反跳现 象。超敏也可因合成更多的受体而产生。

65 五、受体与疾病的关系 受体学说不仅在阐明药物的作用机制和发 展新药方面起到极重要作用，而且在探讨 生命现象方面也有重要贡献，如内源性镇
痛物质脑啡呔的发现。近年来，受体学说 还渗透到对疾病的认识中去，以解释疾病 的现象。

66 某些疾病因与受体异常有关，故有 人提出“受体病”的概念，以在分子 水平更多了解受体的性质、数目和 功能等变化，来探索疾病与受体的 关系。

67 ㈠ 产生受体的抗体 ⒈ 对抗受体蛋白的自身抗体：重症肌 无力是一种肌肉神经接头的疾病， 由于自身抗体而使N-胆碱受体失活 而呈现激动剂样作用，例如激动促 甲状腺受体而使甲状腺素超量分泌。

68 活化的抗体也见于下列病人中：如 严重高血压（α-肾上腺受体）、心 肌病（β-肾上腺受体）、某些类型 的癫痫以及神经退行性变疾病（谷 胺酰胺受体）。异常加压素受体是 性连锁（X-连锁）肾源性尿崩症的 特征；家族性高胆固醇血症是LDL 受体的遗传性疾病。

69 ⒉ G-蛋白偶联受体的遗传性变异和疾 病：变异加压素受体和ACTH受体 可产生对这些激素的耐受性。当缺 乏激动剂时，受体变异可导致效应 器永久作用，例如促甲状腺素受体 的变异使甲状腺激素持续过度分泌。

70 另一个例子是黄体生成素受体变异， 它可引起家族性早熟性青春期。有 一种甲状旁腺机能低下的罕见形式， 它可能是因甲状旁腺受体中G-蛋白与腺苷酸环化酶偶联的缺陷所致。

71 ㈡ 某些原因可影响受体数目的增加或 减少 哮喘是由于支气管平滑肌的β-受体 功能低下、数量减少或β／α受体 比例失调所致，因此可用β-受体激 动剂（如异丙肾上腺素）来治疗。

72 长期应用β-受体阻断药突然停药可引起 恶性缺血性心脏病，原因是由于长期应 用β-受体阻断药使受体数目高于正常， 停药时，过量的受体突然与去甲肾上腺 素接触而产生反跳性拟交感胺效应的上 调，从而使缺血性心脏病产生严重后果。 再如需氧量增加会使病人产生心绞痛， 心律失常和心肌梗死。

73 六、受体与临床用药 药物与受体的相互作用对指导临床用 药有如下重要意义：

74 ㈠ 选择药物 在很多情况下可根据疾病与受体病因、 所在部位、分布、亚型以及药物的特性 来选择药物，例如哮喘是由于支气管平 滑肌的β-受体功能低下、数量减少或β ／α受体比例失调所致，可用β-受体激 动剂治疗。

75 考虑到支气管上分布的是β2亚型，因 此选择β2型受体的激动剂（如羟甲叔 丁肾上腺素、舒喘灵）则可避免异丙 肾上腺素所产生的心脏兴奋作用。

76 同样在应用β-受体阻断剂治疗高血压、 心律失常和心绞痛时，如上述患者有支 气管哮喘者，则应禁用β-阻断药如普萘 洛尔，因为它同时可阻断支气管上的β2 的受体而诱发或加重哮喘，甚至可因呼 吸困难而致死。

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78 ㈡ 机体对药物的敏感性、耐受性及成 瘾性 因长期、大量用药可引起受体的上 调或下调，因而可使机体对药物的 敏感性改变产生耐受性。

79 受体拮抗剂长期应用会引起上调或增效， 一旦停用拮抗剂，则低浓度的激动剂也 会产生过强反应，所以临床上长期应用 拮抗剂时应密切监护，根据受体调节变 化来调整用药剂量、决定是否须递减剂 量、逐步停药、如何配伍或改用其它药 物。

80 某些药物的成瘾性可能与激动受体有关， 例如吗啡类镇痛药的作用与激动阿片受 体有关，而阿片受体可分为μ、k、δ等 亚型，其中μ受体被激动后有镇痛作用 并与成瘾性有关，这样可选用部分激动 剂喷他佐辛，其成瘾性很小，并以此理 论合成了一些成瘾性更小的新镇痛药。

81 ㈢ 内源性配体对药效学的影响 运动员心率较慢，表明其内源性配 体乙酰胆碱的作用较强。阿托品对 运动员心率的影响比缺少体育锻炼、 心率较快人的影响为大。普萘洛尔 在内源性儿茶酚胺高的病人减慢心 率的作用显著，而当体内儿茶酚胺 浓度不高时作用不明显。

82 对于部分激动剂，这种影响更需注意， 例如沙拉新（saralasin）有微弱的血管 紧张素Ⅱ受体激动作用，能竞争性拮抗 血管紧张素Ⅱ的作用。此药对高肾素型 高血压病有效，但对肾素水平不高的高 血压病无效，对低肾素型者甚至有升高 现象。

83 上述情况说明，在应用内源性配体的 受体拮抗剂时必须考虑内源性配体的 浓度，在确认内源性配体浓度过高时 可适当加大拮抗剂的用量，而在病情 好转、内源性配体浓度减低后，拮抗 剂的用量应及时调整。

84 至于应用拟内源性配体作用性受体激 动剂时，则应注意受体反馈调节对药 效的影响，例如儿茶酚胺类除作用在 突触后膜受体发挥作用外，还作用于 突触前膜受体而减少内源性配体的释 放。

85 这种负反馈调节在连续用药时可导致药 效的降低，也可能与某些药物的依赖性 有关，例如内源性脑啡呔类作用于阿片 受体，属一种镇痛机制，应用吗啡类药 能增强脑啡呔的镇痛作用，但连续应用 时则通过负反馈使有关神经元合成或释 放脑啡呔减少，使脑啡呔系统处于异常 状态，渴求继续用吗啡类药物以维持该 系统的功能，一旦突然停用吗啡类药物，则会出现戒断症状。

86 ㈣ 药物不良反应 有些药物与受体相互作用而产生效应或 不良反应，往往与它们对受体的选择性 不强有关，例如氯丙嗪对受体的选择性 很低，除了阻断多巴胺受体以外，还对 乙酰胆碱受体、肾上腺素受体和5-HT受 体有阻断作用，因此应用氯丙嗪有体位 性低血压、鼻塞、口干、便秘、嗜睡、 淡漠、反应迟钝等副作用。

87 长期用药后突然停药可引起停药反应 （如“反跳”），是常见的不良反应。它 与药物受体相互作用后的受体调节有密切的关系。可发生停药反应的有下列药 物：①心血管系统药物如抗高血压药 （特别是可乐定）、β-受体阻断药等。 ②神经系统药物如催眠镇静药、酒精、 阿片类镇痛药、抗癫痫药、抗巴金森氏 病药、三环抗抑郁药等。③肾上腺皮质 激素类。

88 长期应用β-受体阻断药突然停药也可发生反跳现象，若用具有部分激动作用的β-受体阻断药可防止肾上腺素受体的上调。吲哚洛尔(pindolol)已被证明反跳现象很少见。

89 ㈤ 联合用药 对于作用于同一受体或不同受体（或亚型）的激动剂与拮抗剂的联合用药，需根据用药目的进行具体分析。

90 ⒈ 激动剂与激动剂：一般情况下，不 将激动同一受体或同一亚型受体的 激动剂合用，因为合用后疗效得不 到增强，有时反而降低。

91 ⒉ 激动剂与拮抗剂：不能将激动或拮抗同 一受体或亚型受体的激动剂与拮抗剂同 用，因为它们的效应可相互抵消。β-肾 上腺素受体阻断药可降低β-肾上腺素受 体激动剂沙丁胺醇(salbutamol)、特布他 林(terbutamol)的效应。在激动剂中毒 时，可以利用拮抗同一受体的拮抗剂消 除激动剂的毒性。

92 有时也可以用对受体无选择性的激 动剂（如肾上腺素可激动α及β受 体）与对某一亚型受体的拮抗剂 （如酚妥拉明对α受体有阻断作用） 合用，以增加疗效。

93 ⒊ 纯激动剂与部分激动剂：作用于同 一受体的纯激动剂与部分激动剂不 得合用，因部分激动剂可抵消纯激 动剂的效应，如喷他佐辛与吗啡合 用，反而减弱吗啡的镇痛效应。

94 根据上述情况，在临床用药时必须考 虑所用药物的各方面的影响，以免意 想不到的药物协同或拮抗作用而导致 不良反应的发生。