药剂学 第二章 液体制剂 长沙医学院药学系药剂教研室 黄明秋.

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1 药剂学 第二章 液体制剂 长沙医学院药学系药剂教研室 黄明秋

2 第一节 概述 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 第三节 低分子溶液剂 第四节   高分子溶液剂 第五节 溶胶剂 第六节 混悬剂 第七节 乳剂 第八节 不同给药途径用液体制剂 第九节 液体制剂的包装与贮存

3 第一节 概述 一、液体制剂的特点和质量要求 二、液体制剂的分类

4 概念 液体制剂-liquid pharmaceutical preparations 系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体分散体系
理化性质 液体制剂 稳定性 药物粒子分散度 药效、毒性

5 一、液体制剂的特点和质量要求 （一）液体制剂的特点---优 点 药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速地发挥药效
（一）液体制剂的特点---优 点 药物以分子或微粒状态分散在介质中，分散度大，吸收快，能较迅速地发挥药效 给药途径多，可以外用 易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿和老年患者 能减少某些药物的刺激性，如调整液体制剂浓度而减少刺激性 某些固体药物制成液体制剂后，有利于提高药物的生物利用度

6 缺 点! 药物分散度大，又受分散介质的影响易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存不方便
缺 点! 药物分散度大，又受分散介质的影响易引起药物的化学降解，使药效降低甚至失效 液体制剂体积较大，携带、运输、贮存不方便 水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂 非均匀性液体制剂，药物分散度大，分散粒子具有很大比表面积，易产生一系列物理稳定性问题

7 （二）液体制剂的质量要求 均相液体制剂应是澄明溶液；非均相液体制剂分散相粒子应小而均匀，浓度准确； 口服液体制剂外观良好，口感适宜；
外用的液体制剂应无刺激性 液体制剂应有一定的防腐能力，保存和使用过程不宜发生霉变。 包装容器应方便患者用药。

8 二、液体制剂的分类 （一）   按分散系统分类 （二） 按给药途径和应用方法分类

9 （一）按分散系统分类 1. 均相液体制剂 2. 非均相液体制剂

10 1. 均相液体制剂 药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，属热力学稳定体系. 其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质.两类： （1）低分子溶液剂
1. 均相液体制剂 药物以分子状态均匀分散的澄明溶液，属热力学稳定体系. 其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质.两类： （1）低分子溶液剂 （2）高分子溶液剂

11 （1）低分子溶液剂 由低分子药物分散在分散介质中形成的液体制剂，又称溶液剂 分散微粒小于1nm

12 （2）高分子溶液剂 由高分子化合物分散在分散介质中形成的液体制剂，又称亲水胶体溶液）;分散相微粒小于100nm.

13 2.非均相液体制剂 非均相液体制剂---为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体(1-100nm)，微粒(>500nm) 或小液滴(>100nm)分散在分散介质中,属于不稳定体系。 （1）溶胶剂 （2）乳剂 （3）混悬剂

14 （1）溶胶剂(collosol, sol) 疏水胶体溶液--- (hydrophobic colloid)---
为药物以胶粒形态（分子聚集体）分散在分散介质中所形成的微粒多相分散体系，分散微粒大小在1-100nm范围. Colloidal silver water The Therapy Of The Chronic Ethmoiditis

15 （2）乳剂 由不溶性液体药物以小液滴状态分散在分散介质中所形成的多相分散体系 液滴大小0.1100m之间。 重要应用
An intravenous anesthetic agent

16 （3）混悬剂 由难溶性固体药物以微粒状态分散在液体分散介质中形成的多相分散体系
混悬剂中药物微粒一般在0.510m之间（0.1m-50m）

17 不同分散体系中微粒大小及其特征 特 征 溶液剂 1 以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备 溶胶剂 1100
液体 类别 微粒大小（nm） 特 征 溶液剂 1 以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备 溶胶剂 1100 以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结不稳定性，胶溶法制备 乳剂 >100 以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备 混悬剂 >500 以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。

18 （二）按给药途径分类 1. 内服液体制剂 如滴剂、口服液、糖浆剂、乳剂、 混悬剂、合剂等。

19 2. 外用液体制剂 （1）皮肤用液体制剂：如洗剂、擦剂等。 （2）五官科用液体制剂：如滴鼻剂、滴眼剂、洗眼剂、含漱剂、滴耳剂等。
（3）直肠、阴道、尿道用液体制剂：如灌肠剂、灌洗剂等。

20 第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 一、液体制剂常用溶剂 二、液体制剂常用附加剂 （一） 增溶剂 （二） 助溶剂 （三） 潜溶剂 （四） 防腐剂
第二节 液体制剂的溶剂和附加剂 一、液体制剂常用溶剂 二、液体制剂常用附加剂 （一） 增溶剂 （二） 助溶剂 （三） 潜溶剂 （四） 防腐剂 （五） 矫味剂 （六） 着色剂

21 一、液体制剂常用溶剂 选择溶剂的条件： ① 对药物具有较好的溶解性和分散性 ② 化学性质稳定，不与药物或附加 剂发生反应。
③ 不影响药效的发挥和含量测定。 ④ 毒性小、无刺激性、无不适的嗅味。

22 一、液体制剂常用溶剂 液体制剂中的溶剂对药物的溶解和分散起重要作用，对液体制剂的质量影响很大。
溶剂按介电常数的大小分为极性溶剂、半极性溶剂和非极性溶剂。 极性溶剂：水；甘油；二甲基亚砜； 半极性溶剂：乙醇；丙二醇；聚乙二醇； 非极性溶剂：脂肪油；液体石蜡；乙酸乙酯

23 水(water) 极性溶剂 纯水为最常用的极性溶剂，无药理作用。
水的溶解范围广泛，大多数无机盐、极性大的有机物、糖、蛋白质、酸及某些色素均可溶于水中，也能溶解药材中的生物碱盐类、苷类、糖类、树胶、粘液质、鞣质等。 一些药物在水中不稳定，水性制剂易霉变，难以长期贮存。

24 极性溶剂 甘油（丙三醇，glycerin） 甘油为无色澄明高沸点粘稠性液体，有吸湿性，无臭，味甜毒性小，可内服也可外用。
能与水、乙醇、丙二醇等任意比例混合。 甘油对酚、鞣质和硼酸的溶解度比水大，常作这些药物的溶剂。 含甘油30%以上有防腐作用。 For symptomatic relief of sore throats and rough or chapped skin.

25 二甲基亚砜 (dimethyl sulfoxide, DMSO)
极性溶剂 二甲基亚砜 (dimethyl sulfoxide, DMSO) 无色澄明油状的粘性液体，具大蒜臭味，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意混合。 溶解范围很广，有“万能溶剂”之称。 本品对皮肤和粘膜的穿透力很强，常用于外用制剂中作为渗透促进剂，但对皮肤有轻度刺激性。 While widely used for medicinal purposes, it is not approved by the FDA.

26 乙醇(alcohol) 半极性溶剂 乙醇是指95%(v/v)的乙醇。 乙醇的溶解范围很广，乙醇能与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合。
20%以上的稀乙醇即有防腐作用，40%以上乙醇可延缓某些药物的水解。 有些药物在水中溶解度低，可用适当浓度的乙醇作溶剂。但乙醇有生理活性，易挥发，易燃烧。

27 丙二醇(propylene glycol)
半极性溶剂 丙二醇(propylene glycol) 药用品为1，2-丙二醇，为无色透明的粘稠液体，无嗅，味微甜，有吸湿性. 粘度、毒性和刺激性均较甘油小. 其溶解性能好,能与水、甘油、乙醇混溶. 一定浓度的丙二醇尚可作为药物经皮肤或粘膜吸收的渗透促进剂. 适当浓度可作为注射剂溶媒. Propylene Glycol USP/EP

28 聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG)
半极性溶剂 聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG) 通式:H(OCH2CH2)nOH, n≥4。N<1000为液体，如PEG-200，PEG300，PEG400，PEG600均为中等粘度无色带有微臭的液体，略有吸湿性. 本品化学性质稳定，不易水解破坏，有强亲水性，能与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂以任意比例混合，增加药物的溶解度.

29 脂肪油 (fatty oils) 非极性溶剂 为常用非极性溶剂，包括花生油、麻油、豆油、棉籽油、茶油、橄榄油。
脂肪油能溶解固醇类激素、油溶性维生素、游离生物碱、有机碱、挥发油和许多芳香族药物。 多用于外用制剂，如滴鼻剂、洗剂、擦剂等，也可作为内服制剂的溶剂，如维生素A和D溶液剂。

30 液体石蜡(liquid paraffin)
非极性溶剂 液体石蜡(liquid paraffin) 液态饱和烃的混合物，为无色无嗅无味的粘性液体. 轻质密度为 g/cm3，多用于外用液体制剂；重质密度为 g/cm3，常用于软膏剂。 化学性质稳定，但长期受热和光照会徐徐氧化，产生不快嗅味. 本品在肠管中不分解也不吸收，有润肠通便作用。

31 乙酸乙酯(acetic ether) 非极性溶剂 为无色油状液体，微臭,相对密度（20℃）为0.897-0.906 g/cm3。
有挥发性和可燃性,在空气中容易氧化、变色，需加入抗氧剂. 本品能溶解挥发油、甾体药物及其他油溶性药物.

32 三、液体制剂常用附加剂 （一）增溶剂 （二）助溶剂 （三）潜溶剂 （四）防腐剂 （五）矫味剂 （六）着色剂 ……

33 （一）增溶剂(solubilizer) 增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中增加溶解度并形成澄清溶液的过程. 具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂 (solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizate). 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15-18. 每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量.

34 （一）增溶剂 在液体制剂制备过程中，有些药物在溶剂中即使达到饱和浓度，也满足不了临床治疗所需的药物浓度，这时可加入增溶剂增加药物的溶解度。
煤酚（邻、间、对甲苯酚的混合物）在水中的溶解度仅3%左右，但在肥皂溶液中，却能增加到50%左右，这就是众所周知的“煤酚皂”溶液。 许多药物如油溶性维生素、激素、抗生素、生物碱、挥发油等可经增溶而制得适合治疗需要的较高浓度的澄明溶液。

35 （二）助溶剂(hydrotropy agent)
助溶系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子络合物、复盐或分子缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中溶解度的过程。当加入的第三种物质为低分子化合物（而不是胶体物质或非离子表面活性剂）时，称为助溶剂。

36 1. 助溶机理 1） 形成可溶性分子络合物 2） 形成复盐 3） 形成分子缔合物 molecular complex

37 （1） 形成可溶性分子络合物 【实例】碘在水中的溶解度为1︰2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。 I2+KI→KI3=K++I3-

38 （2） 形成复盐 【实例】如茶碱在水中溶解度为1∶120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1∶5.

39 （3） 形成分子缔合物 【实例】咖啡因的溶解度为1∶50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1∶1.20.

40 2. 常用助溶剂 常用的助溶剂可分为两大类： 一、有机酸及其钠盐：苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸等；
二、为酰胺类化合物：乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等. Urethane

41 （三）潜（共）溶剂(cosolvent)
为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂， 与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。 如甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。

42 图 ：苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度

43 潜溶机理 关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。

44 （四）防腐剂（preservation)
常用防腐剂如下： ① 对羟基苯甲酸酯类 ② 苯甲酸及其盐 ③ 山梨酸及其盐 ④ 苯扎溴胺 ⑤ 醋酸氯己定 ⑥ 其它

45 ① 对羟基苯甲酸酯类 对羟基苯甲酸酯类(parabens) 又称尼泊金类。对羟基苯甲酸酯类有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是一类优良的防腐剂，无毒、无味、无嗅、不挥发、化学性质稳定。 在酸性、中性溶液中均有效，但在酸性溶液中作用最强，而在弱碱性溶液中作用减弱，这是因为酚羟基解离所致。 本品对霉菌和酵母菌作用强，而对细菌作用较弱，广泛用于内服液体制剂中。

46 本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，在水中的溶解度依次减小。
对羟基苯甲酸酯类 本品的抑菌作用随着甲、乙、丙、丁酯的碳原子数增加而增强，在水中的溶解度依次减小。 几种酯联合应用可产生协同作用，防腐效果更好。以乙、丙酯（1∶1）或乙、丁酯（4∶1）合用时最多，其浓度均为0.01%-0.25%。 另外，本类防腐剂遇铁变色，在弱碱、强酸溶液中易水解。丁酯较甲酯易被塑料吸附。

47 ② 苯甲酸及其盐类 本品对霉菌和细菌均有抑制作用，可内服也可外用，是一种有效的防腐剂。 
苯甲酸的溶解度，水中为0.29%(20℃)，乙醇中为43%(20℃)。通常配成20%醇溶液备用。常用浓度为0.03%~0.1%。 其防腐作用是靠未解离的分子，而其离子无作用。因此，溶液的pH值影响苯甲酸的防腐力。苯甲酸pKa=4.2，故溶液的pH值在4以下抑菌效果好，溶液pH值超过5时解离度增大，防腐能力降低，用量应增加至不少于0.5%。

48 苯甲酸及其盐类 苯甲酸钠在水中溶解度为55%，在乙醇中微溶（1：80），常用量为0.1%~0.25%。
其抑菌机理及pH值对抑菌作用的影响同苯甲酸。 苯甲酸防霉作用较尼泊金为弱，而抗发酵能力则较尼泊金强。 苯甲酸0.25%和尼泊金0.05%~0.1%联合应用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。

49 ③ 山梨酸及其盐类 本品为白色或乳白色针晶或结晶性粉末，有微弱特异臭。熔点134.5℃，对光热稳定，但长期露置空气中，易被氧化变色。微溶于水（约0.125%，30℃），溶于乙醇（12.9%，20℃），甘油（0.31%），丙二醇（5.5%）。 本品对霉菌和酵母菌作用强，毒性较苯甲酸为低，常用浓度为0.05%~0.3%，最低抑菌浓度为800~1200μg/ml。

50 山梨酸及其盐类 山梨酸的防腐作用基于其未解离的分子，在酸性溶液中效果好，pH值4.5最佳。
聚山梨酯类与本品也能发生络合作用，降低溶液中游离山梨酸浓度，但在常用浓度0.2%的情况下，溶液中游离山梨酸浓度仍超过其在水中的最低抑菌浓度(0.07%-0.08%)。 本品在水溶液中易氧化，可加苯酚保护，在塑料容器内活性也会降低。山梨酸与其它抗菌剂或乙二醇联合使用产生协同作用。 山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。

51 ④ 苯扎溴胺 benzalkonium bromide
又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂。  本品为淡黄色液体，低温时形成蜡状固体，极易潮解，有特嗅，味极苦。极易溶于水，溶于乙醇。水溶液呈微碱性，强力振摇时，能产生大量泡沫。 性质稳定，加热不易分解，对金属、橡胶、塑料制品无腐蚀作用，不污染衣服。 本品毒性低，作用快，刺激性甚微，是一个优良的眼用制剂防腐剂，常用浓度为0.01%~0.1%。

52 ⑤ 醋酸氯己定 醋酸氯己定（chlorhexide acetate）又称醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶剂中，为广谱杀菌剂，用量为0.02%~0.05%

53 ⑥ 其他防腐剂 20%的乙醇或30%以上甘油的均有防腐作用。
0.05%薄菏油或0.01%的桂皮醛， %~0.05%的桉叶油（eucalyptus oil）等也有一定防腐作用。 

54 （五）矫味剂 内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用 1.甜味剂 2.芳香剂 3.胶浆剂 4.泡腾剂

55 1.甜味剂（sweeting agents） （1） 天然甜味剂 ① 蔗糖 ② 甜菊甙 （2） 合成甜味剂 ① 糖精钠 ② 阿司帕坦

56 蔗糖(sucrose) 矫味主要用品，常以单糖浆或果汁糖浆如橙皮糖浆、樱桃糖浆、桂皮糖浆等形式应用，兼矫臭。
应用糖浆时常添加山梨醇、甘油等多元醇， 防止蔗糖结晶析出。

57 甜菊甙 （stevioside） 多年甜叶菊的叶和茎中提取得到的一个双萜配糖体。为微黄色或白色结晶性粉末，易潮解，无臭，有清凉甜味，甜度比蔗糖大约300倍。难溶于水（约1：1000），微溶于乙醇，加热与遇酸不变化。常用量为0.025%-0.05%（相当于蔗糖浓度5-10%）。 甜味持久且不被人体吸收，不产生热能，所以是糖尿病，肥胖病患者很好的低能量天然甜味剂， 但甜中带苦，故常与蔗糖或糖精钠合用。

58  糖精钠 （saccharin sodium）
由糖精（邻磺酰苯甲酰亚胺）加碳酸氢钠制得，为无色或白色结晶性粉末，无臭，易溶于水（1：1.5），但水溶液不稳定，长时间放置后甜味降低，在pH值为8时较稳定。其甜度为蔗糖的 倍，常用量为0.03%（相当于蔗糖浓度10%），常与单糖浆或甜菊甙合用，作咸味药物矫味剂

59 阿司帕坦（aspartame） 也称蛋白糖，又称天冬甜精，化学名为天门冬酰苯丙氨酸甲酯，为二肽类甜味剂，已收载于USP及中国药典
其甜度为蔗糖的150~200倍，而无后苦味，不致龋齿，可以有效地降低热量，适用于糖尿病、肥胖症患者， 国内已生产有药用规格产品，也有进口产品。

60 2.芳香剂(perfuming agent) 制剂中添加少量香料和香精改善制剂的气味，这些香料与香精称为芳香剂，分天然香料和人工香料两大类。
天然香料包括植物中提取的芳香性挥发油如柠檬、樱桃、茴香、薄荷挥发油等以及它们的制剂如薄荷水、桂皮水、枸橼酊、复方橙皮醑等，动物性香料如麝香、灵猫香、海狸香、龙涎香等。

61 人工合成香料按化合物分类有醇、醛、酮、酸、酯、胺、醚、酚、内酯、萜、缩醛等香料，使用最多的是酯类.
香精又称调合香料，其组成包括天然香料、人工合成香料及一定量的溶剂，如苹果香精、桔子香精、香蕉香精等.

62 3. 胶浆剂(mucilloid) 胶浆剂由于粘稠，能干扰味蕾的味觉因而可矫味，多用于矫正涩酸味。
对刺激性药物可降低刺激性。在胶浆剂中加入甜味剂如0.02%糖精钠或0.025%甜菊甙可增加矫味作用。 常用的有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、 淀粉、海藻酸钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、琼脂、明胶等。

63 4.泡腾剂(effervescent) 制剂中常应用碳酸氢盐与有机酸（枸橼酸、酒石酸）作为泡腾剂，遇水后产生CO2。

64 （六）着色剂(colorant) 1.天然色素  2.人工合成色素 （1） 食用色素 （2） 外用色素
着色剂亦称色素，分天然的和人工合成的两类，后者又分为食用色素和外用色素 食用色素才可作为内服液体制剂的着色剂。 1.天然色素  2.人工合成色素 （1） 食用色素 （2） 外用色素

65 天然色素(natural pigment)
我国传统上采用无毒植物性和矿物性色素作内服液体制剂的着色剂。 植物性色素包括：红色的有苏木、紫草根、茜草根、甜菜红、胭脂红等；黄色的有姜黄、葫萝卜素等；蓝色的有松叶兰、乌饭树叶；绿色的有叶绿酸铜钠盐；棕色的有焦糖等。棕红色的有矿物性氧化铁。

66 食用色素(edible colorant)
我国目前批准内服的合成食用色素有胭脂红、苋菜红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜黄以及亮蓝。 这些色素均溶于水，一般用量约为0.0005%-0.001%（不宜超过万分之一），常配成1%贮备液使用。

67 外用色素(external use colorant)
外用液体药剂中常用的着色剂有伊红（或称曙红，适用于中性或弱碱性溶液）、品红（适用于中性、弱酸性溶液）以及美蓝（或称亚甲蓝，适用于中性溶液）等合成色素。 根据需要可将上述三种原色按适当比例混合，拼制各种不同的色谱。 合成色素颜色受氧化剂、还原剂、光、pH及非离子表面活性剂影响，应予以注意。

68 （七）其它(others) 有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等。