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抗菌药PK/PD研究与临床合理用药 赵香兰 中山大学药学院 2007年9月
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抗菌药、细菌、人体相关示意图 抗菌药 体内处置 耐药性 药效学 不良反应 感染 细 菌 人 体 抗感染（免疫）
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选择抗菌药时需考虑的因素 结果 药物 感染部位浓度 药代动力学 药效学 对细菌MIC 临床效果 细菌清除 吸收、分布、代谢、排泄 患者依从性
（给药方案） 临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生 药效学
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抗菌药治疗失败的主要原因 病人相关原因 药物原因 微生物相关的原因 依从性差 免疫功能下降 病灶 非感染（误诊） 基础疾病 不适当给药途径
给药剂量不当 选择药物不当 药物失活 微生物相关的原因 病原确立错误 治疗中出现耐药 抗菌活性不足
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抗菌药传统给药方案拟定的依据： 给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌
培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。） 给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定 *早期仅以常规每天3次 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。
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PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC T>MIC
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抗菌药药效学与药代动力学关系研究 PK/PD关系曲线
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抗菌药物的PK/PD分类 抗菌药分类 PK/PK 参数 药物 时间依赖型 （短PAE） T>MIC
青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 （长PAE） AUC24/MIC 链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素 浓度依赖型 AUC24/MIC or Cmax/MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、daptomycin、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B
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三种抗生素-绿脓杆菌
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●30 min ◆60min ▲120min 头孢唑啉-克雷伯氏菌
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抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
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PK/PD研究 与给药方案的制定与优化 优良方案： 最有效地清除细菌 最大程度地减少不良反应 避免细菌发生耐药性 方便用药
PK/PD研究发现β-内酰胺类抗菌药属于时间依赖性抗菌药，药效作用与维持较高浓度的时间有关，临床是否可以持续静脉滴注以提高疗效、减少用量，初步研究表明，头孢他啶每日3-4g持续滴注疗效与每日6g间歇给药相当。PK/PD研究结果对氨基糖苷类抗菌药给药方案的调整提供了重要依据，最终使氨基糖苷类抗菌药每日一次给药，疗效更好，毒性降低.
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药动学/药效学参数与抗菌效力（动物模型）
参数 药物 高于MIC时间 青、头孢、碳青烯、氨曲、大 环、克林 24h AUC/MIC 氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四环、万古、链阳 峰值/MIC 氨基糖苷、氟喹酮
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（一）新药用药方案的拟定 美国FDA要求新抗菌药物的报批时必须具有该药 的PK/PD参数，其他国家亦有类似要求。
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实例1： 莫西沙星（拜复乐）Moxifloxacin的PK/PD参数与用药方案： 给药方式 静脉 口服 用药方案：
参数 （中位数） AUC* Cmax/MIC MIC mg/L 313 32.5 279 23.6 MIC mg/L 156 16.2 140 11.8 MIC mg/L 78 8.1 70 5.9 用药方案： 住院病人临床治愈期望值：AUC/MIC>125，Cmax/MIC 8~10 门诊病人要求参数值：AUC/MIC>30~40
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实例2： 抗菌药缓（控）释制剂PK/PD参数的要求： 头孢菌素类： 头孢氨苄，头孢克洛：T>MIC 与等量原制剂一致 氟喹诺酮类：
环丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax与等量原制剂一致
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（二）合理用药方案的确定
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第一大类： 时间依赖杀菌作用 （持续后效应------无或轻、中度） -内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环 （红、克）、四环
在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数
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Β-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）
抗生素 用药规程 PG敏感菌 PG中度敏感菌 PG耐药菌 MIC90 T>MIC 阿莫西林 500mg tid 0.03 100 1 58 2 40 头孢克洛 1.00 52 16 64 头孢克肟 400mg tid 0.20 54 8 32 头孢丙烯 0.25 82 45 26 头孢呋辛 24 头孢曲松 1g.od.im 0.06 0.5 80
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第二大类：氨基糖苷类 氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数
24h AUC/MIC与疗效相关 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75~7.5hr）
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氨基糖苷类 氨基糖苷类耳肾毒性 肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围类的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。
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氨基糖苷类 低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药
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氨基糖苷类 氨基糖苷类药物每日一次给药 理论依据充分 临床疗效不变或更好 毒副反应少 更具经济学价值
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氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）
抗菌药 剂量规程 AUC24 (ug·h/ml) CS肺炎球菌 CR肺炎球菌 MIC90(ug/ml) AUC24/MIC 环丙沙星 500mg bid 14 2.00 7.0 16.00 0.9 加替沙星 400mg o.d 24 0.50 48.0 8.00 3.0 吉米沙星 400mg (320mg) o.d 6 0.03 200.0 0.25 24.0 格帕沙星 600mg o.d 10 40.0 4.00 2.5 左氧氟沙星 500mg o.d 35 1.00 35.0 4.4 莫西沙星 15 60.0 3.8 曲伐沙星 200mg o.d 7.5 0.12 62.5 1.9 CS：环丙沙星敏感菌，MIC<4ug/ml CR：环丙沙星耐药菌， MIC<4ug/ml 氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围30~55 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy)
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MPC新概念 现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出“防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念
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Serum or tissue drug concentration Time post-administration
＞ MPC 疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变 ＜ MIC 无效，亦无突变 MPC Mutant Selection Window MIC Time post-administration
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MPC和突变选择窗 药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义
目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实
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