2010 最新卒中指南解读 吉林大学第二医院 神经内科 吴杰.

Presentation on theme: "2010 最新卒中指南解读 吉林大学第二医院 神经内科 吴杰."— Presentation transcript:

1 2010 最新卒中指南解读 吉林大学第二医院 神经内科 吴杰

2 卒中临床实践模式的转变 经验医学时期 早期循征医学时期 分层医学时期 个体化医学时期

3 危险分层指导治疗分层 危险分层是卒中二级预防的核心理念。刚刚发布的2010年中国缺血性卒中/TIA二级预防指南建议临床医生根据患者的危险因素、不同的病因及病理生理机制，进行全面评估、科学的危险分层，制定个体化的治疗方案。指南建议临床医生使用科学的评分工具（如Essen脑卒中危险评分）对卒中患者进行危险分层，对于0~2分的中危患者（年卒中风险＜4％）可选用阿司匹林进行二级预防；对3分的高危和极高危患者，应选用氯吡格雷进行二级预防，降低卒中风险。

4 缺血性卒中处理时间分层策略 0-4.5小时 1.识别是否卒中 2.CT 3.除外溶栓禁忌症 4.标准静脉溶栓

5 9小时以上 1.全面检查，充分评估 2.卒中病因和 发病机制判定 3.分层诊断和处理 4.康复、二级预防

6 4.5-9小时 1.多模式影响学（DWI、PWI) 2.判定有无可挽 救组织 3.适合病例溶栓

7 全面评估 1.临床检查 2.结构影像学 3.血管检查 4.心脏和主动脉检查 5.全身检查 6.危险因素评估

8 临床检查 1.触诊 颈动脉 桡动脉 搏动强度 对称性 异常波动

9 测双侧血压

10

11

12 合适的听诊器 准确的体表标志 杂音最强部位 适当加压

13

14 血管评估 狭窄程度 斑块易损性 局部血流动力学 血管反应性

15 心脏检查及多血管床评估 房颤 左心房血栓 卵圆孔未闭 多血管床评估

16 ABCD2可以很好地预测TIA后早期卒中发生的风险；
英国Chandratheva报告一组前瞻性观察结果，ABCD2评分可以在首次TIA发作7 d内高度预测卒中复发事件，但仅限于预测大的卒中事件，而非小卒中。其中，低评分患者复发TIA的几率最高。研究者认为，ABCD2评分更多地是预测卒中的严重程度，而不是复发的危险性。不过，如果要进行更进一步分析，提高预测的准确性，除ABCD2评分外，还应结合临床特征、神经影像及病因等变量进行综合分析。

17 标准 得分 年龄（A） ≥60岁 1分 血压（B） ≥140/90 mmHg 临床症状（C）单侧无力     不伴无力的语言障碍 2分 1分 持续时间（D） ≥60 min               10~59 min 糖尿病（D）

18 ESSEN卒中风险评分（ESRS） 则用于预测长期卒中复发风险

19 Essen卒中危险评分（ESRS） 危险因素或疾病 分数 年龄65-75岁 1 年龄>75岁 2 高血压 糖尿病 既往心肌梗死
其他心血管病（除心肌梗死和房颤） 周围血管病 吸烟 除本次事件之外的既往TIA或缺血性卒中

20 缺血性卒中的诊断 发病机制诊断 病因诊断

21 病因诊断

22 发病机制

23

24 结构影像学

25

26

27

28

29 动脉源性卒中的二级预防 危险 分层 病因和发病机制分型 抗血小板 他汀类药 降血压 极高 组 动脉 动脉栓塞 ①动脉源性栓塞
动脉 动脉栓塞 ①动脉源性栓塞 ②低灌注 /栓子清除障碍 阿司匹林 +氯吡格雷 一周后改为氯吡格雷 立即启动，不考虑LDL水平 阿托伐他汀 个体化 ①降压达标 ②谨慎降压 首选CCB 高危 险组 动脉粥样硬化性闭塞伴下列危险因素中的一个 ①脑动脉粥样硬化性狭窄 ②糖尿病 ③持续吸烟 ④代谢综合征 ⑤冠心病 氯比格雷 当LDL水平＞2.1mmol/L时启用他汀 降压达标首选CCB 合并糖尿病和代谢综合征 考虑ARB 中危 脑梗塞不伴有危险因素 当LDL水平＞2.6mmol/L时启用他汀 降压达标首选ACEI/ARB/利尿剂、CCB

30 近期全球各国纷纷更新了2010卒中相关指南 不断更新的指南——导致新问题不断出现 每年更新 各家有出入 可操作性差 临床效果不理想
美国AHA/ASA 加拿大 澳大利亚 英国NICE 中国 不断更新的指南——导致新问题不断出现 每年更新 各家有出入 可操作性差 临床效果不理想

31 AHA/ASA发布2010最新卒中/TIA二级预防指南
2008 2010 Stroke published online Oct 21, 2010;DOI: /STR.0b013e3181f7d043

32 抗栓治疗无New Recommendations
2010年美国指南 抗栓治疗无New Recommendations 对非心源性缺血性卒中/TIA的抗栓治疗推荐 Class/Level of Evidence 对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，推荐使用抗血小板药物而非抗凝剂，以减少卒中复发和其它心血管事件的风险。 Class I; LOE A 阿司匹林单药(50－325mg/d)、阿司匹林25mg联合缓释双嘧达莫200mg(一日两次)和氯吡格雷(75mg/d)都可以做为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化。 Class I; LOE B Class IIa; LOE B 氯吡格雷加上阿司匹林增加出血的风险，不推荐最为缺血性卒中/TIA二级预防的常规选择。 Class III; LOE A 对阿司匹林过敏的患者，可以选用氯吡格雷。 Class IIa; LOE C 对于服用阿司匹林发生缺血性卒中的患者，没有证据表明增加阿司匹林剂量有额外益处。尽管经常考虑换用其它抗血小板药物，但是缺乏任何单药或联合治疗的研究。 Class IIb; LOE C ©2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved.

33 2008到2010年的变化 ——增加推荐剂量 2008 单用阿司匹林(50-325mg/d) 、或者阿司匹林联合缓释双嘧达莫、氯吡格雷都可以作为起始治疗(I类推荐，A级证据) 阿司匹林单药(50－325mg/d)、阿司匹林25mg联合缓释双嘧达莫200mg(一日两次)和氯吡格雷(75mg/d)都可以做为起始治疗(Class I; LOE A;Class I; LOE B;Class IIa; LOE B) 2010

34 2008到2010年的变化 ——个体化取代“优于” 34 2008 基于直接比较试验，氯吡格雷优于单用阿司匹林(IIb类推荐，B级证据）。
抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化。(Class IIa; LOE B）。 34

35 回顾2008年之后的循证证据 任何指南推荐意见和证据级别的更新，应基于临床试验结果的更新
2008发表于《NEJM》，氯吡格雷和阿司匹林与缓释双嘧达莫比较，疗效相当且更安全 2010 2010发表于《 Lancet Neurol》，早期启动阿司匹林与缓释双嘧达莫可能既安全且有效 2010发表于Lancet Neurol》，氯吡格雷联合阿司匹林可显著减少MES，并减少卒中复发 Wong KS, et al. Lancet Neurol. 2010;9(5): Hans-Christoph Diener, Lancet Neurol 2010; 9: 159–66；Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008;359:

36 2010 Lancet最新荟萃分析显示，氯吡格雷降低缺血性事件相对危险可达22%，显著优于ASA！
1.Hankey GJ,et al. Lancet Neurol,2010; 9: 273–84

37 抗血小板药物证据三角 ASA ASA+缓释双嘧达莫 氯吡格雷

38 阿司匹林：标准治疗，但预防卒中复发并不足矣
妇孺皆知预防卒中使用阿司匹林 卒中高复发 阿司匹林使用人群不够？——宣传教育 农村和城市差别 5%-85% 剂量不足？——加大剂量没有用 抵抗？——化学抵抗和临床抵抗不一致 服用阿司匹林后仍然TIA发作/发生脑梗死 30-40%的卒中发生于已经服用ASA的患者 Alberts MJ, et al. Stroke. 2004;35:

39 ASA+双嘧达莫减少非致死性卒中风险优于ASA
Relative Risk (95% CI) Caneschi* 0.64 ( ) Guiraud-Chaumeil 0.27 ( ) AICLA 0.98 ( ) ACCSG 0.83 ( ) ESPS-2 0.74 ( ) ESPRIT 0.79 ( ) Summary 0.77 ( ) Using strict inclusion and exclusion criteria, 6 randomised controlled trials were selected comparing the combination of aspirin and dipyridamole (ASA + DP) with aspirin (ASA) alone in patients with minor stroke and TIA to determine the efficacy in preventing serious vascular events including recurrent stroke. A total of 7,648 patients with non-cardioembolic stroke or TIA were included, 3,822 on ASA + DP and 3,826 on ASA alone. The primary endpoint was at least prevention of stroke and could also be myocardial infarction, vascular death and a composite of all of these. Overall, ASA + DP produced a significant reduction in relative risk for stroke (RR 0.77; 95% CI 0.67 to 0.89) and for the composite endpoint of non-fatal stroke, non-fatal MI and vascular death (RR 0.85; 95% CI 0.76 to 0.94). Subset analyses were performed on trials using immediate release DP (IR-DP) and those using extended release DP (ER-DP) and a post hoc analysis on 4 trials, which were selected as high-quality studies (double-blind allocation of treatment and blinded outcome adjudication). The IR-DP trials showed a non-significant reduction in stroke with ASA + DP versus ASA alone and similarly in the composite endpoint. A significant risk reduction was seen with combination treatment in the ER-DP trials for both stroke (RR 0.76; 95% CI 0.65 to 0.89) and for the composite endpoint (RR 0.82; 95% CI 0.73 to 0.92). Verro et al. Stroke 2008; 39: 1358–1363. [Ref. 35, 1358, Summary; 1360, Fig 1A; 1361, §1-3] Favours aspirin + dipyridamole Favours aspirin 0.01 0.03 0.10 0.32 1.00 3.50 Risk Ratio (95% CI) * Data for stroke alone endpoint only Verro et al. Stroke 2008; 39: 1358–1363. 39 39

40 ASA+双嘧达莫与氯吡格雷预防卒中复发疗效相当，但氯吡格雷颅内出血并发症更低！
首次卒中复发 氯吡格雷 氯吡格雷75mg/d 事件% 所有颅内出血* 氯吡格雷 随机分组后的年数 *报告的250例ICH事件中有128例也报告为主要结局 N Engl J Med, :

41 ASA+双嘧达莫与氯吡格雷用于卒中早期疗效相当，但ASA+双嘧达莫有更多患者因头痛而停药！
急性缺血性卒中亚组研究 ASA+双嘧达莫与氯吡格雷用于卒中早期疗效相当，但ASA+双嘧达莫有更多患者因头痛而停药！ PRoFESS发病<72h亚组研究 ASA+ER-DP 氯吡格雷 随机分组的患者 10181 10151 卒中后的 时间 中位数 15.0 <=10 天 39.6% 40.0% <72h 6.6% 6.8% TOAST 分类 大动脉粥样硬化 28.8% 28.3% 心源性栓塞 1.8% 小动脉阻塞(腔隙性卒中lacune) 52.0% 52.1% 其它明确病因的急性卒中 2.0% 2.1% 病因未明的卒中 15.4% 15.6% PRoFESS研究基线特征2 (18%) P=0.006 患者例数（n） (12.5%) (大多数因头痛) 90天停止服药 因不良反应停药 PRoFESS急性缺血性卒中亚组纳入1360例发病<72h患者，平均NIHSS=2.8 一级终点：波立维和阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂(ASA+ER-DP)30天死亡和神经功能缺损结局无显著差异 波立维组用药依从性优于ASA+ER-DP，头痛发生率低，ASA+ER-DP组有36例因不良反应（大多数因头痛）而停药，波立维组仅有3例因不良反应而停药 1.Bath PMW, et al.Stroke.2010;41（4）: Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008;359:

42 荟萃分析(包括ESPS-2、ESPRIT等) 氯吡格雷和ASA+双嘧达莫比疗效相当，而且更安全
ASA+双嘧达莫优于ASA > > ASA+缓释双嘧达莫 = 氯吡格雷 氯吡格雷和ASA+双嘧达莫比疗效相当，而且更安全

43 CAPRIE:氯吡格雷对有血管事件高危患者的疗效进一步加强
June 2006 CAPRIE:氯吡格雷对有血管事件高危患者的疗效进一步加强 RRR 14.9% p=0.045 12 RRR 8.7% 10.2% 10 8.8% p=0.043 ASA 8 氯吡格雷 5.8% 事件率／年* (%) 6 5.3% 4 Of the 19,099 patients in the CAPRIE trial who received study treatment, 4496 patients had a prior history of a major acute event (MI or ischemic stroke)1 Overall, the annual event rate was lower with clopidogrel versus ASA (5.3 vs 5.8%) with a RRR of 8.7%1 Similarly, in patients who had a prior history of a major acute event, the annual event rate was lower in the clopidogrel group versus the ASA group (8.8 vs 10.2%) with a RRR of 14.9%1 Thus, the benefits of clopidogrel over ASA were amplified in the higher vascular risk group1 References 1. Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528–532. 2 所有 CAPRIE 患者 (n=19,099) 严重急性事件既往史 （MI或缺血性卒中） (n=4496) *MI, 缺血性脑卒中或血管性死亡; 治疗时间平均持续 1.6 年 1. Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528–532. 43

44 CAPRIE:氯吡格雷对合并糖尿病的患者作用更强
June 2006 CAPRIE:氯吡格雷对合并糖尿病的患者作用更强 ASA Clopidogrel 12.7% 17.7% 21.5% 11.8% 15.6% 5 10 15 20 25 不伴糖尿病的患者 (n=15,233) 伴有糖尿病的患者 (n=3866) 用胰岛素治疗的患者 (n=1134) Event rate*/year (%) 9† 21† 38† p=0.096 p=0.042 p=0.106 In the CAPRIE study, 3866 patients had co-existing diabetes1 Patients without diabetes treated with clopidogrel were at lower risk of MI, ischemic stroke, vascular death or rehospitalization for ischemic events/bleeding than those treated with ASA (11.8 vs 12.7%; p=0.096; 9 events prevented per 1000 patients per year with clopidogrel versus ASA)1 Similarly, patients with diabetes treated with clopidogrel were at lower risk of MI, ischemic stroke, vascular death or rehospitalization for ischemic events/bleeding than those treated with ASA (15.6 vs 17.7%; p=0.042)1 The benefits of clopidogrel over ASA were even further amplified in the higher risk, insulin-dependent patients (17.7 vs 21.5%; p=0.106; 38 events prevented per 1000 patients per year with clopidogrel versus ASA)1 Reference 1. Bhatt DL et al. Am Heart J 2002; 148: 67–73. *MI, stroke, vascular death or rehospitalization for ischemic events/bleeding †Number of events prevented per 1000 patients per year compared with ASA 1. Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002; 90: 625628. 44

45 从噻氯匹定的循证角度，氯吡格雷>ASA
新指南中指出噻氯匹定可能较阿司匹林更为有效 RRR 12% TASS研究 噻氯匹定因严重不良反应退出历史舞台，氯吡格雷和噻氯匹定同属噻吩吡啶类，但活性更高、副作用小 疗效：氯吡格雷和噻氯匹定相当 安全性：氯吡格雷更好 Hass WK, et al. NEJM,1989,321: J Neurol (2009) 256:888–897

46 2010美国指南对脂代谢异常的推荐 血脂 Class/Level of Evidence
对于缺血性卒中和TIA患者，如果伴有动脉粥样硬化的证据、LDL≥100mg/dl、并且无冠心病证据，推荐强化降脂效应的他汀治疗，以减少卒中和心血管事件的风险CHD。 Class I; LOE B 对于无冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者，LDL至少降低50％或者LDL<70mg/dl，以获得最大效果。 Class IIa; LOE B New recommendation 对于胆固醇升高或伴有冠心病的缺血性卒中／TIA患者，应该按照NCEP III的原则治疗，包括改变生活方式、饮食控制和药物治疗。 Class I; LOE A 对于HDL降低的缺血性卒中/TIA患者应该考虑给予niacin or gemfibrozil治疗。 Class IIb; LOE B ©2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved.

47 2010美国指南对高血压的推荐 高血压 Class/Level of Evidence
对于缺血性卒中或TIA患者在发病24小时后推荐降压治疗，以减少卒中和其它血管事件的发生。 Class I; LOE A 因为降压治疗的益处包括既往无高血压病史的患者，因此对于所有缺血性卒中和TIA患者都应该降压治疗。 Class IIa; LOE B 不能确定绝对目标值和降压幅度，应该是个体化的。但是益处与血压降低10／5mmHg水平相关，JNC7给出的正常血压值是<120/80mmHg。 几种生活方式的改变带来血压水平下降，应该做为综合降压治疗的措施之一。 这些生活方式的改变包括限盐、减肥、富含水果蔬菜低脂饮食、规律有氧运动和限制饮酒。 LOE C 因为直接对比研究有限，因此不能确定最佳用药方案。目前资料表明利尿剂或者利尿剂联合ACEI是有用的。 用药方案和目标值应该基于药物特性、作用机制和特殊用药指征来个体化（如颅外脑血管闭塞、肾功能障碍、心脏病和糖尿病）。 New Recommendation ©2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved.

48 Scott E. Kasner, MD, MSCE, FAHA,
2010美国指南编写委员会 Karen L. Furie, MD, MPH, FAHA, Chair Director, Stroke Service, Massachusetts General Hospital Assistant in Neurology Scott E. Kasner, MD, MSCE, FAHA, Vice Chair

49 指南编写委员会对新版指南的结语 Update to the 2008 Guidelines
Several new recommendations (Glycemic control, metabolic syndrome, endovascular intervention for carotid artery stenosis, atrial fibrillation) Secondary prevention important to reduce the number of recurrent strokes Secondary Prevention Guidelines are critical to hospitals who are primary stroke center certified These guidelines offer evidence-based and best practice recommendations. 新推荐里没有抗栓 ©2010 American Heart Association, Inc. All rights reserved.

50 2010加拿大最新发布指南明确氯吡格雷推荐级别——I A
Antiplatelet Therapy for the Secondary Prevention of Cerebrovascular Disease Working Group: Ashfaq Shuaib, MD, FRCP and Philip Teal, MD, FRCP Patients who suffer a TIA or ischemic stroke of noncardiac origin should be treated with an antiplatelet agent (Class I, Level A). Initial therapy should be ASA mg once daily, clopidogrel 75 mg once daily, or ER-dipyridamole 200 mg twice daily plus ASA 25 mg twice daily (Class I, Level A). The choice of antiplatelet therapy regimen is determined by consideration of cost, tolerance, and other associated vascular conditions. Available data does not allow for differentiation of antiplatelet regimen by specific stroke subtype (Class IIb, Level C). The combination of ASA mg daily plus clopidogrel 75 mg daily in the first month after TIA or minor ischemic stroke may be superior to aspirin alone in patients not at a high risk of bleeding (Class IIb, Level C). The combination of ASA mg daily plus clopidogrel 75 mg daily should not be used for secondary stroke prevention beyond 1 month unless otherwise indicated and the risk of bleeding is low (Class III, Level B).

51 2010澳大利亚最新指南同样明确推荐氯吡格雷为A类证据
首选氯吡格雷和阿司匹林/双嘧达莫 氯吡格雷不耐受可使用ASA

52 2010英国NICE公布对氯吡格雷的推荐更甚于缓释双嘧达莫+ASA
只有当氯吡格雷使用禁忌或不耐受的情况下才推荐阿司匹林+双嘧达莫

53 2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南：高危患者使用氯吡格雷优于ASA

54 各国指南的共同点 加拿大 澳大利亚 英国 中国 美国 分层

55 危险分层 复发风险评估 临床风险评估 基于危险因素的 评估量表 是否有脑动脉狭窄 病因和发病机制 药物基因组

56 Essen卒中危险评分工具 危险因素或疾病 分数
年龄65－75岁 1 年龄>75岁 2 高血压 糖尿病 既往心肌梗死 其他心血管病（除心肌梗死和房颤） 周围血管病 吸烟 除本次事件之外的既往TIA或缺血性卒中 56 56

57 REACH:ESSEN评分越高， 卒中和复合心血管事件发生率越高
卒中 复合心血管事件 14.0 12.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 1 2 3 4 5 6 >6 ESSEN ESSEN<3 30% ESSEN≥3 70% 事件率/年% ★ REACH研究入选15,605例病情稳定的缺血性卒中/TIA门诊患者(排除房颤患者)，随访1年 无论住院或门诊患者，ESSEN评分有助于识别高危患者，评估卒中患者再发风险 ★ Christian Weimar, et al. The Essen Stroke Risk Score Predicts Recurrent Cardiovascular Events. Stroke, 2009, 40: 57

58 ESSEN3分的高危患者， 预防卒中再发，氯吡格雷优于阿司匹林
CAPRIE ：缺血性卒中患者的ESSEN分析 12 波立维优于阿司匹林 波立维 75mg 阿司匹林 325mg 卒中事件率/年(%) 10 8 6 4 2 1 2 3 4 5 6 ESSEN ★ 基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，ESSEN评分>6的卒中极高危患者比例较低(仅96位患者，占1.4%)，未纳入 卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 易损斑块或动脉-动脉栓塞 ★ Diener HC, et al. Clopidogrel for the secondary prevention of stroke. Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5): 58

59 最新前瞻性研究评价了多种危险分层工具，并优先推荐简单易算的Essen评分
4种评分预测卒中复发的ROC曲线 第一次前瞻性研究，对来自10家德国卒中中心2381例卒中/TIA患者评价4种评分的预测价值，随访1年 结果显示4种评分均具有有效的预测价值，并优先推荐简单易算的Essen评分 Hankey评分是基于TIA或小卒中的cox回归模型，LiLAC评分（the Life Long After Cerebral Ischemia）也是基于TIA或小卒中的cox回归模型。 Weimar C, et al. Stroke 2010;41(3):487-93 59

60 Essen3分的高危患者年卒中复发率显著高于Essen<3分的低危患者
60 卒中年复发率4.2% （95%CI，3.0%-5.5%） 卒中年复发率7.4% （95%CI，4.9%-9.8%） P=0.001 Weimar C, et al. Stroke 2010;41(3):487-93 60 60

61 ESSEN评分对中国卒中患者的预测效度 ESSEN3的高危患者，其卒中事件与联合血管事件的复发高于<3分的患者
AUC 卒中复发 ( ) 联合血管事件0.575 ( ) 比例（%）

62 ESSEN危险评分工具也适用中国人群 年复发率17% 年复发率4% ESSEN-REACH注册研究 ESSEN - CNSR
卒中复发 0.56 (95% CI, 0.53 to 0.58) 0.57 (95% CI, ) 联合血管事件 0.60 (95% CI, 0.58 to 0.62) 0.58 (95% CI, ) 年复发率17% 年复发率4% ESSEN-REACH注册研究 ESSEN - CNSR Christian Weimar, et al. Stroke, 2009, 40: 62

63 正确理解指南

64 科学使用指南

65 总结 临床指南是临床实践的重要指导，指南的制定是以研究证据为基础 理解指南需要正确解读指南采用的证据
缺血性卒中/TIA二级预防指南的趋势是分层管理和个体化用药 正确使用分层工具是正确使用指南的基础和保障

66 PPI issue

67 回顾性研究MEDCO显示： PPI可能减弱氯吡格雷效能
对同时服用氯吡格雷和PPI患者的临床转归一直有很大争议。既往回顾性研究显示，PPI可能降低氯吡格雷的抗血小板作用，因为这两种药物在肝脏内均经细胞色素P450酶途径代谢。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，它须经过肝脏细胞色素P450氧化才能成为有活性的抗血小板物质，其中CYP2C19的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用。有证据显示，PPI恰恰可抑制CYP2C19活性，从而改变氯吡格雷的药代动力学

68 氯吡格雷活性代谢物成分检测：与奥美拉唑同时服用
Omeprazole Interaction Studies Mean (SD) plasma concentration of active metabolite H4 after a 300 mg loading dose (left) and 75 mg maintenance dose (right) Nominal Time (h) Day 1 – 300 mg 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 (ng/mL) 10 20 30 40 50 60 Clopidogrel alone Clopidogrel + Omeprazole LOQ = ng/mL Day 5 – 75 mg Nominal Time (h) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 5 10 15 20 25 Clopidogrel alone Clopidogrel + Omeprazole LOQ = ng/mL 这张图是对联合使用奥美拉唑和氯吡格雷进行的药代动力学研究，红色的线为单用氯吡格雷，蓝色的线为氯吡格雷联合奥美拉唑，图中可见联合用药组的氯吡格雷活性代谢产物显著低于单用组，支持联合用药降低疗效。 Consistently after a 300 mg loading dose and an additional 4-day 75 mg maintenance dose of clopidogrel, the active metabolite H4 was decreased after co-administration with omeprazole by: 42-46% for Cmax 40-45% for AUC0-24 Data on file

69 药效学：与奥美拉唑同时服用 血小板聚集抑制率下降
药效学：与奥美拉唑同时服用 血小板聚集抑制率下降 Omeprazole Interaction Studies Maximum Platelet Aggregation Intensity Induced by ADP 5 μM, after 5 Days of Clopidogrel Repeated Dosing (Mean ± SEM) 100 Clopidogrel Alone Clopidogrel + Omeprazole 80 mg Treatment: 90 Estimates of treatment difference (90% CI) = 8.00 (4.71 to 11.28) Mean inhibition of platelet aggregation (IPA) was diminished by 47% (24 hours) and 30% (Day 5) when Plavix and omeprazole were administered together 80 70 60 MAI(%) Induced by ADP 5µ M 50 这是药效学研究数据，红色线为联用氯吡格雷和奥美拉唑，蓝色线为单用氯吡格雷组，可见联合用药组的血小板聚集抑制率不如单用组强，说明奥美拉唑会影响氯吡格雷疗效。 40 30 20 10 D1 Pre-dose D2 Pre-dose D5 T2 D5 T4 D5 T6 Time (in Day) Data on file

70 氯吡格雷活性代谢物成分检测： 与奥美拉唑间隔12小时服用
Omeprazole Interaction Studies 氯吡格雷活性代谢物成分检测： 与奥美拉唑间隔12小时服用 Mean (SD) plasma concentration of active metabolite H4 after a 300 mg loading dose (left) and 75 mg maintenance dose (right) 50 25 Day mg Day mg 40 20 Clopidogrel alone Clopidogrel alone Clopidogrel + Omeprazole Clopidogrel + Omeprazole 30 LOQ = ng/mL 15 LOQ = ng/mL Mean (SD) H4 Concentration (ng/mL) Mean (SD) H4 Concentration (ng/mL) 20 10 10 5 如果奥美拉唑和氯吡格雷服药时间间隔12小时会改善两者的相互作用吗?图中的药代学数据并不支持这点。即使间隔12小时服药，奥美拉唑依然会减少氯吡格雷的活性代谢产物。 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Nominal Time (h) Consistently after a 300 mg loading dose and an additional 4-day 75 mg maintenance dose of clopidogrel, the active metabolite H4 was decreased after co-administration with omeprazole 12 hours apart by: 55-56% for Cmax 47-53% for AUC0-24 Data on file

71 药效学：与奥美拉唑间隔12小时服用 血小板聚集抑制率下降
药效学：与奥美拉唑间隔12小时服用 血小板聚集抑制率下降 Omeprazole Interaction Studies Mean ± SEM of Maximum Platelet Aggregation Intensity (%) induced by ADP 5 µM – pharmacodynamic population 100 Estimates of treatment difference (90% CI) = 5.63 (2.77 to 8.50) Mean inhibition of platelet aggregation (IPA) was diminished by 37% (24 hours) and 21% (Day 5) when Plavix and omeprazole were administered 12 hr apart 90 Treatment: clopidogrel alone 80 clopidogrel + omeprazole 80 mg 70 60 MAI(%) induced by ADP 5 µM 间隔12小时服药，联用奥美拉唑组的血小板聚集抑制率仍然不如单用组。 50 40 30 20 10 D1 Pre-dose D2 Pre-dose D5 T2 D5 T4 D5 T6 Time (in Day) Data on file

72 2009年11月美国FDA安全性警示通告 不推荐任何情况下联合服用氯吡格雷和奥美拉唑（同时服或间隔12小时服用均应避免）。目前FDA还没有足够证据来阐明氯吡格雷和其它PPI间的相互作用。 接受氯吡格雷治疗的患者，如果需要，可以选择组胺H2受体拮抗剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁用于抑酸治疗，但需禁用西米替丁（它是CYP3A4抑制剂，干扰氯吡格雷抗血小板效应）。 接受氯吡格雷治疗的患者如果正在服用或准备开始服用奥美拉唑（包括OTC类药物）时，需要向医生咨询，谨慎评估风险。 在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。 为此，2009年11月FDA发布安全性警示通告，指出不推荐任何情况下联用氯吡格雷和奥美拉唑，同时服用或间隔12小时均应避免。接受氯吡格雷治疗的患者需要接受抑酸治疗时，H2拮抗剂可能是比PPI更好的选择。 在取得全面证据前，鉴于波立维预防血栓事件的确切获益，医生应继续处方波立维。

73 FDA2010年10月再添新警示：避免合用波立维和奥美拉唑，泮妥拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案
New 针对避免PPI类药物与氯吡格雷合用的推荐,仅限于奥美拉唑，而非全类别的PPI。因为并非所有PPI都对CYP2C19有相同的抑制作用，从而干扰氯吡格雷活性代谢物的体内转化。 泮妥拉唑可能是PPI药物类别中可供选择的替代治疗，它对CYP2C19的抑制较弱，因而不像奥美拉唑那样降低氯吡格雷的疗效。 在取得全面研究证据之前，鉴于波立维预防血栓所致心血管或卒中事件的确切临床获益，医生应继续处方波立维，患者应持续应用波立维。 近日就在10月FDA针对该问题更新了警示，指出避免PPI和氯吡格雷合用的推荐仅限于奥美拉唑，而非全类别的PPI。因为并非所有的PPI都对CYP2C19有相同的抑制作用，泮托拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案，它对CYP2C19的抑制较弱，因而不像奥美拉唑那样降低氯吡格雷的疗效。

74 针对氯吡格雷和PPI的至今唯一一项随机、双盲、安慰剂对照研究COGENT最新发表：联合使用PPI可显著减少上消化道出血风险
3873例使用氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板治疗的ACS或支架置入患者，随机给予奥美拉唑或安慰剂 使用奥美拉唑组发生胃肠道事件率为1.1%，而安慰剂组高达2.9%，风险比0.34，P<0.001 近日针对氯吡格雷和PPI的至今唯一一项随机双盲安慰剂对照研究COGENT研究在新英格兰杂志上发表，该研究纳入3873例使用双联抗血小板治疗的ACS或支架置入患者，随机给予奥美拉唑或安慰剂治疗，研究随访近1年，结果表明，使用奥美拉唑组发生胃肠道事件率为1.1%，而安慰剂组高达2.9%，P<0.001。说明使用奥美拉唑可显著减少胃肠道出血等风险。 Bhatt DL,et al. N Engl J Med Oct /NEJMoa

75 COGENT：联合使用PPI未增加心血管不良事件
COGENT研究同时表明，使用奥美拉唑组发生心血管事件率为4.9%，而安慰剂组相对较高，为5.7%，P=0.96，虽无统计学差异，但显然联用奥美拉唑并没有增加心血管不良事件。该研究并没有得出和之前研究相一致的结论，可能和不同研究设计相关，但至少说明PPI和氯吡格雷的相互作用仍是一个值得探讨的话题。 Bhatt DL,et al. N Engl J Med Oct /NEJMoa

76 丹麦最新发布的一项研究表明，PPI会导致不良心血管事件风险增加，与是否合并使用氯吡格雷无关
随访1年，氯吡格雷联合PPI治疗组发生心血管事件的风险比为1.29，而仅用PPI不用氯吡格雷组的风险比同样为1.29,P=0.72,表明PPI和不良心血管事件显著相关，而不管是否使用氯吡格雷治疗。 无独有偶，丹麦最新公布了一项回顾性队列研究表明，不管是否使用氯吡格雷，PPI都会导致不良心血管事件风险增加。该研究纳入5万多名心梗出院的患者，其中6753例同时服用氯吡格雷和PPI。随访1年的结果表明，氯吡格雷联合PPI治疗组发生心血管事件的风险比为1.29，而仅用PPI不用氯吡格雷的风险比同样为1.29，表明PPI本身就和不良心血管事件显著相关，与是否合并使用氯吡格雷并不相关。 Charlot M,et al.Ann Intern Med Sep 21;153(6):378-86