血小板与ACS的研究进展 南京市第一医院 陈绍良 尊敬的各位同道，大家好！

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1 血小板与ACS的研究进展 南京市第一医院 陈绍良 尊敬的各位同道，大家好！
急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndromes，ACS）是由于动脉粥样硬化的不稳定斑块破裂，引起冠状动脉内血栓形成所致严重心肌缺血而产生的涵盖了不稳定型心绞痛(UAP)、急性非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)等一系列进展性临床急症，而血小板做为最重要的肇事因子，一直是ACS研究领域的关注热点，今天我要和大家一起分享的就是血小板研究和ACS治疗的相关进展。

2 ACS—高发病率的全球性疾病 ACS发病率为234例/100,000人·年（粗估）6 首次心肌梗死的发病率 每十万人群的年发生率 400
350 300 250 每十万人群的年发生率 200 150 150 ACS因其发病急，病情变化快及死亡率高，已成为人类健康和生存的严重威胁，在欧美等发达国家ACS的发病率居高不下，美国每年每十万人中就有350例，英国居次为每年每十万人中有250例，法国和意大利也较高为每年每十万人中150例。粗步估算全球每年每十万人中有234例发生ACS，其中17%为不稳定型心绞痛、54%为心肌梗死，29%的人出现心脏性猝死。 100 美国1 法国2,3 意大利2 英国4,5 UA：不稳定型心绞痛 MI：心肌梗死 SCD：心脏性猝死 1.American Heart Association. Heart and Stroke Facts, 1995 Statistical Supplement. 2.WHO MONICA Project. Circulation 1994;90: 3.Giroud et al. Int J Epidemiol 1991;20: ; 4.Stevens and Raftery. Heath Care Needs Assessment, National Health Service, 1994. 5.Giroud. Ann Cardiol Angeiol 1994;43: 6. Nielsen KM. Acute coronary syndrome: incidence and prognosis. ABSTRACT OF PHD DISSERTATION

3 NSTEMI/UA:高临床风险带来严重危害
ACS——高临床风险的全球性疾病 NSTEMI/UA:高临床风险带来严重危害 STEMI:高临床风险带来严重危害 ACS急性期过后罪犯部位以及其他部位仍可能发生斑块破裂和血栓栓塞，导致血栓形成相关事件的发生，因此ACS患者不仅急性面临极高风险，远期也面临极高风险。图中的数据来自于目前世界上第一个针对急性冠脉综合征进行的多国家、前瞻性的观察研究----全球急性冠脉综合征注册研究（GRACE）研究，对全球14个国家、94个中心的所有类型的ACS患者进行观察随访结果发现，从1999年到2005年间，尽管随着医学进步，ACS治疗有了极大的进展，但无论是UA/NSTEMI患者，还是STEMI患者在急性期和6个月时仍面临极高的临床风险： 2005年STEMI和NSTE-ACS患者急性期时，死亡、心衰或肺水肿、24小时再发心梗、心源性休克和卒中的发生率虽较1999年降低，但仍较高，STEMI患者高于NSTE-ACS患者分别为4.6%、11%、2%、4.7%和0.7%。而NSTE-ACS患者则分别为2.2%、6.1%、1.7%、1.8%和0.6%。 2005年STEMI和NSTE-ACS患者6个月时的远期风险（包括死亡、心肌梗死、卒中）也较1999年有所降低，NSTE-ACS患者为3.3%、0.7%和2.9%，STEMI患者为4.5%、0.5%和2%。 看来ACS的急性期与长期治疗均仍面临挑战。 Keith A.A.Fox. JAMA.2007;297:

4 “低危”ACS患者仍有危险 “低危” ≠ “无危险” 症状为UA，但无动态ECG改变，肌钙蛋白升高和心律失常或低血压等表现 六个月随访时:
28% 进行负荷试验 35% 进行超声心动 51% 行冠脉造影 六个月随访时: 16.6% 再次住院 8.7%血管重建 2.2% 死亡 0.2% 心梗 尽管UA无动态ECG改变和心脏标记物的改变，但是即使是UA-作为低危ACS患者仍然有危险 GRACE调查显示：UA患者随访6个月，16.6% 发生再次住院，8.7%进行了血运重建，2.2% 死亡，0.2%发生心梗。这些数据均提示不稳定型心绞痛病人，并非短时间无症状就稳定了，也并非低危就没有危险了，UA患者实际上仍有着较高的事件率。 “低危” ≠ “无危险”

5 UA患者临床风险显著高于稳定性心绞痛患者
Chen L等在200例稳定型心绞痛患者和95例UA患者进行了一项前瞻性研究，观察8-12个月，对比稳定型心绞痛患者与UA患者冠脉病变进展和临床冠脉事件的发生率，结果发现UA组罪犯病变进展发生率为24%显著高于稳定型心绞痛患者8%，具有统计学显著性（P=0.01），而临床终点----冠脉事件的发生率UA组也为远高于稳定性心绞痛患者，分别为31%和13%，也具有统计学显著性。这一研究结果证实，UA患者至少在8-12月内是确实存在着较高的临床风险。 Objectives. This study sought to compare the evolution of complexc ulprit stenosesin patients with stable and tbose with unstable angina pectoris. Background. Complex coronary stenoses are associated with adverse dieical and angiogrqhic outcomes. However, it is not iiiiown whether the evolution of complex stenoses differs in unstab!e angina versus stable angina pectoris. Methods. We prospectivelya ssessedst enosisp rogressioni n 95 patients with unstable angina whose angina stabilized with medical therapy (Group 1) and 200 patients presenting witb stable angina (Group 2). Aftsr diagnostic angiograpby, all patients were placed on a waiting list for coronary augioplasty and restudied at 8 F 4 (mean -C SD) months later. In each patient the presumed culprit stenosisw asi dentified and classifieda s corn&x (irregular borders, overhanging edges or thrombus) or smooJh (absence of complexf eatures). Stenosisp rogression,a s assessedb y computerized angiography,w as defined as 2120%d iameter reduction or new total occlusion. Results. At the first angiogram, 364 stenoses ≥50% and 383 stenoses 60% were identified. At restudy, 36 (15%) of 236 stenoses progressed in 29 Group 1 patients and 36 (7%) of 502 stenoses in 31 Group 2 patients( p = 0.001). Forty-five( f51stenoses Z%% and 6 (29%) of 21 stenoses ~50% that progressed deve!oped to total coronary occlusion (p= 0.001). More culprit stenoses progressed in Group 1 than in Group 2 (p = &OM), whereasp regression of non culprit stenoses as not significantly different in both groups. Culprit complex stenoses progressed more frequently in Group 1 than in Group 2 (p = 0.001). During follow-up, 3 patients died (myorardial infarction), and 51 had a nonfatal coronary event. Culprit stenoses progressed in 15 (§4%) of the 28 patients with a nonfatal coronary event in Group I and in 9 (39%) of 23 patients in Group 2 (p - NS). Complex morphology (p < 0.001) and unstable ang N at initial presentation (p < 0.01) were predictive factors for progression of culprit stenoses. Conclrasions. A large proportion of culprit complex stenoses progress in unstable i;hgina than stable angina, and this is frequently associated with recurrence of coronary events Chen L, et al. J Am Coll Cardiol, 1996; 28:

6 ACS——具有冠脉高度不稳定性的疾病 79%ACS患者 存在>1处的破裂斑块
AMI患者在任一处冠脉中≥1处斑块破裂显著高于稳定性心绞痛患者 5 10 15 20 25 30 1 2 3 4 % 60（49%） 28（25%） 18（15%） 6（5% 4（3%） 2（2%） 1（1%） 急性心梗(n=122) 稳定性心绞痛(n=113) 患者数 ACS患者的冠脉血管属于不稳定的“脆弱”血管，不稳定斑块破裂引起的血栓栓塞是促发ACS的主要因素，可发生于多个部位。因此，尽管ACS时仅一处病变临床激活，但ACS综合征似乎与整体冠脉的血管不稳定相关。 左图是G. Rioufol等纳入24例ACS患者，用血管内超声（IVUS）检测整体冠脉系统的血管壁稳定性，结果发现，79%的患者冠脉非罪犯病变处至少存在一处破裂斑块， 而右图对对比了急性心肌梗死(AMI)患者和稳定型心绞痛(SAP)患者单一和多发斑块破裂的发生率和预测因子，研究也是应用血管内超声技术（IVUS）对235例患者进行检测，发现出现任一处冠脉中≥1处斑块破裂的AMI患者为84例(69%）显著高于稳定性心绞痛患者（35例[31%]，P=0.001)，提示急性心梗患者破裂斑块显著多于稳定性心绞痛患者，冠脉不稳定性更高。 这些数据均提示ACS是具有冠脉高度不稳定性的疾病。 除罪犯病变外的斑块数目 斑块破裂数目 Hong MK,et al.Circulation. 2004;110: Rioufol G, et al. Circulation 2002;106; ;

7 血小板是ACS发病/发展的重要始动因子 血小板激活 心脏冠脉血栓形成 微循环 血栓形成 微小栓子 血管收缩 炎症反应 微循环紊乱
ACS的发生是由于冠脉血管壁动脉粥样硬化的进展和血栓源性阻塞所致。这张图显示了ACS发病和发展的过程，血小板激活后导致血小板聚集/粘附，促进心脏冠脉血栓和微循环血栓形成，富含血小板的微小栓子形成、血管收缩和炎症反应导致机体微循环紊乱和心肌灌注不良，导致心肌缺血，随着病情不断加重，最终可导致心脏收缩功能不全，带来严重危害。ACS这一病变进展的过程提示血小板激活是ACS发病/发展的重要始动因子。 心肌灌注不良 缺血 心脏收缩功能不全 Gawaz M. Cardiovacular Research,2004,61:

8 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞计数
炎症反应贯穿动脉粥样硬化病变全程 泡沫细胞 脂纹 中间病变 粥样硬化瘤 纤维斑块 复杂病变/破裂 1°信使炎性因子/趋化因子 细胞粘附分子 斑块不稳定 斑块破裂 IL MPO oxLDL MMPs Lp-PLA2 MCP-1 GPx PIGF PAPP-A sCD40L IL IL-6 TNF-α IL-18 MCP-1 sICAM sVCAM 可溶性选择素 动脉粥样硬化病变是一个复杂的多因素的病理生理过程，血壁的炎症反应对于动脉粥样硬的发生、发展和最终结局（即斑块不稳定性和斑块破裂）有着重要作用。图中显示了动脉粥样硬化病变急性期的发生、发展过程：血管内皮细胞损伤或剥脱, 内膜通透性增加, 少量血浆脂质向内皮下入侵, 周围出现单核细胞、中膜平滑肌细胞增生并进入内膜,同时有蛋白聚糖增多, 增生的单核细胞及平滑肌细胞在内皮下吞噬脂质形成泡沫样细胞，随后由于脂质入侵增多, 在内皮下由脂点、脂纹等发展成为粥样斑块，斑块破裂、侵蚀促进病变进展, 在临床上可出现相应的疾病表现, 如心肌梗塞、脑梗塞等。而在动脉粥样硬化病变的全过程炎症因子均参与其中，诱导产生的各种炎症因子表达如肿瘤坏死因子（TNF）、干扰素（IFN）、白介素（IL）-1、IL-6等均可促进斑块不稳定性，导致斑块破裂： 如IL-6通过放大白细胞的集聚而起到对局部炎症反应的刺激作用 ，激活AS斑块中的T淋巴细胞，后者产生干扰素，促使平滑肌细胞（SMC）凋亡，促进斑块不稳定性，导致斑块破裂； TNF-α可促进间质性胶原酶和基质金属蛋白酶（mmPs）的表达，降解大分子基质间质性胶原的合成，同时增加了细胞外基质降解，增加了粥样斑块的不稳定性。 伴随炎症反应到纤维增生过程，许多细胞（单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞）均可继续诱导产生各种炎症因子如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、细胞间粘附分子（ICAM-1）、E-选择素，单核细胞趋化因子（MCP）-1 。 粥样硬化急性期时可诱发机体急性相炎性因子水平增高，如C反应蛋白（CRP）、脂蛋白磷脂酶A2（PLA2），血清淀粉样蛋白A（SAA）、纤维蛋白原、白细胞读数等炎症反应的敏感指标均会发生改变，提示机体处于炎症反应状态。 急 性 期 反 应 CRP、sPLA2、SAA、纤维蛋白原、白细胞计数 Wolfgang Koenig, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:15-26.

9 血小板活化后一系列级联反应是导致 炎症发生、血栓形成的重要机制
激活的血小板也具有释放炎性因子的作用，同时刺激白细胞、内皮细胞释放炎性因子，并通过结合斑块或血管内皮下成分的特殊受体来引导血小板与白细胞、血小板与内皮细胞，以及血小板自身的粘附、聚集，以及血栓形成。 此图主要是血小板与白细胞之间的相互作用，导致血小板与白细胞的粘附、聚集。 ADP和凝血酶等受体主要介导血小板的激活，而其他一些受体如糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，也就是纤维蛋白受体则主要介导血小板的聚集。伪足与内皮下成分的接触引起血小板的粘附和激活，被激活的血小板变得平坦且脱去部分颗粒，释放形成的介质来吸引和激活更多的血小板。 这张图则显示了血小板活化后的一系列级联反应： a. 血小板活化后， 脱颗粒的血小板可以表达P-选择素，使血小板和白细胞交互作用，导致白细胞表面表达白细胞黏附分子等整联蛋白； b. 血小板表达的P-选择素可以诱发单核细胞表达组织因子以及细胞因子的释放； c. 白细胞表面表达的白细胞黏附分子-1具有较强的吸引血小板的作用，引起血小板-白细胞的聚集； d. 血小板活化还会导致 CD40 和 CD40配体(CD40L)的表达. 血小板与参与动脉粥样硬化病理过程的其它主要细胞（如巨噬细胞、T-淋巴细胞以及内皮细胞）之间发生CD40与 CD40L相互作用。 这些均提示血小板活化后一系列级联反应是导致动脉粥样硬化炎症发生、血栓形成的重要机制，在ACS疾病的发生、发展的过程中起到重要的作用。 Cardiovascular Research 61 (2004) ：498–511

10 ACS急性期过后,血小板释放炎性因子 促进斑块的形成及不稳定
纤维蛋白原 激活的Gpllb/llla 血小板 脂核 胶原 Gpla/lla 粘附 von Willebrand 因子/Gplb粘附 凝血酶 ADP 5羟色胺 血栓素A2 1 3 2 4 血小板4因子 CD 40配体 thrombospondin 组织生长因子β 血小板粘附 血小板聚集 血小板激活 血小板凝块 激活的血小板也具有释放炎性因子的作用，同时刺激白细胞、内皮细胞释放炎性因子，并通过结合斑块或血管内皮下成分的特殊受体来引导血小板与白细胞、血小板与内皮细胞，以及血小板自身的粘附、聚集，以及血栓形成。 此图为血小板与内皮细胞间的粘附、聚集，及血栓形成的过程：从图中这4张血栓形成机制提示，血小板可结合斑块或血管内皮下成分的特殊受体来引导血小板粘附。ADP和凝血酶等受体则主要介导血小板的激活，而其他一些受体如糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，也就是纤维蛋白受体则主要介导血小板的聚集，最终导致ACS急性期时血小板的粘附、聚集、活化而形成血栓，而血小板的粘附、聚集、活化，释放炎性因子，促进ACS患者长期处于斑块的不稳定状态。 血管内皮损伤后，细胞外的基质蛋白,如血管性假性血友病因子(vWF)和胶原直接暴露于血液。 血流中血小板流速减缓，通过细胞膜粘附受体-血小板糖蛋白Iba和VI （GPIba 和GPVI ），疏松地粘附在内皮下。这种初始的粘附导致血小板的激活，被激活的血小板变得平坦且脱去部分颗粒，脱颗粒的血小板可以表达P-选择素，使血小板和白细胞交互作用，导致白细胞表面表达白细胞黏附分子等整联蛋白； 血小板表达的P-选择素可以诱发单核细胞表达组织因子以及细胞因子的释放；白细胞表面表达的白细胞黏附分子-1具有较强的吸引血小板的作用，引起血小板-白细胞的聚集； 血小板活化还会导致 CD40 和 CD40配体(CD40L)的表达. 血小板与参与动脉粥样硬化病理过程的其它主要细胞（如巨噬细胞、T-淋巴细胞以及内皮细胞）之间发生CD40与CD40L相互作用。

11 稳定斑块的药物需要很长时间才开始起效 研究 研究用药 检测方法 冠脉结果检测 时间
他汀、ACEI等稳定斑块的药物延缓、防止、逆转斑块进展需要18-24个月 研究 研究用药 检测方法 冠脉结果检测 时间 REGRESS研究1 普伐他汀 冠脉造影 延缓斑块进展 24个月 REVERSAL研究2 阿托伐他汀 IVUS 终止斑块进展 18个月 ASTEROID研究3 瑞舒伐他汀 逆转斑块进展 NORMALISE研究4 依那普利 这张片子列出了REGRESS、REVERSAL、ASTEROID和NORMAILISE几项心血管领域里程碑式的大型研究，研究用药包括普伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和依那普利等几个已证实具有稳定斑块作用的药物，除早期的REGRESS研究是用冠脉造影检测外，其余几项研究均应用了具有更高的分辨率,并可以更好地识别组织学特征以及辨别粥样斑块性质的血管内超声（IVUS）技术，对冠脉 内斑块的进展进行观察，结果提示稳定斑块的药物需要很长时间才开始起效： REGRESS研究中，研究入选885例患者，获得了653例冠脉造影检测的有效数据，结果发现普伐他汀治疗组冠脉平均节段直径减少为0.06mm，安慰剂0.1mm（P=0.019），并且普伐他汀治疗组平均最小狭窄节段直径减少0.03mm，而安慰剂组为0.09mm(P=0.001)，提示普伐他汀治疗延缓了斑块进展； REVERSAL研究中，是首个应用IVUS系统评价的动脉粥样硬化病变作为主要终点的他汀类药物强化治疗疗效进行直接对比的对照临床试验。在美国34个社区及三级医疗中心开展的双盲随机研究，共入选了654例年龄在34岁－78岁的症状性冠状动脉疾病的患者，冠状动脉造影提示冠状动脉狭窄均在20％以上，且经过8周的洗脱期后所有患者的LDL胆固醇均在125 至 210 mg/dL。在进行基线水平导管检查和试验结束时都应用了IVUS进行动脉粥样硬化病变的评价。共502例患者完成了试验，试验表明，普伐他汀组与基础水平相比，动脉粥样硬化容积显著增加（有发展），而阿托伐他汀组患者动脉粥样硬化容积总体上未发生变化（-0.4%,CI:-2.4~1.5%,P=0.98）。这两个治疗组间的非配对比较表明，两组间在动脉粥样硬化进展速度上存在显著性差异（P＝0.02）。 ASTEROID研究中，瑞舒伐他汀治疗使整条血管内的粥样斑块体积百分比（PAV）均值较基线显著减少了0.98%（97.5%Cl，-1.21%到-0.53%，P <0.01），在病情最严重的10mm血管段内的粥样斑块体积较基线显著减少6.1(SD=10.1mm3，P<0.01），总的粥样斑块体积减少的中位数为6.8%；减少的平均值（标准差）为-14.7（25.7）mm3，总的粥样斑块体积中位数为-12.5mm3（95%Cl, -15.1到-10.5mm3），与基线值相比具有显著差异（P<0.01）。NORMALISE研究是CAMELOT的IVUS亚组研究，研究中依纳普利治疗组PAV的平均变化为0.8%,而安慰剂组为1.3%，对数据进行配对分析，与基线时相比，安慰剂组斑块出现显著进展，而依纳普利组斑块进展得以延缓（vs基线，P=0.08）。发现他汀、ACEI等稳定斑块的药物延缓、防止、逆转斑块进展需要18-24个月. NORMALISE研究是CAMELOT研究的IVUS亚组研究，旨在评价已有冠心病的患者接受治疗后斑块的变化情况，接受安慰剂的患者斑块则都有显著进展（P<0.001），依那普利组斑块进展较安慰剂组缓慢，提示依纳普利治疗延缓了斑块进展。 1.Jukema JW, et al. Circulation 1995;91: 2.Nissen SE, et al. Atherosclerosis. 2001;2:51-52. 3.Nissen SE, et al. JAMA. 2006,295(13): 4.Nissen SE,et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:

12 抗血小板药物可通过不同作用机制协同起效 ADP COX1 阿司匹林 cAMP 双嘧达莫 氯吡格雷 盐酸噻氯匹定 ADP ADP 磷酸二酯酶
GP IIb/IIIa受体阻滞剂 cAMP 胶原 凝血酶 TXA2 激活 (纤维蛋白原受体) GP IIb/IIIa 从血小板活化、聚集到最终血栓形成是一系列级联反应，在导致血小板聚集的瀑布式反应的许多步骤中，都有机会加以干预，防止血小板聚集： 阿司匹林的作用是抑制环氧化酶，阻止花生四烯酸转变为前列腺素和血栓烷A2。 ADP是血小板激活的关键介质。在血小板激活过程中，通过脱颗粒作用释放ADP，释放的ADP与附近的血小板受体结合引起血小板激活的瀑布反应和血小板的不断补充作用。血小板表面有低ADP亲和力和高ADP亲和力二种受体，ADP必须与低亲和力受体结合才能使结合的纤维蛋白原的糖蛋白IIb/IIIa 受体活化，继而在血小板聚集过程中将血小板连接在一起。波立维是一种新型的ADP受体拮抗剂，可阻断引起血小板激活和聚集的ADP通道。波立维的活性代谢产物与血小板上低亲和力的ADP受体结合，从而不可逆地阻断大部分ADP受体（75%）。 血小板与血小板的连接位置称为“GP IIb/IIIa受体”，GPIIb/IIIa受体拮抗剂是抑制纤维蛋白原与血小板膜GPIIb/IIIa受体间的结合，阻断血小板聚集的最终途径，但导致出血的危险性较高。 波立维抑制ADP与血小板受体的结合，这种抑制是特异性的，不影响环氧化酶或花生四烯酸的代谢。因此，阿司匹林与波立维联合应用，可通过不同途径抗血小板聚集，具有协同作用。 COX1 TXA2 TXA2 阿司匹林 ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:

13 延缓早期动脉粥样硬化进展的作用： 氯吡格雷>阿司匹林>阿托伐他汀
在早期动脉粥样硬化兔模型中，对比氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀治疗6周的疗效 髂动脉内膜（H&E染色，放大×200):氯吡格雷组内膜结构与阴性对照相同，而其他治疗组无改善 内膜超微结构（电镜分析）：氯吡格雷组内膜结构与阴性对照相同，而其他治疗组无改善 LI M等2007年在《Atherosclerosis》杂志中发表了一项观察氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀延缓动脉粥样硬化进展的研究，研究者将50只新西兰白兔被随机分入五个组（包括阴性对照组），其余4个组均建立了早期动脉粥样硬化模型，分别接受波立维（4mg/kg/d）、阿司匹林（12mg/kg/d）、阿托伐他汀（2.5mg/kg/d）、安慰剂（阳性对照）治疗6周，然后进行观察。 上图为7周时光镜下观察的髂动脉横断面，经HE染色放大200倍，用箭头和括号标示出每组内膜厚度，阴性对照组为正常的内膜，较薄，由内皮细胞层和内皮下组织构成，增厚的内膜则主要由于巨噬细胞和平滑肌细胞构成，阳性对照组内膜较阴性对照组显著增厚，与阳性对照组相比，氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀治疗组内膜厚度较薄，内膜-中层比例改善结果：氯吡格雷>阿司匹林组>阿托伐他汀,氯吡格雷组的内膜-中层的比例显著低于阳性对照组，而阿司匹林组和阿托伐他汀组内膜-中层比例虽然有所降低但无显著性。 下图则是7周时用电镜对动脉内膜超微结构进行的分析，阴性对照组为正常的动脉内膜，电镜下结构规则(细胞核平行排列和梭形内皮细胞)，而阳性对照组内皮细胞位置杂乱，形态改变。在三个治疗组中内皮细胞均趋向于正常化，改善情况氯吡格雷>阿司匹林组>阿托伐他汀，氯吡格雷组内膜结构与阴性对照组相同，而其他治疗组无改善。 Li M.et al.Atherosclerosis,2007(194):

14 延缓早期动脉粥样硬化炎症因子表达的作用： 氯吡格雷>阿司匹林>阿托伐他汀
在早期动脉粥样硬化兔模型中，对比氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀治疗6周的疗效 治疗6周后三个治疗组炎症因子表达均得以改善，尤其氯吡格雷治疗组已趋正常 LI M等在早期动脉粥样硬化模型中进行的对比氯吡格雷、阿司匹林和阿托伐他汀疗效的这一研究，还利用免疫组化的方法观察了三种治疗对动脉粥样硬化炎症因子表达的作用。这张片子显示的是，用辣根过氧化物酶标记的抗P-选择素抗体、抗血管内皮细胞粘附分子（VCAM）-1抗体、抗细胞间粘附分子（ICAM）-1抗体和抗单核细胞趋化因子（ MCP）抗体对兔髂动脉进行免疫组化染色，棕黄色为阳性信号，观察阳性信号的分布和强弱程度来了解炎症因子的表达情况（阴性对照组无标记的二抗的信号染色）。治疗6周后与阳性对照组相比，三个治疗组炎症因子表达均得以改善，尤其氯吡格雷治疗组已趋正常（阳性信号分布和强弱）。

15 氯吡格雷抑制炎症进展的作用 得到多项研究的验证
检测指标 结论 时间 Heitzer T等1 前臂血流量 L-单甲基精氨酸 氯吡格雷改善NO生物利用度，减少氧化应激和炎症的生物标记物 5周 Graff J等2 Hs-CRP、sCD40L、MCP-1、MMP-9、血小板-白细胞作用 氯吡格雷抑制血小板-白细胞作用、血小板CD40配体和促炎生物标记物表达 4周 Evangelista V等3 P-选择素、血小板聚集、血小板-PMN粘附、ROS、TF 抑制大鼠PMN的P-选择素表达、血小板聚集、血小板-PMN粘附和ROS产生，抑制人P-选择素表达，上调MN中TF促凝活性的表达，抑制TF暴露于血小板和白细胞 用药3天 Xiao ZH等4 P-选择素、血小板-单核细胞、血小板-MN 氯吡格雷减弱ADP和TRAP对血小板分泌的促进作用，抑制P选择素表达、血小板-MN和血小板-中性粒细胞作用 24小时 氯吡格雷具有抑制炎症进展的作用，表中总结了氯吡格雷抑制炎症进展的几项研究，观察时间为24小时-5周，结果一致证实氯吡格雷具有抑制炎症进展的作用： 改善NO生物利用度（NO具有使血管扩张，抑制血小板聚集与黏附，抗炎症，抑制细胞凋亡/增生等保护作用）； 减少氧化应激（氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时,体内或细胞内自由基的产生与抗氧化防御之间严重失衡,氧化程度超出氧化物的清除,导致活性氧簇[ROS]在体内或细胞内蓄积而引起细胞毒性，直接引起生物膜脂质过氧化、细胞内蛋白及酶变性、DNA损伤,导致细胞死亡或凋亡及组织损伤,最终导致疾病的发生。ROS还可作为重要的细胞内信使来活化许多信号传导通路,间接导致组织和细胞的损伤 ） 抑制血小板与白细胞的相互作用 减少血小板CD40配体和促炎生物标记物的表达 抑制P-选择素表达，抑制组织因子（TF）暴露于血小板和白细胞等。 Heitzer T.et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26: Graff J.et al.Clin Pharmacol Ther.2005;78:468-76 Evangelista V.et al.Thromb Haemost.2005;94:568-77 Xiao ZH.et al.JACC.2004,43(11): Herbert JM.et al.Arteriosclerosis and Thrombosis.1993;13:

16 氯吡格雷+ASA联用，抑制血小板-白细胞聚集和P-选择素表达的作用显著优于ASA
氯吡格雷可有效减少ADP诱发的血小板聚集、P-选择素表达，血小板与单核细胞聚集，血小板-中性粒细胞聚集，Roberet F等的研究证实波立维加阿司匹林联用，抑制血小板活化后级联反应显著优于ASA单用。 Thromb Haemost 2002;88:488-94

17 氯吡格雷+ASA治疗可在他汀基础上使ACS患者进一步获益——促进斑块愈合
氯吡格雷+ASA+他汀治疗ACS患者，随访22个月后IVUS检测， 50%斑块愈合，并其余斑块也未出现进展。 Rioufol G等观察了14例经冠脉造影检测在非犯罪病变处存在≥1处动脉粥样斑块的患者，用他汀和氯吡格雷加阿司匹林双联抗血小板药物治疗，最终对28处明显斑块破裂病灶（与显著狭窄无关）进行了评估，平均随访22个月，结果发现有50% （14处）的病灶愈合，这张片子的左图显示了IVUS检测右冠脉第二节段处病变的影像学检测结果，基线时B图中双箭头所指处为破裂斑块，随访19个月，斑块消失（D图），而其余未愈合的病灶也未出现进展，右图显示的就是右冠脉第二节段中随访21个月未出现进展的斑块。这些结果提示，提示氯吡格雷+ASA治疗在他汀治疗基础上不仅可延缓斑块进展，而且使ACS患者得到进一步获益——促进斑块愈合。 IVUS检测右冠脉第二节段对比，随访19个月证实斑块愈合 IVUS检测右冠脉第二节段对比，随访21个月斑块未出现进展 Rioufol G.et al.Circulation.2004;110:

18 双联抗血小板治疗是ACS 药物治疗患者 的基础治疗
试验 人群 n 时间 RR CURE NSTE-ACS m ( ) CLARITY STEMI d ( ) COMMIT Acute MI w ( ) 0. 5 1 CURE、CLARITY和COMMIT研究对ACS各疾病谱人群进行了研究，证实双联抗血小板治疗可使ACS药物治疗患者得到显著获益，三项研究的可信区间均落在无效线1的左侧，表明双联抗血小板治疗更好，提示双联抗血小板治疗可作为ACS 药物治疗患者的基础治疗。 利于双重 抗血小板 利于单一 抗血小板 +

19 波立维® +ASA强化抗血小板治疗： 24h即可显著减少NSTE-ACS患者终点事件
氯吡格雷300mgLD/75mgMD+ASA显著降低NSTEMI/UA药物治疗患者 终点事件的作用24小时即显现 CURE研究中，波立维300mg负荷剂量减少严重缺血事件的作用24小时即可显现：24小时时，与安慰剂相比，波立维明确且显著地降低死亡、MI、卒中和严重缺血事件的发生风险34%，P=0.003。这一结果强调了及时应用波立维进行治疗的价值。 Circulation 2003;107:

20 NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD显著减少住院期间其他临床事件
波立维300mg/75mg治疗可显著减少接受药物治疗的NSTEMI/UA患者住院期间的其他临床事件发生率：显著减少住院期间现梗缺血发生危险（RR=0.68，1.4%VS安慰剂组2% ），具有统计学意义，P= ；减少其他严重缺血发生危险（ RR=0.74， 2.8%VS安慰剂组3.8% ），具有统计学意义，P= ；减少其他再发心绞痛发生危险（ RR=0.91， 20.9%VS安慰剂组22.9% ）具有统计学意义，P= 0. 01；减少患者血运重建比例（ RR=0.92， 20.8%VS安慰剂组22.7% ）具有统计学意义，P= 0. 03；减少患者心衰发生危险（ RR=0.82， 3.7%VS安慰剂组4.4% ）具有统计学意义，P= ；提示尽早使用波立维300mg/75mg负荷剂量治疗可实现患者急性期显著获益。 The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:

21 NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD减少30天CV死亡、非致死MI与卒中发生风险
CURE研究中，波立维治疗组30天时CV死亡、非致死性MI及卒中的发生风险仅为4.3%，而显著低于安慰剂组（5.4%），应用波立维300mg/75mg治疗使NSTEMI/UA药物治疗患者30天复合终点事件发生的相对危险降低了21%，提示波立维300mg/75mg尽早使用，可显著降低药物治疗的NSTEMI/UA患者30天时CV死亡、非致死性MI和卒中发生危险。 The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001,345:

22 NSTEMI/UA药物治疗患者， 波立维®300mgLD/75mgMD持续使用，获益更显著
波立维® 300mg/75mg显著降低NSTE-ACS患者1年的心血管死亡/心梗/卒中发生率 CURE对患者进行长期随访发现，波立维300mg/75mg可显著降低NSTE-ACS患者1年时死亡/心梗/卒中发生危险达20%，与单用阿司匹林治疗相比具有显著统计学差异（9.3%vs11.4%，P<0.001)。 N Engl J Med 2001;345:

23 无论NSTEMI/UA患者危险分层如何， 波立维®300mgLD/75mgMD均可实现临床获益
无论危险分层如何，波立维® 300mg/75mg均可显著减少NSTE-ACS患者心血管死亡、心梗或卒中的发生率 CURE研究亚组按TIMI评分对NSTE-ACS患者进行危险分层，在心血管死亡、心梗或卒中的发生率方面，接受波立维300mg/75mg治疗的低危患者仅4.1%（安慰剂组为5.7%，具有统计学差异，P=0.03），中危患者为9.8%（安慰剂组为11.4%，具有统计学差异，P=0.02），高危患者为15.9%（安慰剂组为20.7%，具有统计学差异，P=0.003），提示无论是低危、中危或高危人群，应用波立维300mg/75mg治疗均可显著减少心血管死亡、心梗或卒中的发生危险。 Circulation,2002,106:

24 波立维®300mgLD/75mgMD实现NSTEMI/UA患者显著的临床净获益
CURE研究结果显示不论在治疗早期（<30天）还是长期治疗（30天－12 月），波立维+阿司匹林治疗可实现UA/NSTEMI患者急性期和远期的显著临床净获益。 Circulation 2003;107:

25 2007年ESC NSTE ACS指南 推荐波立维®用于急性期与长期治疗
双联抗血小板治疗应是非血运重建ACS患者治疗的基石。目前大家都已接受ACS患者应该给与两联抗血小板治疗的观点，但对于一些具体问题还存在一些争议，例如治疗的时间、剂量、疗程、患者人群等等 ，2007年ESC公布的NSTE ACS指南对于波立维的推荐进一步加强和明确，对于这些具体问题给出了明确建议： 所有病人立即给以 300mg负荷剂量，随后每天给以75mg , 除非有过高的出血风险（IA） 波立维 应维持12个月 ( I –A ) . 阿司匹林禁忌可改用波立维（IA）。 考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用600mg负荷剂量以更快达到抑制血小板功能（IB） 不主张症状初现后12个月内暂停双重抗血小板治疗（阿司匹林＋氯吡格雷）（IC） 由于大的出血、或威胁生命的出血、或因为需要行某些即使小出血也可能引发严重后果的外科手术（如颅脑或脊柱手术），应暂时停药。CABG应提前5天停药。（IIa-C） 除非有临床指征，不主张在治疗期内长期、或提前撤除阿司匹林、氯吡格雷或两者治疗。如欲停药、应对再发缺血事件的风险（取决于基线的风险、是否植入/ 植入何种支架、以及计划停药与初发事件和/或血运重建之间的时间窗）作慎重考量（IC） 氯吡格雷可以同所有的他汀类降脂药合用（IB）

26 波立维+ASA强化抗血小板治疗： 早期即可显著减少STEMI患者终点事件
氯吡格雷300/75mg+ASA显著降低STEMI药物治疗患者终点事件的作用2-8天即显现 RRR 36% P= 优势比0.64 (95% CI ) P= 对于STEMI患者，波立维与阿司匹林联用可实现显著的早期获益：CLARITY-TIMI28研究中在接受溶栓治疗和阿司匹林的标准治疗方案基础上，应用波立维300mg负荷剂量继以75mg/天维持，可显著降低208天时这些患者临床事件（动脉闭塞、死亡、再发心梗）发生的相对危险性达36％（事件发生率： 15% vs.安慰剂组21.7%, P＝ ），从幻灯片右侧的森林图中可一目了然地看出波立维治疗较安慰剂治疗具有显示优势（研究置信区间位于中轴左侧）。 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.6 氯吡格雷＋ASA 安慰剂＋ASA 氯吡格雷 更优 安慰剂 更优 n=1752 n=1739 NEJM 2005;352:1179~1189

27 COMMIT/CCS2研究: 波立维®75mg显著降低 中国STEMI药物治疗患者28天死亡相对危险
死亡相对危险降低7% 死亡/心梗/卒中相对危险降低9% COMMIT/CCS-2研究是波立维治疗领域的第一个入组中国人群样本量最大的临床研究 ，从中国的 1250个研究点共入选了近46000例STEMI患者。在COMMIT/CCS-2研究中，波立维75mg/天联合阿司匹林治疗可降低此类患者心梗复发、脑卒中或死亡复合终点事件相对危险性达9％（事件发生率：9.3% vs. 10.1％；P=0.002），即使单独针对死亡率进行的分析，仍然可以得出7%的相对风险度降低，同样具有统计学意义，这是近年来, 心血管领域有关药物治疗的临床研究首次显示单一药物治疗可以降低总死亡率. 更令人瞩目的是，波立维治疗仅仅维持了16天(平均)。 Chen ZM, et al. Lancet,2005;366:

28 COMMIT/CCS2研究: 波立维® 75mg适用于 各种治疗方案的中国STEMI药物治疗患者
更为重要的是在COMMIT/CCS2研究的临床背景下观察到的波立维的结果始终一致，不受初始标准治疗方案，抗凝治疗、抗心律失常、溶栓治疗等因素的影响。无论基础治疗方案如何，波立维治疗对于STEMI患者均有效。 Lancet,2005;366:

29 CHARISMA研究:波立维®75mg减少有心梗病史的STEMI药物治疗患者28个月的累积事件发生率
CHARISMA是一项多中心、跨国、随机、双向、平行组氯吡格雷与安慰剂对照的双盲试验。共纳入15603位记录患有动脉内血栓疾病（有症状）或有多重危险因素（无症状）的患者，以双盲的方式随机分组接受氯吡格雷（75mg每天）或安慰剂治疗，两组患者还接受其它基础治疗，包括小剂量ASA（ mg/天，具体的治疗剂量由各医生慎重判断），研究目的旨在评价强化抗血小板治疗( 氯吡格雷+ASA)在动脉粥样硬化血栓形成事件二级预防同时也包括部分一级预防中的临床疗效和安全性，结果随访28个月，波立维显著降低有心梗病史患者28个月时死亡/再梗/卒中的发生率。CHARISMA研究结果提示波立维用于ACS患者二级预防 (心血管, 脑血管, 或外周动脉疾病），可实现显著获益。 *主要终点事件:心血管死亡/心梗/卒中 Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:

30 COMMIT/CCS2研究:波立维®75mg不增加 中国STEMI药物治疗患者大出血或出血性卒中风险

31 2008年ESC STEMI 最新指南推荐波立维®用于急性期与长期治疗
波立维在STEMI 领域的应用得到了指南的明确推荐，2008年ESC更新的STEMI指南明确推荐： 直接PCI患者应给予波立维负荷剂量300mg，600mg更合适（IC） 溶栓治疗患者，年龄小于75岁，可给予波立维300mg负荷剂量（IB），75岁或以上人群，可起始维持剂量（IIa-B） 长期治疗：无论急性期何种治疗方案，波立维75mg维持12个月。 ESC STEMI Guidelines, EHJ 2008;29:

32 总 结 ACS是高发病率、高临床风险的全球性疾病 ACS需要强化双联抗血小板治疗 强化双联抗血小板势在必行 ACS具有冠脉高度不稳定性的疾病
总 结 ACS是高发病率、高临床风险的全球性疾病 ACS需要强化双联抗血小板治疗 ACS具有冠脉高度不稳定性的疾病 血小板在ACS发病/发展起着重要作用 炎症反应贯穿动脉粥样硬化病变全程 稳定斑块的药物需要很长时间才开始起效 针对ACS危险因素作用的药物中抗血小板药物最有效，作用最快 强化双联抗血小板势在必行 血小板受体是潜在的治疗靶点 不同抗血小板药物可从不同途径协同起效 氯吡格雷可抑制炎症因子、促进斑块愈合 氯吡格雷可显著改善ACS患者临床结局 氯吡格雷治疗得到权威指南的推荐 最后，对今天的内容进行简要 地总结， ACS是高发病率、高临床风险的全球性疾病 ACS需要强化双联抗血小板治疗 ACS具有冠脉高度不稳定性的疾病 血小板在ACS发病/发展起着重要作用 炎症反应贯穿动脉粥样硬化病变全程 稳定斑块的药物需要很长时间才开始起效 针对ACS危险因素作用的药物中抗血小板药物最有效，作用最快 强化双联抗血小板势在必行 血小板受体是潜在的治疗靶点 不同抗血小板药物可从不同途径协同起效 氯吡格雷可抑制炎症因子、促进斑块愈合 氯吡格雷可显著改善ACS患者临床结局 氯吡格雷治疗得到权威指南推荐