固体分散技术 兰州大学药剂教研室 主讲老师:孟庆刚

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1 固体分散技术 兰州大学药剂教研室 主讲老师:孟庆刚
固体分散体技术是指固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。对难溶性药物口服固体制剂，药物在制剂中的分散状态是主要影响溶出与吸收的因素。因为制剂中药物的释放－吸收与药物的分散状态关系极密切。 固体制剂 崩解或分散 溶出 生物膜 吸收入血（生效）；其中包括两个过程：1药物有聚集在体液中变成分子或离子状态；2可吸收状态的药物通过生物膜而吸收。即药物吸收的量∝剂型中药物溶出的量；也就是说，溶出的量越多，吸收的越多，作用快，生物利用度就大。而溶出量＝K.S.CS （Noyes Whitney方程）；在温度一定时k和 CS均为常数，所以从药剂学角度来讲：为了使溶出增加，只有一个途径即增大S（表面积）；这样就把固体分散技术提到一个高度。 兰州大学药剂教研室 主讲老师:孟庆刚

2 第一节 概述 一、定义：固体分散技术是指制备制剂时固体药物,特别是难溶性药物分散技术。
第一节 概述 一、定义：固体分散技术是指制备制剂时固体药物,特别是难溶性药物分散技术。 （难溶性药物在制剂中分散状态，直接影响其释放、吸收及生物利用度。） 二、难溶性药物固体分散技术的分类： 微粉化技术： 机械粉碎法：用机械方法来增加表面积，也就是机械能转变成表面能的过程。难溶性药物大多属于非极性晶体物质，难以粉碎成微小晶体（缺乏脆性，易产生变形；有较强的内聚力来平衡外加的机械力）。 气流粉碎器、流能磨—5um以下均匀的微粉。 球磨机、胶体磨—1um以下的微粉。 微粉化技术：机械粉碎法（流能磨、气流粉碎机－5um球磨机－200目75±4.1um ） ； 微晶结晶法：＜10um 物理法； （饱和溶液急速搅拌骤然降温快速结晶得微晶或改变溶剂法）化学法（化学反应法） 粉状溶液：溶剂要求高熔点无毒与水能相混如PEG400；载体要求有巨大表面积，如微粉硅胶.如;多噻嗪＋ PEG400—多－PEG溶液（60mg.ml-1）—无定形硅胶—研合－粉块－制粒（40目）－微晶纤维素－研合吸收过多的溶剂－自由流动粉末－过筛40目）压片。 溶剂沉积物；室温一直搅拌、溶剂挥发真空干燥24小时过70目筛。 崩解剂原理：药物吸附于崩解剂表面在溶出过程中崩解剂吸水溶胀变形导致药物从其表面脱离进入溶出介质中，这种作用是药物润湿解距离与药物溶出，药物粒子离散形式溶出很少结块而物理混合物仍有一些粒子聚结，所以溶剂成绩系统溶出速率最快。 固体分散体技术

3 微晶结晶法：药物的过饱和溶液，在急速搅拌下骤然降温，快速结晶而得到微粉。也可以通过溶剂转换、化学反应等方法得到微小晶体。不需要特殊的粉碎器，直径大部分在10um以下，且较均匀。

4 固体分散体技术：药物通过一定方法高度分散在无生理活性的载体中得到的药物－载体的固体分散物。粒径在0. 001～0
固体分散体技术：药物通过一定方法高度分散在无生理活性的载体中得到的药物－载体的固体分散物。粒径在0.001～0.1um之间。能够显著增加难溶性药物的溶出速率，如螺内酯的微粉、微粉与载体混合物及固体分散体三者的溶出T50依次为100.2分钟、37.5分钟、1.83分钟。

5 粉状溶液或溶剂沉积物： 粉状溶液是指一种微溶性药物在高沸点，无毒性，且能与水相混溶的溶剂（如PEG400）中溶解后，粘附与象微粉硅胶一类能提供很大表面积的惰性载体上，药物处于分子状态的固体粉末。 溶剂沉积技术是指将难溶性药物，在可溶性溶剂中，沉积于惰性载体表面，以增大表面积，从而提高溶出速率的技术。 1微溶药＋溶剂 药液 + 载体 固体粉末 2难溶药＋溶剂 溶液＋载体 溶剂沉积物

6 第二节 固体分散体技术 solid dispersion technology
一、分类： (1)按药剂学释药性能： 速释型＝难溶性药＋强亲水性载体 例如：灰黄霉素＋PEG 滴丸（口服2h内几乎完全吸收） 灰黄霉素微粉片（30－80hr内吸收44.3％) 硝苯地平为水难溶药物，生物利用度低Haswgawa将该药与HP－55(另苯二甲酸羟丙基甲基纤维素）制成固分体，为中溶出极少（50分钟内少于0.4mg／L），在PH6.8的肠液中释放30分钟时达到60mg／L ，而该药结晶分的生物利用度是肠溶固体分散体的17％，且具缓释性。

7 第二节 固体分散体技术 solid dispersoon
2缓释型＝药物＋水不溶性（脂溶性）载体 例如：磺胺嘧啶＋EC乙醇 药液蒸发乙醇 固体分散体 布洛芬＋EudragitL丙酮 固体分散体 (T50=5hr,8hr释药近于完全） 3.肠溶性＝ 药物 ＋肠溶载体 例如：硝苯地平＋HP－ 肠溶性固体分散体

8 药物在载体中或载体在药物中以分子状态分散
（2）按分散状态分类 药物以微晶形式分散于载体成物理混合物 简单低共熔混合物 固态溶液 共沉淀物 药物在载体中或载体在药物中以分子状态分散 简单低共熔混合物：尼莫地平－PEG4000、吸热峰5 7 ℃ （尼莫地平吸热熔融峰122℃ 尼莫地平PEG6000吸热峰57 ℃ 尼莫地平-PEG10000吸热峰60 ℃ 双炔失碳酯（AD)：PVP＝1：8；药物以无定形分散 药物以非晶形无定形分散

9 二、载体 水溶性载体 PEG4000和PEG6000：(聚乙二醇类） 熔点低，毒性小，不干扰药物的含量测定；能显著增加药物的溶出速率；溶出速率一般与药物对载体的比例量有关，载体的量越大 溶出速率越大； 药物为油类时宜用分子量更高的PEG作载体；单用PEG作载体时固体分散体变软，温度更高时发粘；常用熔融法制备。 硝硫氰胺－PEG6000（1;9）溶出分别是为粉和原药的10.6倍和15倍 药－PVP共沉物中药载相互作用，药物沿PVP链以微弱氢键形式与其结合而抑制结晶 氢氯噻嗪－尿素（1：19）固分体，最初的溶出是氢路噻嗪结晶的5倍 核黄素＋拘缘酸－－固分体溶解速率为核黄素的22倍

10 PVP（聚维酮类） 无定形、熔点高（加热到150℃变色），宜用溶剂法制备固体分散体，不宜用熔融法；在形成共沉淀物时还由于氢键作用活络合作用，粘度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成具有较高能量的非结晶性无定形物，PVP和药物之间的相互作用是抑制药物结晶的主要因素；PVP形成氢键的能力与其分子量大小有关，分子量越小越易形成氢键，形成的共沉淀物溶出速率越高，PVPK15>PVPK30>PVPK90

11 Ploxamer 188：表面活性剂，能与许多药物形成空隙固溶体；可用熔融法和溶剂法制备固体分散体；增加溶出速率效果明显大于PEG 是理想的速效固体分散体载体。
尿素：本品极易溶解与水，稳定性高，具有利尿和抑菌作用，主要用于利尿药或增加排尿量的难溶药物作固体分散体的载体。如氢氯噻嗪、磺胺噻唑等。 有机酸：枸缘酸、虎珀酸、胆酸、去氧胆酸，多形成低共熔混合物。

12 糖、醇类：蔗糖、半乳糖、甘露醇，水溶性强、毒性小，因其分子量小溶解迅速，可克服PEG溶解时形成富含药物的表面层防碍对基质进一步溶蚀的缺点。单独用糖类作载体适用于皮质甾醇类药物，如醋酸可的松、泼尼松等高熔点难溶性药物。 混合载体：PEG4000＋葡萄糖糖 对难溶药物溶出优于单用载体。 PEG＋表面活性剂 有实验表明以PEG为基质的制剂中难溶性药物的溶解可能较慢，且不完全。在含有HLB值为14的表面活性剂的载体中的药物可完全溶解，通常为了保证药物的彻底溶解，表面活性剂作载体的HLB至少在12以上。

13 水不溶性载体 乙基纤维素：耐碱、耐盐溶液，对酸性材料比纤维素酯类敏感，在较高温度、阳光或紫外光下容易氧化降解。溶于乙醇、丙酮、四氯化碳等有机溶媒，含羟基与药形成氢键,有较大粘性,载药量大,稳定性好,不易老化，常采用溶剂蒸发法制备，多以乙醇为溶剂。EC粘度和用量均影响释药速率，尤其是EC用量；在EC为载体的固体分散体中加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致空剂调节释药速率；加入表面活性剂增加载体润湿性，调节释药速率。与石蜡与配伍禁忌。

14 含季铵基团的聚丙烯酸树脂类：聚丙烯酸树脂Eudragit（E、RL、RS等），胃液中溶胀，肠液中不溶、不吸收，对人体无害，广泛用于制备缓释性固体分散体，可加入PEG、PVP调节释放速率 。用溶剂蒸发法制备。由于所含季铵基团的百分率不同而有不同的穿透性能。 其他类：胆固醇、巴西棕榈蜡、蓖麻油蜡等脂质材料，作缓释载体；常用熔融法制备。加入表面活性 剂、糖类、PVP调节释放速率。

15 肠溶载体 纤维素类 醋酸纤维素钛酸酯（CAP)
邻苯二甲酸羟丙甲纤维素钛酸酯（HPMCP有HP50、HP55两商品规格）在PH5.0～5.5水中溶解。 羧甲乙纤维素 以上均溶于肠液中，用于制备胃中不稳药物在肠中释放、吸收、生物利用度高的固体分散体 聚丙烯酸树脂类： Ⅱ号聚丙烯酸树脂：溶于PH6以上介质 Ⅲ号聚丙烯酸树脂溶于PH7以上介质 合用可制成释放速率较理想的固体分散体 CAP\HPMCP\CMEC

16 载体选用的原则： 一般应根据相似相溶的机制选择药物相应的载体。如硝西泮和尿素、枸缘酸、PVP、PEG4000和PEG6000分别制备了固体分散体，经37℃3个月测定溶出速率：枸缘酸>尿素>PEG4000>PEG6000>PVP。载体的选用是否恰当是影响固体分散体稳定性的首要因素。 在此基础上，采用混合载体形成多元体系固体分散体，具有稳定、增溶和调整释放速率的作用。如吲哚美辛，采用HP－55和PEG－4000为混合载体，可形成网状结构，增加PEG用量可以加快释放，而增加HP－55用量则会减慢释放。通常情况下随着载体用量的增加溶出速度也会相应增加。

17 固体分散体成型技术 固体分散体成型原理： 1、水溶性载体：PEG为结晶性载体，因为熔点较低，PEG的乙醇溶液降至40℃以下时本身就开始结晶，因而对药物无抑制结晶作用。在熔融状态下每个分子的两个平行的螺旋状键展开，若药物分子量较小（1000以下）则进入载体的卷曲链中形成分子分散体，而当药物分子与载体分子大小相近又没有空间位阻时，则溶质分子取代溶剂分子形成分子分散的固态溶液或玻璃态溶液，或部分药物呈聚集成胶体微晶状态分散的固态溶液。

18 PVP为无定型载体，其成型机制：（1）PVP在水溶液中呈网状结构，药物分子进入PVP分子的网状骨架中而成分子状态分散，共蒸发过程中不易形成药物结晶；（2）药物与PVP在溶剂中共蒸发过程时，由于氢键作用，复合作用和载体粘度增大而抑制药物晶核形成和结晶的生长。

19 2、水不溶性载体：EC用有机溶剂溶解后，在溶液中呈网状结构，药物同时溶于溶液，以分子状态进入网状结构，将溶剂蒸发除去后，药物以分子或微晶状态包埋在EC网状骨架中。 聚丙烯酸树脂类，形成原理同上，能溶于多种有机溶剂，在水中溶胀受PH影响较大，酸性下溶胀，碱性下不溶。 3、肠溶性载体：同上

20 固体分散体成型技术 熔融法：适合热稳定药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、聚櫞酸类、糖类水溶载体（操作的关键是由高温迅速冷却，以达到高度的过饱和状态，最适宜的剂型是滴丸） 药物+载体加热熔融药载熔融液骤冷速搅固化物放置固体分散体（粉碎－制剂） 1：产品置干燥器，室温（如药物PEG1－数日）及可变脆而易粉碎；而灰黄霉素－拘缘酸固分体则需37或根高温度放置） 喷雾（冷冻）干燥法;喷雾干燥法-溶剂常用C1－C4的低级醇或其混合物；冷冻）干燥法适于化学不稳药物、易氧化分解、热不稳药（红霉素双香豆素等）

21 溶剂法：也叫共沉淀法或蒸发法。适合热不稳定or易挥发药物，所用载体能溶于水或有机溶剂，如PVP、半乳糖、甘露糖、胆酸类等、熔点高、对热不稳载体。蒸发溶剂时最好先用较高温度蒸发至粘稠时，突然冷却固化，也进行喷雾干燥。当固体分散体内含有少量溶剂时易引起重结晶而降低主药的分散度。由于所使用的溶剂不同，所得固体分散体中药物的分散度也不同，溶出速率也不一样。常用溶剂：氯仿、无水乙醇、95％乙醇、丙酮等 药物+载体+溶剂搅拌至溶药载液蒸发溶剂共沉淀物

22 固体分散体成型技术 溶剂—熔融法：本法适用于某些液体药（鱼肝油、VA、VD、VE及热不稳定的固体药物。小剂量（﹤50mg)药物。
药物+溶剂（少许）－药液+熔融载体液－－混合液蒸去溶剂、冷却固化、放置－－固体分散体 溶剂：选毒性低的。载体：同熔融法：水溶、mp↓ 溶剂－喷雾（冷冻）干燥法：适于易分解氧化热不稳药（酮洛芬、红霉素、双香豆素；载体有PVP、PEG、乳糖甘露醇纤维素丙烯酸树脂等 研磨法：药物+载体－－混合物强力持久研磨固体分散体 载体有微晶纤维素、乳糖、PVP、PEG

23 注意事项：适用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高5～20％；液态药物所占比例不宜超过10％。固体分散体在存放过程中会逐渐老化，导致硬度变大、析出结晶或结晶粗化，从而降低药物的溶出速率。

24 固体分散体释药原理 速释性固体分散体速效原理－1
固体分散体释药原理 速释性固体分散体速效原理－1 增加药物的分散度 药物在固体分散体中所处状态是影响溶出重要因素。∵dC/dt=k.S.CS ∴S↑ dC/dt ↑ ∵固体分散体增加难溶性药物的溶出速率主要因素是增加了药物的分散度，固体分散体内的药物呈分子状态、胶体、无定形和微晶分散这样就使药物的溶出速率更快，吸收快作用迅速。 例如10％吲哚美辛－90％PEG6000的固体分散体比纯药溶解速率增大10倍。

25 形成高能状态：含有高能状态形式的药物分散系统是提高溶出速率的另一因素。ST－尿素中药物呈无定型和亚稳态的多晶型。吲哚美辛－PEG6000分散体系中吲哚美辛以亚稳态I型分散。这些亚稳态分子扩散能量高，溶出快。共沉淀物中药物一般为无定型，也为高能状态。在溶出过程中，随着分散物溶出的增加，药物在溶液中形成了过饱和溶液，过饱和状态的延续会导致析出具有高溶解度的亚稳态多晶型药物。

26 与药物分散状态有关的因素： 载体材料用量； 载体材料性质； 制备方法

27 速释性固体分散体速效原理－2 载体的作用：对药物溶出的促进作用 载体对药物有抑晶性：
PVP：在溶液中呈网状结构；PVP－药物由于氢健、络合作用使粘度增大，载体抑制药物晶核形成、成长，使药处于无定形状态，溶解度溶出度均变大而速效 PVP的Mr ↓ 氢键作用↑ 共沉物溶出速率高 PVPK15﹥PVPK30 ﹥ PVPK90 PVP在溶液中呈网状结构，药物分子进入网状骨架中而成分子状态分散，共蒸发中不易形成药物结晶；药物与PVP共蒸发中由于氢键作用复合作用和载体粘度增大而抑制晶核形成和长大；以PVP为载体制备成形的固体分散体，使药物成为具有较高能量的无定形物，X射线衍射时无结晶衍射峰，药物溶出需要能量少，从而提高药物的溶出速率和饱和度。 PEG类分散药物机制，在熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开，如果药物Mr较小（1000以下）则进入载体的卷曲链中形成分子分散物，药载分子大小相近，又无空间位阻时则溶质分子可取代溶剂分子形成分子分散的的固态溶液或玻璃态溶液，或部分药物聚集成胶体微晶状态分散的固态溶液。

28 增加药物可湿性：药物被强亲水性载体包围可使疏水or亲水性差的难溶药有良好的润湿性，遇胃液载体速溶，药被润湿，溶出与吸收速率均相应提高。具有表面活性的甾体如胆酸类、胆甾醇类可增加药物颗粒的可湿性，而非表面活性载体如枸缘酸、尿素易溶于水，紧紧地围绕在药物粒子周围，使药物不容易凝结和聚集，增加了与水的接触，提高药物的可湿性。 表面活性剂（胆酸类、胆甾醇类） 非表面活性剂易溶于水，（拘缘酸，尿素）紧紧围绕在药物粒子周围，使药物不易凝结和聚集，增加与水的接触，提高药物可湿性。

29 载体保证药物高度分散 药物分散于载体之中，被足够的的载体分子包围，使药物分子不易形成聚集体，故保证了药物的高度分散。 磺胺异噁唑－PVP（10：1）时，载体量太少不足以包围药物和保证其高度分散性，一般以1：4或1:5为宜。 强的松龙在PEG－尿素混合载体中,药物占10％时的分子状态分散为最佳，溶出量最大，药物含量大于、 小于10％，溶出量显著减少。

30 缓释性固体分散体缓释原理 EC：其乙醇液中形成网状结构，蒸去溶媒，药物分子或微晶状态分布于其网状骨架中，药物溶出首先通过载体的网状骨架扩散，故释放缓慢。 硫酸奎尼丁－EC固体分散体30min溶出66.3％，其物理混合物， 30min溶出94％ 含药量越低，EC粘度越高，溶出越慢，缓释作用越强。 盐酸氧烯洛 尔－EC+HPC（ HPC含量为5％－10％时，缓释作用最强，由于此时HPC膨胀，在EC骨架内对药物扩散起最大阻碍作用。

31 肠溶性固体分散体释药原理 肠溶载体溶解特性－与PH有关：肠道定位释放 缓释作用

32 固体分散体的物相鉴定 1溶解度及溶出速度 例如双炔失碳酯－PVP（1:8）共沉物20min溶出度比原药大38倍
亮菌甲素原药 溶解度32.3±1.85mg/L 亮菌甲素－PVP共沉物为 ±13.53mg/L 亮菌甲素－PVP物理混合物为37.9±4.17mg/L

33 溶出速度图－－双炔失碳酯－PVP共沉物验证

34 布洛芬－PVP共沉物溶出速度图

35 2.X－射线衍射法（X-ray diffraction)
系当能量在10－50keV（相应波长为25-120pm）范围的X－射线射入晶体后，迫使原子周围的电子作周期振动，产生相应新的电磁辐射，发生所谓X射线现象，由于X－射线的互相干涉和互相叠加，因而在某个方向得到加强，就出现了衍射现象。粉末衍射法广泛应用于晶体材料的定性分析，作为一种“指纹”鉴定法来辨认结晶材料的化学组成。因每一种物质的结晶都有其特定的结构，其粉末衍射图也都有其特征，犹如每个人都有特征的指纹那样，用于鉴别。鉴别固体分散体时，如有晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在,定性地鉴别药物在固体分散体中的分散状态。 可用与了解固体分散体的分散性质，比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的X－射线衍射图谱，可确切了解药物的结晶性质及结晶度大小。机械混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。简单低共熔混合物多数情况下，药物以微晶状态分散，在X射线衍射图谱上，其结晶衍射峰位置应与机械混合物相同，但峰强度有可能减小，结晶度越大衍射峰强度越大大。对于玻璃态如共沉物分散体药物的结晶衍射峰完全消失

36 X射线衍射图

37 3.红外光谱测定法 红外光谱测定法 红外光照射到物质分子只能激发分子内原子核之间的振动和转动能级跃迁，中红外区（400－4000 cm-1)是大多数化合物的化学键振动能级的跃迁区域。产生的分子振动光谱即为红外吸收光谱。

38 物质结构中不同的官能团有不同的特征吸收光谱。影响基团特征频率的因素可影响键力常数的改变。其内部因素则由基团的相互影响造成。综合这些特征频率和影响因素造成的特征频率的差别和形成的谱带形状就可确定化合物的类型。

39 影响特征频率改变的内部因素主要有：诱导反应、共轭效应、耦合效应和氢键效应。药物与载体间发生某种反应而使药物吸收峰发生位移或强度改变等现象。如发生氢键效应常常使正常的共价键长伸长键能降低，特征频率出现随之降低，而谱线出现变宽。 例如 布洛芬 cm－1有强吸收峰 布－PVP 物混 cm －1有强吸收峰 布－ PVP共沉物 吸收峰向高波数位移，强度也大幅度降低，可能是氢键作用。

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41 4.热分析法 差示热分析法（differential thermal analysis,DTA)有叫差热分析
是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中测量两者的温度差随温度或时间的变化关系。 DTA谱图的横坐标为温度或时间；纵坐标为试样与参比物之温差 T=Ts-Tr, T-T曲线称差示热分析曲线，曲线中出现的差热峰或基线突变的温度与测试物的转变温度或测试物反应时吸热或放热有关。 若固体分散体为测试物，主要测试其有否药物晶体的吸热峰，或测其吸热峰面积的大小并与物理混合物比较，可考察其药物在载体中的分散程度。如硝苯地平（NFP）－水溶性－肠溶性载体固体分散体的DTA测定 1NFP纯药DTA 上在176℃处有吸热峰，是药物的熔融峰 2在肠溶载体（EM)DTA图上，在200℃内没有锐峰；在水溶载体（WM)DTA图上，约65 ℃处出现吸热峰,为WM的熔融峰， 3在物理混合物和固体分散体的DTA图上，两者均在65℃处出现吸热峰，在NFP 特征熔融峰176处没有峰，对于固体分散体，可能由于结晶被抑制，物理混合因为WM在65℃左右熔融，在65－200℃升温过程中NFP的结晶逐渐被溶解于WM和EM混合物中。因而不显示NFP的熔融过程。

42 差示扫描量热法(differential scanning calormimetery,DSC,差动分析
是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量时两者的温度差保持为零所必需的热量对温度或时间的依赖关系。 DSC热谱图横坐标为温度T，纵坐标为热量变化率dH/dt，得到的dH/dt－T曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度与测试物的转变温度相对应。 例如：布洛芬－PVP有两个吸热峰(75.5℃是药的熔点峰，209 ℃是药的蒸发峰。 PVP只显示一个吸热峰，为PVP中水的蒸发。 4布洛芬－PVP共沉物的DSC图中，药物的两个吸热峰完全消失，表明共沉物中不从在药物结晶，药物可能与PVP形成络合物。

43 布洛芬-PVP共沉物DSC图

44 核磁共振法