第十七章 免疫耐受.

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1 第十七章 免疫耐受

2 本章教学大纲 【目的要求】 1．掌握 免疫耐受的概念。 2．熟悉 免疫耐受形成的机制，人工诱导免疫耐 受形成的条件。 3．了解 免疫耐受的研究历史，人工诱导耐受和 终止耐受。 【教学内容】 1．免疫耐受和免疫抑制的概念和区别，以及免疫耐受 的研究历史。 2．特异性免疫耐受形成的机制（中枢免疫和外周免疫 耐受）。

3 3．人工诱导免疫耐受形成的意义，条件。人工
终止免疫耐受。 【教学方法】 多媒体辅助授课，结合自学。 【授课学时】 1学时。

4 概 述 一、免疫耐受（Immunological tolerance） 机体免疫系统接触某种抗原后，针对该抗原的 特异性无应答现象。
二、免疫抑制(Immunological Suppression) 机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫应答能力下调或丧失。 三、免疫缺陷(Immunodeficiency) 非特异性低应答或无应答状态。

5 1.固有性免疫耐受 四、耐受原——引起免疫耐受的抗原 自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体
自身组织抗原 天然诱导耐受； 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体 组织抗原等) 免疫原 特异性免疫应答 耐受原 无特异性免疫应答 五、分类 1.固有性免疫耐受 2.适应性免疫耐受 耐受一定是对自身抗原马？

6 第一节 天然免疫耐受的形成机制 一、固有免疫系统的免疫耐受 —两种机制 吞噬细胞缺乏识别自身抗原的受体 某些细胞存在抑制性受体或抑制性结构
（一） 吞噬细胞对自身抗原的耐受 吞噬细胞 (甘露糖受体） 识别微生物(甘露糖) 杀死微生物； 不识别正常细胞（无相应甘露糖或被遮盖）

7 （二）NK细胞对自身抗原的耐受 ——存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞 和肿瘤细胞，不杀伤正常细胞。 病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达减少 抑制性信号不足 被NK细胞杀伤。 （三）补体系统 正常自身组织表面可表达多种抑制性分子， 抑制补体活化的进行。  

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9 二、适应性免疫系统的免疫耐受 （一）中枢免疫耐受机制
中枢免疫器官（胸腺和骨髓）内未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。 1.T细胞的中枢耐受：阴性选择 2.B细胞的中枢耐受：与自身抗原具有高亲合力的未成熟B细胞被克隆清除或处于无反应性(anergy)状态。

10 “异位基因表达”示意图

11 未成熟B细胞在骨髓内的凋亡

12 （二）外周耐受机制 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自 身或外源性抗原形成的耐受。 产生机制： 1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能； 2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡； 3.调节性T细胞的作用； 4.独特型网络的致耐受作用； 5.淋巴细胞移行限制。

13 1.自身反应性淋巴细胞的克隆无能 T和B细胞的活化需要包括来自抗原、共刺激分子和细胞因子等多种刺激信号的作用。其中某种活化刺激信号的缺失或无功能，均可导致T、B细胞不能活化，处于无能状态。 （1）T细胞克隆无能

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15 T细胞克隆无能

16 在无T细胞辅助情况下,自身反应性B细胞对外周可溶性自身抗原处于免疫无能状态。

17 2.活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡 (activation induced cell death, AICD)

18 外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T细胞的抑制，维持自身耐受。

19 4.独特型网络的致耐受作用 可能机制： ①大量抗id抗体能造成独特型阳性B细胞耗尽。 ②独特型抗体可作用于T、B细胞上的独特型抗原决定簇，使T、B细胞耐受。 ③自身抗id抗体还可与B细胞上的抗原受体结合而抑制抗体产生。 ④大量抗id抗体的存在可诱导Treg产生抑制性细胞因子。

20 5. 淋巴细胞移行限制 （1）未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达L-选择素和CD45RA等黏附分子不能穿过血管壁进入外周组织,自身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周组织中的自身抗原。 （2）与自身抗原接触的B细胞失去进入淋巴滤泡的能力，从而失去产生针对自身抗原的抗体能力。

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22 第二节 影响适应性免疫耐受形成的因素 一、人工诱导耐受

23 (2)蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。 (3)表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位） 诱导Ts细
(一)抗原方面 1.抗原的性质 (1)结构简单、分子小、亲缘关系近 易诱 发免疫耐受，如血清蛋白、多糖和脂多糖。 (2)蛋白质的聚合体为良好的免疫原，非聚合、单 体物质常为耐受原。 (3)表位不同 鸡卵溶菌酶（天然，含N端表位） 诱导Ts细 胞活化 致免疫耐受； 鸡卵溶菌酶（去除N端3个氨基酸） 诱导Th 细胞活化 辅助B细胞产生Ab。

24 2.抗原的剂量 (1)低带耐受（low zone tolerance） 抗原剂量过低，不足以激活T，B细胞所致的耐受。小剂量TD-Ag致T细胞耐受。 (2)高带耐受（high zone tolerance） Ag剂量过高，抑制性T细胞被活化，产生抑制性细胞因子抑制免疫应答。大剂量TD-Ag和TI-Ag致T细胞和B细胞耐受。

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26 低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受 诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原 参与细胞 T细胞 T和B细胞 产生速度 快，1天 慢，8～15天 持续时间 长,120～135天 短，40～50天

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28 3.抗原注射的途径 诱导耐受 经鼻内、口服、静脉注射 > 腹腔注射 > 皮下及肌肉注射。 4.抗原在体内的持续时间 抗原持续刺激 免疫耐受； 抗原消失 免疫耐受逐渐消退。 5.佐剂的作用 不加佐剂易致耐受，添加佐剂易诱导免疫应答。

29 （二）机体方面的因素 1.免疫系统的成熟程度： 免疫系统越成熟越不易诱导耐受。 2.动物的种属和品系： 不同动物建立耐受的难易度不同。 3.免疫抑制措施的影响： 免疫抑制状态有利于耐受的建立。

30 （三）新方法的应用 1.使用第二信号阻断剂 (1)CTLA4-Fc(Ig)融合蛋白 与B7结合 阻断B7-CD28结合 (2)抗CD40L 与CD40L结合 阻断CD40-40L结合 2.抑制DC的功能 3.提高移植物FasL的表达 4.胸腺内移植异种抗原可导致机体对此抗原的全 身耐受

31 二、人工终止耐受 （一）意义 治疗临床疾病，如肿瘤、慢性感染性疾病。 （二）举例 (1)理化或生物因素 耐受原结构改变； (2)人工给予IL-2、IL-12、IFN-γ等细胞因子， 提高B7及CD40等的表达。 (3)抑制或清除CD4+CD25+ Treg细胞 增强免疫系统对肿瘤的免疫应答。

32 思考题 1. 免疫耐受、免疫抑制、免疫缺陷的定义及区别。 2. 诱导免疫耐受的机制 3. 高带耐受和低带耐受的区别。