第17章 新药设计与开发.

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1 第17章 新药设计与开发

2 药物化学的根本任务 ——研究和开发新药 17.1 概述 新药 新药系指我国未生产过的药品。新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法）
17.1 概述 药物化学的根本任务 ——研究和开发新药 新药 新药系指我国未生产过的药品。新药分为中药、化学药品和生物药品（新药审批办法） 新药的研究是为了发现可能成为药物的化合物分子，即新化学实体（new chemical entities,NCE）。 新药的开发则是在得到NCE后，通过各种评价使其成为可上市的药物。

3 17.1.1 新药研究和开发的过程 第四阶段 新药申请（New Drug Application,NDA） 第三阶段
第一阶段 药物的发现：先导化合物的发现和优化 第二阶段 新药的前期开发研究：临床前各类研究（药效学、药代学、毒理学评价） 第三阶段 新药的后期开发研究：新药的临床研究（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究） 第四阶段 新药申请（New Drug Application,NDA）

4 新药临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期 Ⅳ期 是新药上市后监测。 注意罕见不良反应。 Ⅲ期
Ⅰ期 通常在健康志愿者身上进行初步临床药理学及人体安全评价试验，观察人体对新药的耐受程度，不进行疗效评价。 Ⅱ期 在患者身上进行的临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 Ⅲ期 是大规模的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步确定药物的疗效，监测药物的不良反应。 Ⅳ期 是新药上市后监测。 注意罕见不良反应。

5 药物设计学 17.1.2 新药研发涉及的学科 药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行。 基因组 生物信息学 数学 统计学 分子生物学
结构生物学 药物化学 有机药物化学 药物设计学 计算机科学 计算化学 分子药理学 一般药理学

6 新药研发的特点 投资高 周期长 风险高 利润高 竞争激烈

7 新药研发的费用 $858.8M 2003 研发费用；根据34个成员国得出数据的平均值 药物发现 临床前 FDA 审核 临床试验
批准后的承诺 I 期 II期 III期 10,000个 化合物 1个经 FDA批准的药物 250 个 化合物 IND 提交 5 Compounds 5 个化合物 NDA 提交 20 – 100 志愿者 100 – 500 志愿者 1,000 – 5,000 志愿者 5 年 1.5年 2 年 2 年 6 年 $323.5M $414.7M $120.6M $858.8M 2003 研发费用；根据34个成员国得出数据的平均值

8 17.2 药物发现的四个阶段 先导化合物的优化 先导化合物的发现 靶分子的优化 靶点的识别和选择 第四阶段 第三阶段 第二阶段 第一阶段
药物化学内容 药理学范畴

9 17.2.1 药物的作用靶点 药物作用的生物靶点 受体 52% 酶 22% 核酸 3%
靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作。靶分子的优化是对靶分子的结构、配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等所进行的研究。 药物作用的生物靶点 受体 52% 酶 22% 离子通道6% 核酸 3%

10 不同靶点的药物设计都有各自的独特方法。 以受体为靶点的药物，可分为受体的激动剂和拮抗剂； 以酶为靶点的药物，常常是酶抑制剂； 作用于离子通道的药物，则可设计为钠、钾和钙离子通道的激动剂或阻断剂。 。。。

11 药物的化学结构与药效关系 为什么要进行构效关系研究 认识药物与机体的作用规律。 进行构效关系研究的意义 发现新药。

12 根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为以下两类：
非特异性结构药物（少数）（Structurally Nonspecific Drug) 与化学结构关系较少，主要受理化性质影响 药物 特异性结构药物（大多数）（Structurally specific Drug) 活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相互作用有关

13 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质） 药物与受体的结构互补，可结合成复合物；
特异性结构药物发挥药效的本质： 受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质） 药物与受体的结构互补，可结合成复合物； 药物或拟似天然的底物产生效应，或拮抗天然的底物 二者区别的本质 非特异性结构药物 不与受体结合 特异性结构药物 与受体结合

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15 17.1.2.1 药物作用的体内过程 1、药剂相、药代动力学相的影响: 药物必须以一定浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓度）
(一) 药物产生药效的决定因素 1、药剂相、药代动力学相的影响: 药物必须以一定浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓度） 2、药效相的影响: 在作用部位与受体形成复合物，产生生物化学，生物物理变化。

16 药剂相 药代动力相 药效相 药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物 药物利用度 吸收、分布、代谢、排泄
可产生作用的药物 生物利用度 药物与靶点相互作用 药效相 效应

17 (二) 理化性质对药效的影响 口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位。 以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性。 此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。 理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。

18 必须具有

19 1、溶解度、分配系数对药效的影响

20

21 脂水分配系数P(lgP) 分子的结构取代基对脂水分配系数的影响

22 改变药物的结构，可改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度），从而改变了药物的作用，或 影响了药效的强弱。

23 2、解离度对药效的影响 有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。 药物以脂溶性的分子通过生物膜，在膜内解离成离子，以离子型起作用。 （1） 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 （2） 与受体结合、相互作用需要离子型。 （3） 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。

24 例如：磺胺药的解离常数与制菌强度有关 （1）解离常数在6.5~7.2之间，抗菌活性最强。 （2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。 事实上，许多较好的磺胺药（磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等）的解离常数均在6~7.4之间。 磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。

25 例：巴比妥类药物

26 巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用

27 17.1.2.2 药物-受体相互作用的影响 1、药物的基本结构【药效结构（Phamacophore)】:
可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构。

28 2、电子云密度的分布： 具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团， 其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子 分布相适应时，才有利于药物——受体复合物的形成。 3、键合特性：药物－受体间的化学键

29 4、立体结构： 药物－受体的原子、基团间的距离影响二者之间的相互 引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性 越高。

30 17.3 新药发现的途径和新药开发 发现新药的途径

31 17.3.2 新药开发 新药的药物化学研究分为两个步骤： 先导化合物的发现 先导化合物的优化 类型衍化（Lead Generation）
寻求新的先导化合物 系列设计（Series Design） 先导化合物优化 深入和发展 提供基础和新的结构类型

32 先导化合物的发掘 先导化合物又称原形物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。 在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节，也是药物设计的一个必备条件。

33 一、天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物

34 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低 大多数结构复杂，作用强度不同

35 黄花蒿 Artemisia annula 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether
天然生物活性物质作为先导物 青蒿素 生物利用度较低 复发率高 黄花蒿 Artemisia annula 青蒿素 Artemisinin 蒿甲醚 Artemether

36 Camptotheca acuminata
天然生物活性物质作为先导物 喜树碱（抗癌药物） 喜树 Camptotheca acuminata 水溶性较差，毒性大 羟基喜树碱 Hydroxycamptothecin 拓扑替康 Topotecan

37 红豆杉 Taxus 紫杉醇 Taxol 紫杉特尔 Taxotere
天然生物活性物质作为先导物 紫杉醇（适用于乳腺癌、肺癌、黑色素瘤） 红豆杉 Taxus 紫杉醇 Taxol 紫杉特尔 Taxotere

38 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 可卡因 Cocaine 普鲁卡因 Procaine
天然生物活性物质作为先导物 局麻药 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 可卡因 Cocaine 普鲁卡因 Procaine

39 天然生物活性物质作为先导物 动物毒素 蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药 蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药 鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物 蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物

40 二、从内源性活性物质发现先导物 酶反应过程：酶抑制剂 酶结构 底物、过渡态、产物结构 ACEI、COX-2、GABA-T抑制剂等
抗代谢物：酶抑制剂，致死合成 与受体作用过程：激动剂或拮抗剂 受体结构 配体结构 肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等

41 从酶作用发现先导物 ——ACE抑制剂 依那普利 抑制
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen 依那普利 肾素 Renin Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 血管紧张素I Angiotensin I 抑制 血管紧张素转化酶 ACE Angiotensin-converting enzyme Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II Angiotensin II 血管收缩 血压升高 醛固酮 Aldosterone  血容量增加

42 三、通过药物代谢研究得到先导物 大部分药物在体内代谢的结果是失活和排出体外，但有些药物却发生代谢活化或产生其他新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。 保泰松 羟布宗（羟基保泰松）

43 四、由受体模式推测先导化合物 可用X-线晶体衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及计算化学与分子图形学结合，确定并了解受体分子的三维结构，特别是受体与配体分子形成的复合物的三维结构，是基于受体结构的分子设计的前提。 五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现先导化合物 如：抗结核药物异烟肼→抗抑郁药异丙烟肼 六、由组合化学与高通量筛选发现先导化合物

44 计算机筛选——虚拟筛选 通过数据库搜寻和计算化学实现

45 先导化合物的优化 药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，先导化合物往往存在一些缺陷，需要对先导化合物进行合理的结构修饰，才能得到有价值的新药，这种过程称为先导化合物的优化。 先导化合物的优化方法基本上分为两大类： 传统的药物化学方法 现代的计算机辅助药物设计

46 一、烷基链或环的结构改造 1.同系物：采用烃链的同系化原理，通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小来优化先导化合物。 如依那普利类的血管紧张转化酶抑制剂在环的大小上进行结构修饰，发现当环由五元环变为八元环时，活性最高，增加了4000倍。 2.插烯原理——对烷基链作局部结构改造的另一个方法是减少双键或引入双键，往往可以得到活性相似的结构。

47 3.环结构的变换 环的分裂变换或开环或闭环，如：镇痛药吗啡，将其五个环逐步破裂，分别得到了四环、三环、二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。
3.环结构的变换 环的分裂变换或开环或闭环，如：镇痛药吗啡，将其五个环逐步破裂，分别得到了四环、三环、二环、单环等结构简化的合成类镇痛药。 吗啡 吗啡喃类 苯吗喃类 “分子脱衣舞” 哌啶类 美沙酮

48 合环和开环 作用增强

49 二、生物电子等排 Bioisosterism
1919, Langmuir，无机化学 原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres， 电子等排体的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32- 1925, Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体

50 1932, Erlenmeyer, 药物化学 50´ Friedman, 生物电子等排
原子团中只有边界电子或外围电子的数目是决定电子等排体的条件 用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系 50´ Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体。

51 生物电子等排体： 具有相同“外层电子”的原子或原子团,如果体积、电负性和立体化学又相近似，则可利用于先导化合物的优化。 N，C，O，S在药物改造中属于可以互相替换的电子等排体。 例如: 抗溃疡药物。

52 计算机辅助药物设计 计算机辅助药物设计是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。 计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用，进行先导化合物的优化与设计。 计算机辅助药物设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。

53 17.3.3 计算机辅助药物设计 Find active pocket Acquire protein structure
Dock small molecule Hit or lead

54 1． 活性位点分析法 该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。 用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片，例如水或者苯环，通过分析探针与活性位点的相互作用情况，最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。 由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。

55 活性位点分析软件有GRID、GREEN、HSITE等。
GRID由Goodford研究小组开发，其基本原理是将受体蛋白的活性部位划分为有规则的网格点，将探针分子（水分子或甲基等）放置在这些网格点 上，采用分子力场方法计算探针分子与受体活性部位各原子的相互作用能，这样便获得探针分子与受体活性部位相互作用的分布情况，从中可发现最佳作用位点。 由此软件成功设计的药物有抗A型感冒病毒药物GG167。该化合物有很强的抗感冒病毒能力，克服了以往抗感冒病毒药物的耐药性缺陷，具有很好的市场前景。

56 1． 活性位点分析法

57 2． 数据库搜寻 目前数据库搜寻方法分为两类。
一类是基于配体的，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象，抽提出共有的药效基团，进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。

58 2． 数据库搜寻 另一类方法是基于受体的，也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳。在药物设计中，分子对接方法主要用来从化合物数据库中搜寻与受体生物大分子有较好亲和力的小分子，从而发现全新的先导化合物。分子对接由于从整体上考虑配体与受体的结合效果，所以能较好地避免其他方法中容易出现的局部作用较好，整体结合欠佳的情况。

59 数据库搜寻技术在药物设计中广为应用，该方法发现的化合物大多可以直接购买得到，即使部分化合物不能直接购买得到，其合成路线也较为成熟，可以从专利或文献中查得，这都大大加快了先导化合物的发现速度。但是，数据库搜寻得到的化合物通常都是已知化合物，而非新颖结构。

60 3． 全新药物设计 全新药物设计根据受体活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子，该新分子能与受体活性部位很好地契合，从而有望成为新的先导化合物；它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。全新药物设计方法出现的时间虽然不长，但发展极为迅速，现 已开发出一批实用性较强的软件。

61 END Thanks!