氨基苷类抗生素 药学院.

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1 氨基苷类抗生素 药学院

2 发展 历史 人类历史上第一个氨基糖苷类抗生素是1940年发现的链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋，对链霉素的结构改造一直以来都是研究的课题，但始终没有成功的案例。 1957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。 1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。 1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷类抗生素，这些新药虽然抗菌活性没有此前发现的药物高，但是耳毒性和肾毒性却大大降低，比较早的氨基糖苷类药物更加安全。

3 氨基苷类抗生素 aminoglycosides
天然氨基苷类 链霉素（streptomycin） 庆大霉素（gentamicin） 卡那霉素（kanamycin） 妥布霉素（tobramycin） 西索米星（sisomicin） 新霉素（neomycin） 小诺米星（micronomicin） 大观霉素（spectinomycin） 半合成氨基苷类 阿米卡星（amikacin） 奈替米星（netilmicin）

4 体内过程 胃肠吸收极少或不吸收 蛋白结合率低，主要分布细胞外液 碱性环境中作用增强 主要经肾小球原形排泄（90%）
在内耳外淋巴液中浓度高，t1/2长

5 抗菌作用 主要抗G-杆菌、绿脓杆菌、结核杆菌。为杀菌药。 ① 多环节阻碍细菌蛋白质合成 ② 通过离子吸附作用，增加膜通透性

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7 特点 氨基糖苷类抗生素可起到杀菌作用，属静止期杀菌药。其杀菌作用具有如下特点： 1.杀菌作用呈浓度依赖性。
2.仅对需氧菌有效，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌作用强。 3.具有明显的抗生素后效应。该特性或许可以说明氨基糖苷类一天给药一次的疗法与每天分次给药同样有效。 4.具有首次接触效应。（抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显地效应，需要间隔相当时间（数小时）以后，才会再起作用。） 5.在碱性环境中抗菌活性增强。

8 耐药机制 产生钝化酶 改变细胞膜通透性 细胞内转运功能异常 作用靶位改变
在细菌胞浆内对抗生素进行修饰的钝化酶主要有三类（约30种，目前能分离到的约十几种）： 氨基糖苷磷酸转移酶 氨基糖苷乙酰转移酶 氨基糖苷类核苷转移酶

9 不良反应 1.过敏反应 2.第八对脑神经损害 前庭功能损害 耳蜗神经损害 3.肾毒性 4.神经肌肉阻断作用

10 耳毒性比较 前庭损害：新霉素＞卡那霉素＞链霉素＞西索米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星
听力损害：新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素 资料显示，我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，占总体聋哑儿童的比例高达30%至40%，而发达国家只有0.9%的比例。也就是说，1000个聋哑儿童中，我国就有300至400个是抗生素致聋的，而发达国家还不到9人，相差悬殊。

11 常用药物-链霉素 临床应用 ① 鼠疫、兔热病 ② 布氏杆菌病 ③ 感染性心内膜炎 ④ 抗结核 不良反应 多而严重 ① 第八对脑神经损害
临床应用 ① 鼠疫、兔热病 ② 布氏杆菌病 ③ 感染性心内膜炎 ④ 抗结核 瓦克斯曼首先将链霉素用于治疗 不良反应 多而严重 ① 第八对脑神经损害 ② 过敏性休克 ③ 神经肌肉阻滞 ④ 口周、面部、四肢麻木

12 常用药物-庆大霉素 gentamicin 抗菌作用： G+（金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌） G-杆菌（肠道杆菌、绿脓杆菌）
临床应用：可与羧苄西林合用 ① 严重G- 杆菌感染 ② 绿脓杆菌感染如心内膜炎 ③ 原因未明的G-细菌混合感染 ④ 口服用于肠道感染或术前准备 不良反应：肾毒性 前庭功能损害

13 常用药物 卡那霉素 kanamycin 抗菌谱、临床用途类似链霉素 妥布霉素 kanamycin 抗菌谱、临床用途类似庆大霉素
阿米卡星（丁胺卡那霉素） amikacin 耐药菌株感染 在目前所分离到的12种钝化酶中，阿米卡星仅可为AAC（6’）所钝化，此外AAD（4’）和APH（3’）－Ⅲ偶可导致细菌对本品中度耐药。临床分离的肠杆菌科细菌中对庆大霉素、妥布霉素和奈替米星等氨基糖苷类耐药者约60%～70％对本品仍敏感。近年来革兰阴性杆菌中对阿米卡星耐药菌株亦有增多。

14 常用药物 大观霉素： （奇霉素、壮观霉素、淋必治）
本品为链霉菌所产生的一种氨基环醇类抗生素，是一新型特效专治淋病的抗生素，对淋病奈瑟菌有较强的抗菌作用。　　 　　无并发症的淋病、亦用于淋菌性肛门直肠炎等。

15 附: 多粘菌素 polymyxin 抗菌作用：多数G-杆菌尤其绿脓杆菌，杀菌药。 作用机制 多粘菌素游离氨基＋ G-菌膜磷脂磷酸根－
→ 膜通透性↑

16 临床应用 其他抗生素治疗无效的局部绿脓杆菌感染 肠道感染或术前准备 不良反应 肾毒性 神经系统毒性 神经肌肉阻滞 过敏反应

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