第二章 药物代谢动力学 主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。

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1 第二章 药物代谢动力学 主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。

2 本节主要掌握药物吸收、分布、代谢和排泄的基本规律，熟悉常用药动学参数的意义。

3 一 药物分子的跨膜转运 药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。 生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。
一 药物分子的跨膜转运 药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。 生物膜是由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成。 药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为两大类：

4 （一）被动转运（下山转运） 特点：（1）药物顺浓度差转运 （2）不耗能

5 1、脂溶扩散（简单扩散）： 大多数药物是通过该方式转运。

6 ①膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓度相同时，扩散即停止。
②药物的脂溶性：药物的脂溶性大，药物扩散就越快。 ③药物的解离 ：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜 。 药物的pKa及所在环境的pH。决定药物的解离度。

7 当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。
总结：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多；而在碱性环境中，解离多，吸收少。

8 2、滤过扩散（膜孔或水溶扩散）： 指分子量小的水溶性物质如尿素、水、乙醇等。受流体静压或渗透压的影响，通过膜孔被动转运。 3、易化扩散 (载体转运） 易化扩散指顺浓度差的载体转运，不耗能。如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收，其转运的速度比脂溶扩散要快。

9 （二）主体转运 需要载体参与，有饱和限速及竞争抑制。 主动转运（active transport） 特点：（1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和限速及竞争性抑制

10 简单扩散 滤 过 载体转运 主动转运 易化扩散

11 二、 药物在体内的过程 （一）吸收 定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。

12 1.口服给药 首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。 肠壁 门静脉
粪 作用部位 检测部位 肠壁 门静脉 药物经肝静脉入全身循环 上腔静脉 药物经肝门静脉入肝脏 小肠吸收药物

13 2.直肠给药 经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。 因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。 3.舌下给药 由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。

14 特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油 ）。
4.注射给药 特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油 ）。 但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。

15 5.吸入给药 气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。

16 6.经皮吸收 仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。 药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。

17 (二) 分布 定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。
(二) 分布 定义：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。 药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。

18 1.与血浆蛋白结合 药物 + 蛋白质 复合物 无活性、贮存型、难进入组织

19 由于血浆蛋白总量和结合能力有限，加上结合的非特异性，出现两个问题：
①当药物结合达到饱和后，继续增加药量，游离型药物浓度增加，出现药物作用或不良反应增强； ②同时使用两种以上的药物时，相互竞争与血浆蛋白结合，使其中某些药物游离型增加，出现药物作用或不良反应增强。如同时口服抗凝药双香豆素及解热镇痛药保泰松时，前者可被后者置换。

20 当血液血浆蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）或变质（尿毒症），使可与药物结合的血浆蛋白下降，也容易发生药物作用增强和中毒。
研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。

21 2.体液的pH 体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。 （细胞外液PH为7.4，细胞内液PH为7.0）

22 3.组织器官的血流量 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。 4.药物与组织的亲和力

23 5.细胞膜屏障 血脑屏障：具有保护脑组织作用。 胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。 另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障

24 (三)代谢 定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。 代谢的场所：肝脏

25 1、药物转化的方式、步骤 第一步： 药物 氧化、还原、水解 代谢产物 （葡萄糖醛酸） 结合 第二步： 药物或代谢物 结合产物
第一步： 药物 氧化、还原、水解 代谢产物 （葡萄糖醛酸） 结合 第二步： 药物或代谢物 结合产物 （活性消失或降低、 水溶性增加易于排出）

26 2、代谢的结果： 1）大多数药物灭活成为无活性的代谢产物； （灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象） 2）少数药物仍有药理活性；
（活化：药物经转化后由无活性转变为有活性的现象。 ） 3）药物经代谢后水溶性和极性增加。

27 3、药物转化的酶系统 1）专一性酶： 专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。 2）肝药酶（非专一性酶） 是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。

28 药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。
4、肝药酶的诱导剂和抑制剂 CYP450选择性低、变异性大、易受药物的影响而出现增强或减弱现象。 药酶诱导药：凡能够增强药酶活性的药物（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，并可产生耐受性，应增加其他药的剂量。 药酶抑制药：凡能够减弱药酶活性的药物（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。

29 (四) 排泄 排泄是指药物及其代谢物被排出体外的最终过程，肾脏是药物排泄的主要器官。
排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。

30 1、经肾脏排泄 （1）肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。 （2）肾小管被动重吸收：脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。 若改变尿液pH 值，则可影响药物的解离度。 （讨论见17页题）

31 （3） 肾小管主动分泌：少数药物是经肾小管主动分泌排泄 。如丙磺舒可抑制青霉素的主动分泌。
2、经胆汁排泄 肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，被相应的水解酶转化成原型药物，被重吸收，称之。 洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。

32 3、其他途径： 通过唾液、乳汁、汗液、泪液等排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿托品）可较多自乳汁排泄。应注意。

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34 三 药动学的基本概念 (一)时间-药物浓度曲线 ：以时间作用横 坐标，血药浓度作纵坐标，绘制出一条反 映血药浓度随时间动态变化的曲线。

35 血药浓度mg/l 时间 残留期 持续期 药峰时间 潜伏期 药峰浓度 最低中毒浓度 最低有效浓度 安全范围 转化排泄过程 一次给药的药时曲线

36 药峰时间（Tmax）和药峰浓度（Cmax） 药峰时间是指用药以后，血药浓度达到峰值所需的时间。药峰浓度是指用药后所能达到的最高血药浓度。
时量曲线下面积AUC 是指由坐标横轴与时-药浓度曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指标。

37 (二)药动学的主要参数 1. 生物利用度（F） 是指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的速度和程度。

38 (1）绝对生物利用度：口服给药的AUC与静注AUC之比。
(2）相对生物利用度：F=试药AUC/参比药AUC。为评价药制剂的质量指标。

39 2.表观分布容积（Vd） 药物在体内达到平衡后，按血药浓度（C）推测体内药物总量（D）在理论上应占有的液体容积，即 Vd = D（mg）/C（mg/L） 意义：主要估计药物在体内分布的情况，Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。

40 3.半衰期（t1/2） 临床指导意义： 指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用 t1/2表示。t1/2=0.693/k
（1）确定给药的间隔时间； （2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳 定状态所需时间为5个t1/2 ； （3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间 为5个t1/2 .

41 4.清除率（CL） CL是指单位时间内有多少表观分布容积的药物被清除。

42 (三)多次给药的时间-药物浓度变化和给药方案
1.等量分次给药 每隔一个t1/2等量给药一次，约经过5个t1/2血药浓度可达到一个稳态/坪值。药时曲线开始呈峰值与谷值交替组成的锯齿形上升，然后逐渐趋于平稳。 2、负荷量-维持量方案 3、间歇用药 4、给药方案的个体化

43 血药浓度 2 Cmax Cmin 1 1 2 3 4 5 6 时间 多次给药的药时曲线