第十章 表面活性剂.

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1 第十章 表面活性剂

2 复习 影响药物溶解度的因素有哪些？ 1. 溶质（药物）的性质 2. 溶剂的性质 (pH、混合溶剂、同离子） 3. 晶型 4. 粒子的大小
5. 温度 6. 添加物的影响

3 内 容 纲 要 表面活性剂的结构特征、用途（乳化剂、助悬剂、增溶剂、促吸收剂、润湿剂、起泡剂与消泡剂、去污剂等）。
重点讨论表面活性剂的基本性质（如CMC值、HLB值、Krafft点与昙点等）与测定方法等。 表面活性剂在药物制剂的制备中被广泛应用. 具有亲水性与亲脂性两种基团 乳剂、混悬剂、脂质体等的重要辅料。

4 第一节 概述 一、表面活性剂的概念 ※表面活性剂(surfactant)是指那些具有很强的表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。
第一节 概述 一、表面活性剂的概念 ※表面活性剂(surfactant)是指那些具有很强的表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。 此外，其还具有增溶、乳化、去污、杀菌、消泡、起泡等作用。 纯液体在一定温度有一定的表面张力，是液体的物理常数。 当向溶剂中加入溶质时，表面张力会发生变化。无机盐和糖使水的表面张力增加，低级醇使水的表面张力略有下降，肥皂使水的表面张力显著下降。

5 注 二、表面活性剂的结构特征 三、表面活性剂的吸附性 由极性的亲水基和非极性的亲油基组成，且分处两端。表面活性剂具有既亲水又亲油的两亲性质。
具有两亲性的分子不一定都是表面活性剂。 三、表面活性剂的吸附性 表面活性剂在水中溶解时，当水中表面活性剂的浓度很低时，表面活性剂分子在水-空气界面产生定向排列，亲水基朝向水而亲油集团朝向空气。当溶液较稀时，表面活性剂几乎完全集中在表面形成单分子层，溶液表面层的表面活性剂浓度大大高于溶液中的浓度，并将溶液的表面张力降低到纯水表面张力一下。表面活性剂在溶液表面层聚集的现象称正吸附。空气 表面活性剂分子在溶液中的正吸附 表面活性剂在固体表面的吸附（了解）

6 第二节 表面活性剂的分类 根据来源：天然与合成； 根据溶解性质：水溶性与油溶性； 根据极性基团的解离性质：离子型与非离子型；
根据离子型表面活性剂所带电荷：阳离子、阴离子、两性离子。 每类可根据亲水或亲油基团分为不同的种类。

7 一、离子表面活性剂 （一）阴离子表面活性剂 1.高级脂肪酸盐 通式 (RCOO－ )n Mn＋, 如硬脂酸钠、钙、镁等。外用
2.硫酸化物 通式：ROSO3－M＋，如硫酸化蓖麻油、十二烷基硫酸钠等。外用软膏 3.磺酸化物 RSO3－M＋，或RC6H5 SO3－M＋ ，如二辛基琥珀酸磺酸钠，十二烷基苯磺酸钠等。 4. 胆盐 如甘胆酸钠、牛胆磺酸钠等。胃肠道脂肪的乳化剂。 硫酸化物主要是硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯，有粘膜刺激性。 磺酸化物主要指脂肪族磺酸化物和烷基苯基磺酸化物。

8 （二）阳离子表面活性剂（阳性皂、季铵盐） [R1R2N+R3R4]X-，洁尔灭、新洁尔灭，杀菌作用 （三）两性离子表面活性剂
1. 氨基酸型 R·＋NH2 · CH2CH2 COO－，等电点时沉淀。 2. 甜菜碱型 R · +N ·(CH3) 2 CH2 COO- ，等电点无沉淀。 ※3. 磷脂类 天然表面活性剂，含有 PC、PE、PS等，分子的结构式见下页： 磷脂用于静注用乳剂与脂质体 磷脂类医药品、营养品、化妆品、食品中，有广泛的应用前途。

9 磷脂结构 1 2 3 4 5 6 头基 磷脂酰部分 磷脂酰胆碱 PC 磷脂酰乙醇胺 PE 磷脂酰色氨酸 PS 磷脂酰甘油 PG 磷脂酸 PA
磷脂酰肌醇 PI 两性离子表面活性剂在碱性水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的发泡和去污作用；在酸性水溶液中呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。 4 5 6

10 ※1. 失水山梨醇脂肪酸酯类（司盘：Span）
二、非离子表面活性剂 （一）脂肪酸甘油酯 脂肪酸单（二）甘油酯。如：单硬脂酸甘油酯，W/O型乳剂的辅助乳化剂，HLB 3~4。 (二）多元醇型 ※1. 失水山梨醇脂肪酸酯类（司盘：Span） 非离子表面活性剂在水中不解离，其亲水基团是甘油、聚乙二醇、山梨醇等多元醇，亲油基团是长链脂肪酸或长链脂肪醇、烷基、芳基等，二者通过酯键或醚键相结合。可广泛用于外用、口服、注射剂。 通式：

11 span类有span 20，span 40 ，span 60， span 80 ，span 65（三硬脂山梨坦），span 85 （三油酸山梨坦）。
不溶于水，易溶于乙醇，易水解，HLB值1.8~3.8。 W/O乳剂的乳化剂。 ※ 2. 聚山梨酯（聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯） （吐温：Tween） 其系列品种有span 20（月桂山梨坦），span 40 (棕榈山梨坦)；span 60（硬脂山梨坦）；span 65（脱水山梨醇三硬脂酸酯）；span 80 （油酸山梨坦）；span 85 （脱水山梨醇三油酸酯）。 但是span 20，span 40 常与吐温配伍形成混合乳化剂，用于制备O/W乳剂。 通式：

12 增溶作用不受pH影响，是常用的增溶剂、乳化剂。
Tween系列有 20， 40， 60， 80， 65， 85。 增溶作用不受pH影响，是常用的增溶剂、乳化剂。 3. 蔗糖脂肪酸酯（蔗糖酯，sucrose esters，简称SE） 单酯、二酯、三酯及多酯。 HLB值5~13。 做W / O乳化剂。 无毒、无味、无嗅、无刺激性，在体内能降解成脂肪酸和蔗糖，兼具营养价值。SE已被广泛用于食品、日用化学及制糖等工业。 Tween 20（聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯），Tween 40（聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯），Tween 60（聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯），Tween 80（聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯），Tween 85（聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯）。 蔗糖酯此外也做分散剂和阻滞剂。

13 聚氧乙烯型特点： 水溶性强，乳化能力强，O/W乳剂的乳化剂、增溶剂。
(三）聚氧乙烯型 1. 酯型 通式：RCOOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，n是聚合度；卖泽(Myrij)类，如聚氧乙烯40硬脂酸酯。 2. 醚型 通式：RO(CH2OCH2)nH，苄泽(Brij)类。如Brij 30与Brij 35、西土马哥、平平加等。 酯型：是聚乙二醇和长链脂肪酸聚合而成的酯。醚型：是聚乙二醇和脂肪醇聚合而成的醚。 聚氧乙烯型特点： 水溶性强，乳化能力强，O/W乳剂的乳化剂、增溶剂。

14 (四）聚氧乙烯－聚氧丙烯共聚物 结构式为HO-(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)a-H。
泊洛沙姆（Poloxamer），商品名（普朗尼克 pluronic），品种很多，分子量从1000到14000。特点：新型的优良乳化剂、增溶剂。 无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定、不溶血。 目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂。 美国NF：美国国家处方局 聚氧乙烯丙烯嵌段共聚物，HLB 0.5~30。 泊洛沙姆在药物制剂中得到普遍的重视和广泛的应用。 Poloxamer188（ pluronic F68)

15 ※（一）临界胶束浓度（CMC） 第三节 表面活性剂的基本性质和应用 一、表面活性剂胶束
定义 表面活性剂在溶液中超过一定浓度时会从单体（单个离子或分子）缔合成为胶态聚合物，即胶束（或称胶团，micelles）。开始形成胶束的浓度称为临界胶束（团）浓度 (critical micell concentration) 。

16 当溶液中形成胶束后溶液的性质如渗透压、密度、界面张力、摩尔电导等都存在突变现象。
十二烷基硫酸钠溶液的性质

17 不同类型的表面活性剂所形成的胶束有不同的形状。
（二）胶束的结构 胶束是怎样形成的呢？ 不同类型的表面活性剂所形成的胶束有不同的形状。 1. 离子型表面活性剂胶束 Hartley首先发现，浓度比CMC稍大，胶束为球状，见图10-1a。 在CMC时水分子的强大凝聚力把表面活性剂分子从其周围挤开，迫使表面活性剂分子的亲油基和亲水基各自互相接近，排列成亲油基在内、亲水基在外的球形缔合体，即胶束。 因此胶束的形成是受水分子的排挤所致 。 因此胶束的形成并不是由于亲油基和水分子间的斥力或亲油基彼此间的Vander waals引力所致，而是受水分子的排挤所致 . 无其它添加剂存在时，

18 a球状 b 棒状 c束状 d 板状 e层状 图10-1 胶束的形态
球状：表面活性剂的烃链呈混乱状态指向球心，亲水基排列在球的表面，并吸引一些溶液中带有相反电荷的离子在其周围。 Debye根据光散射实验发现，在浓溶液中，胶束呈棒状，见图9-2b。表面活性剂的亲水基指向棒状胶束的表面，亲油基指向棒的内部。这种胶束使大量表面活性剂分子的烃链与水的接触面积减小，具有更高的热力学稳定性。浓度更大时，棒状胶团聚集成束，周围是溶剂，见图9-2c。McBain发现，浓度再大时，胶束合并为层状胶束，见图9-2d。水溶液中若存在无机盐，即使表面活性剂的浓度不大，胶束也总是棒状。 若在表面活性剂浓溶液中加入适量的非极性液体，则可形成亲水基指向胶束内，烃链指向非极性液体的胶束，称为反胶束。 光散射法对胶束的研究也证实了大于CMC值的一定浓度范围内，胶束呈球状，且缔合度不变。浓度继续增加后，形成棒状胶束、六角束状、板状、层状。

19 非离子型表面活性剂的亲水基多为聚氧乙烯基(CH2CH2O)n。该种表面活性剂不解离成离子，不同于离子型表面活性剂，因此形成的胶束形状也与离子型表面活性剂的胶束形状不同，聚氧乙烯基的聚合度较大时，常温下的胶束呈网状；升温时，聚氧乙烯基与水分子之间的氢键被破坏，发生失水，则胶束变为球状。

20 （三）临界胶束浓度的测定 1. 表面张力法 表面活性剂水溶液的表面张力开始时随溶液浓度增大而急剧下降，当达到CMC值后，这种下降则变得缓慢或不再下降。因此，以表面张力对浓度的对数作图，曲线的转折点即为CMC值。 测定方法有多种，下面只介绍二种常用的方法。 庚基乙二醇十二烷基醚的表面张力与浓度的关系 由于表面活性剂的物理性质在临界胶束浓度附近的较小范围内会发生突变，所以利用此特性，可测定CMC值。 浓度的平方根作图，准确性以后者为最好，因为浓度低时是直线， CMC值时摩尔电导率随浓度的平方根变化很大。 2. 电导法 以表面活性剂溶液的摩尔电导率对浓度或浓度的平方根作图，曲线的转折点即为CMC值。

21 二、亲水亲油平衡值（HLB） *表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油和水的综合亲和力，称为亲水亲油平衡值(Hydrophile-lipophile balance， HLB值) ，是个相对值。 HLB值大小可以确定乳剂的类型，HLB值小的乳化剂可形成W/O型乳剂；HLB值较大的乳化剂可形成O/W型乳剂。 但HLB值不能说明乳化能力的大小。

22 *非离子型表面活性剂形成的混合乳化剂，其HLB值，可由下式计算
40g吐温80（HLB=15) 与60 g 司盘80（HLB=4.3)混合后的HLB 为（）。 A B C D E. 10.0 （二） HLB值的理论计算法

23 三、表面活性剂的增溶作用 （一）胶束增溶 *表面活性剂在水溶液中达到CMC后，一些水不溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶(solubilization)。 药剂中应用：难溶性药物 一些挥发油、脂溶性维生素、甾体激素等许多难溶性药物可利用增溶，形成澄明溶液或提高浓度。 胶束增溶体系是热力学稳定体系，也是热力学平衡体系。在CMC值以上，随着表面活性剂用量的增加，胶束数量增加，增溶量也应增加。 一般来说，CMC越低、缔和数越大、MAC就越高。 当表面活性剂用量为1g时，增溶药物（增溶质）达到饱和的浓度即为最大增溶浓度(maximum additive concentration, MAC)。 例如，1g 十二烷基硫酸钠可增溶0.262g黄体酮。

24 十二烷基硫酸钠在水中的溶解度随温度变化曲线。
（二）温度对增溶的影响 温度对增溶的影响：①胶束的形成 ②增溶质的溶解 ③表面活性剂的溶解度 *1. Krafft点（克拉费特点） 十二烷基硫酸钠在水中的溶解度随温度变化曲线。

25 Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，也是该类表面活性剂应用的温度下限。
2. 昙点（Cloud Point） 加热聚氧乙烯型非离子型表面活性剂溶液而发生混浊的现象成为起昙，此时的温度称为昙点（Cloud point），亦称浊点。 昙点是非离子型表面活性剂的特征值。此类表面活性剂的昙点在70~100℃。 产生昙点的原因是温度升高，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，溶解度减小，溶液变浊出现昙点，冷却时氢键重新形成，又澄明。

26 五、增溶作用的应用 1. 增溶相图 增溶体系是三元体系，三元体系的最佳配比常通过实验制作三元相图来确定。
1. 增溶相图 增溶体系是三元体系，三元体系的最佳配比常通过实验制作三元相图来确定。 薄荷油-吐温20-水的三元相图，两曲线上的各点均为出现混浊或由浊变清的比例点，以曲线为分界限，表明在Ⅱ、Ⅳ两相区内均不能制得澄明溶液；在Ⅰ、Ⅲ相区内任一比例均可制得澄明溶液。 指溶剂、增溶剂和增溶质组成的 但只有沿曲线的切线上方区域内的任意配比，如A点（代表7.5%薄荷油，42.5%吐温20和50%水），在加水稀释时才不会出现混浊。

27 图10-4 薄荷油 — 吐温20 — 水三元相图（20℃）

28 2.解离型药物的增溶 当解离药物与带有相反电荷的表面活性剂混合时，在不同配比下可能出现增溶、形成可溶性复合物或不溶性复合物等复杂情况。
例：表面活性剂氯苯甲烷铵 解离药物与非解离表面活性剂的配伍很少形成不溶性复合物。对弱酸碱性药物pH值可明显影响药物的增溶量。 解离性药物往往因其水溶性，增溶的可能性较小，甚至溶解度降低。一般而言，表面活性剂的烃链越长，即疏水性越强，出现不溶性复合物的可能性越大。 对于弱酸性药物而言，在偏酸性环境中有较大的增溶；对于弱碱性药物，则在偏碱性条件下有更多的增溶；作为两性离子则在等电点时有最大增溶量。

29 3. 多组分增溶质的增溶 制剂中存在多种组分时，对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用。如苯甲酸可增加羟苯甲酯在聚氧乙烯脂肪醇醚溶液中的溶解，而二氯酚则减少其溶解。 4. 抑菌剂的增溶 抑菌剂或其它抗菌药物在表面活性剂溶液中往往被增溶而降低活性，在这种情况下必须增加用量。如果在表面活性剂溶液中的溶解度越高，要求的抑菌浓度就越大。 例： 例如多种组分与主药竞争同一增溶位置而使增溶量减小；或者某一组分吸附或结合表面活性剂分子造成对主药的增溶量减小；但某些组分也可扩大胶束体积而增加对主药的增溶等。 羟苯丙酯和丁酯的抑菌浓度比甲酯或乙酯低得多，但是，在表面活性剂溶液中，却需要更高的浓度才能达到相同的抑菌效果，因为丙酯和丁酯更容易在胶束中增溶。

30 5. 表面活性剂溶液的化学稳定性 稳定性可能与胶束表面的性质、结构、胶束缔合体的反应性、药物本身的降解途径、环境的pH 、离子强度等多种因素有关。 例：酯类药物 6. 增溶剂加入的顺序 例如：酯类药物在碱性溶液中的水解反应，水解中间产物为带电荷的阴离子，阳离子表面活性剂的正电荷会加速反应，阳离子表面活性剂则抑制反应。 增溶质与增溶剂先行混合较好。

31 四、表面活性剂的复配（自学） 复配： （一）与中性无机盐配伍 （二）有机添加剂 （三）水溶性高分子 1.同系物 （四）表面活性剂混合体系
2.非离子型和离子型 *3.阳离子型和阴离子型 辛基硫酸钠、溴化辛基三甲铵 （四）表面活性剂混合体系 有机添加剂；脂肪醇和短链醇。

32 六、表面活性剂的其他应用 1. 起泡剂和消泡剂 有较强的亲水性和较高的HLB值，在溶液中可降低溶液的界面张力而使泡沫稳定的表面活性剂，称为起泡剂（foaming agent）。 在产生稳定的泡沫情况下，加入一些HLB值为1~3的亲油性的表面活性剂，则可与泡沫液层争夺液膜表面而吸附在泡沫表面上，代替原来的起泡剂，而其本身并不能形成稳定的液膜，故使泡沫破坏，这种表面活性剂称为消泡剂（antifoaming agent）。 表面活性剂除用于增溶外，还常用于做乳化剂、润湿剂、助悬剂、起泡剂、去污剂、消毒剂、杀菌剂等。乳化剂、润湿剂、助悬剂在液体制剂中讲解过。 泡沫是一层很薄的液膜包围着气体，是气体分散在液体中的分散体系。 如中草药的乙醇或水浸出液含有皂甙、蛋白质、树胶以及其它高分子化合物，当剧烈搅拌或蒸发浓缩时可产生稳定的泡沫。 少量的辛醇、戊醇、醚类、硅酮等也可起到消泡作用。

33 2. 去污剂 去污剂或洗涤剂（detergent）是用于除去污垢的表面活性剂，HLB值一般为13~16。
常用的去污剂有油酸钠和其它脂肪酸的钠盐、钾盐、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。 去污剂的机理较为复杂，包括对污物表面的润湿、分散、乳化或增溶、起泡等多种过程。

34 3. 消毒剂和杀菌剂 大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用，如甲酚皂、甲酚磺酸钠等。
表面活性剂的消毒和杀菌作用可归结于它们与细菌生物膜蛋白质的强烈相互作用使之变性或破坏。 这些消毒剂在水中都有比较大的溶解度，根据使用浓度，可分别用于手术前皮肤消毒、伤口或粘膜消毒、器械消毒和环境消毒等。 苯扎溴铵为一种广谱杀菌剂。 皮肤消毒、局部湿敷和器械消毒。

35 第四节 表面活性剂的生物学性质 一、表面活性剂对药物吸收的影响
表面活性剂的存在可能增进药物的吸收也可能降低药物的吸收，取决于多种因素的影响。 如果药物被增溶在胶束内，并可以顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则增加吸收，例如吐温80明显促进螺内酯的口服吸收。

36 表面活性剂能溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收。
如十二烷基硫酸钠改进头孢菌素钠、四环素、等药物的吸收。吐温80、85增加一些难溶性药物的吸收，是因其在胃肠中形成高粘度团块，降低了胃排空速率。 但当聚氧乙烯类或纤维素类表面活性剂增加胃液粘度而阻止药物向粘膜面的扩散时，则吸收速率随粘度上升而降低。

37 二、表面活性剂与蛋白质的作用 蛋白质分子结构中氨基酸的羧基在碱性条件下 带负电荷，在酸性条件下 带正电荷。因此在两种不同带电情况下，分别与阳离子或阴离子表面活性剂发生电性结合。 表面活性剂还可能破坏蛋白质二维结构中的盐键、氢键和疏水键，从而使蛋白质各残基之间的交联作用减弱，螺旋结构变得无序或受到破坏,最终使蛋白质发生变性。

38 三、表面活性剂的毒性和刺激性 1. 毒性 阳离子› 阴离子›非离子 两性离子‹ 阳离子 溶血 阳离子≈ 阴离子≫非离子
1. 毒性 阳离子› 阴离子›非离子 两性离子‹ 阳离子 溶血 阳离子≈ 阴离子≫非离子 聚氧乙烯型非离子表面活性剂中，吐温类溶血作用最小。 刺激性 皮肤粘膜刺激性。 吐温类对皮肤、粘膜的刺激性很低。

39 谢谢