肺部真菌感染的诊断和治疗 预防, 先发, 经验,目标治疗

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1 肺部真菌感染的诊断和治疗 预防, 先发, 经验,目标治疗
, 95% CI ( - , + )? 北京协和医院呼吸内科 高金明 2013年4月6日

2 病例 患者，男，55岁，因“咳嗽3月，发现肺部阴影1月”于2006年5月收住我院呼吸内科病房。
患者于06年3月受凉后出现明显咳嗽，较多白色粘痰，不伴明显发热，服用过头孢菌素、喹诺酮类抗生素以及止咳、化痰等对症治疗，痰量减少。但仍然咳嗽，影响夜间睡眠。到当地医院就诊，查外周血白细胞总数在正常范围，嗜酸性粒细胞4.5%，绝对计数在正常范围。 肺通气功能示：第一秒用力呼出气量（FEV1）占预计值（%）为82%，用力肺活量（FVC）占预计值为81%，FEV1/FVC为80%。乙酰甲胆碱气道激发试验呈弱阳性 患者否认鼻炎的病史。诊断为“咳嗽变异型哮喘”。

3 病例 遂与口服强的松40mg/天治疗，3周后咳嗽症状有所缓解。
但患者出现午后低热，体温波动在37.5oC左右，明显乏力、盗汗。无畏寒、寒颤，但逐渐出现痰中带血丝、胸部隐痛，并发现左侧腹股沟淋巴结明显肿大。 查胸片提示：左肺上叶和右肺下叶片状浸润影（图1）。 进一步行胸部CT检查提示：支气管通常，左肺上叶后段近胸膜处大片状浸润影，伴厚壁空洞形成，左肺下叶基底段片状影，纵膈内未见明显肿大的淋巴结（图2）。为进一步诊疗来我院就诊。 患者否认反复口腔溃疡史，无反复关节肿痛、脱发。

4 病例 既往史：轻度糖尿病，饮食控制；但是服用强的松后，血糖控制不满意。 个人史：退休，无特殊职业史，从不吸烟。长期久居内蒙古包头市
家族史：无特殊。

5 病例 入院查体：生命体征平稳，SO2（室内空气）98%。左侧腹股沟可及3个肿大淋巴结，活动，质稍硬，有触痛。 口腔颊粘膜未见溃疡。
双肺呼吸音清，未闻干湿啰音。 心率80次/份，心律齐，各瓣听诊区未闻杂音；腹部（-）。 双下肢不肿。四肢大小关节无肿胀、畸形、压痛。 未见外生殖器溃疡。

6 病例 图1 左肺上叶和右肺下叶片状浸润影

7 病例 图2 左肺上叶后段近胸膜处大片状浸润影，伴厚壁空洞形成； 左肺下叶基底段片状影，纵膈内未见明显肿大的淋巴结

8 表现为空洞和空腔的主要疾病 阴影形态 疾病 阴影形态 疾病 单发空洞 结核 肺化脓症 肺癌 空腔 支气管扩张 肺大疱 肺囊肿
阴影形态　疾病 阴影形态　　疾病 单发空洞　结核 　　　　　肺化脓症 　　　　　肺癌 空腔　　　支气管扩张 　　　　　肺大疱 　　　　　肺囊肿 多发空洞 血源金黄葡萄球菌肺炎 　　　　　　韦氏肉芽肿 　　　　　　转移瘤 　　　　　　结核 　　　　　　肺吸虫　

9 入院诊断 咳嗽、双肺多发浸润影和空洞形成？ 1. 肺结核 2. 坏死性血管炎 3. 细菌性肺炎？病原学待定 4. 肺部真菌感染？病原学待定

10 诊治经过（1） 糖皮质激素逐渐减量，并最后停用。 患者仍低热，体温未超过38oC。
血尿常规；血沉59 mm/第一小时，C反应蛋白13.8mg/dl。 多次痰涂片均未见孢子和菌丝以及抗酸菌。 血免疫球蛋白及血清蛋白电泳、免疫电泳均正常。 免疫指标：ANA （-），抗ds-DNA（－）；抗中性粒细胞抗体（ANCA）（-）；抗ENA（-）；

11 诊治经过（2） 感染方面：PPD（72h）：硬结8mm，无坏死及水泡；抗结核抗体（-）；抗支原体和衣原体抗体IgG 及IgM均（-），军团菌抗体及尿抗原（-）。 肿瘤标记物均在正常范围。 外周血CD4+T/CD8+T比例为0.8。 肺功能：FEV1%预计值：85.0%，FEV1/FVC 82.3%。乙酰甲胆碱气道激发试验（-）。 心脏彩超（—）。 骨扫描：左侧第3前肋稍浓聚区，炎症可能性大。头颅MRI平扫+增强未见明显异常。

12 诊治经过（3） 支气管镜检查见管腔通畅，粘膜充血。左上叶少量灌洗液，细菌、真菌、和结核菌涂片和培养均未见病原菌生长。
经支气管镜左下叶活检病理提示：肺组织显慢性炎症，少许纤维组织增生，PAS染色和六胺银染色均未找到真菌。 腹股沟淋巴结活检病理示：淋巴结坏死、脓肿，可见中性粒细胞浸润。 遂行左下肺经皮肺活检：肺组织显炎症，有中性粒细胞和淋巴细胞浸润，肺泡II型上皮细胞增生，少许纤维组织增生；墨汁染色（+）。

13 目前诊断 隐球菌肺炎

14 治疗 随开始使用氟康唑静脉点滴，200mg，bid。治疗1月后，2周后体温完全恢复正常，自觉咳嗽明显减轻，1月后复查胸部CT，发现左上叶肺内的空洞几乎完全闭合遗留索条影、双肺浸润明显吸收（图3）。遂用继续氟康唑静脉点滴，200mg，qd。治疗3月后复查，患者无任何不适，胸部影象基本正常。再次复查乙酰甲胆碱气道激发试验（-）。

15 图3 左上叶肺内的空洞几乎完全闭合遗留索条影、双肺浸润明显吸收
影像学资料（3） 图3 左上叶肺内的空洞几乎完全闭合遗留索条影、双肺浸润明显吸收

16 临床意义重要的真菌 临床重要 的真菌 引起原发感染的真菌 引起机会感染的 真菌 酵母菌 皮肤真菌 双性菌属 霉菌 曲菌属 非曲菌属 念珠菌属
非念珠菌属 Trichophyton spp. Microsporum spp. Epidermophyton spp. 念蛛菌属 糠疹癣菌属 隐球菌属 芽胞菌属 组织胞浆菌 球孢子菌属 Paracoccidioides braziliensis Sporothrix schenckii Penicillium marneffei

17 概述 侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections, IPFI）的发病率明显上升
造血干细胞移植（HSCT） 实体器官移植的广泛开展 高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用 各种导管的体内介入、留置等 IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一

18 概述 肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变（寄生、过敏或毒素中毒），也可累及胸膜或纵隔
侵袭性肺真菌病（感染）：真菌直接侵犯肺和支气管而引起的急、慢性感染和组织病理损害 原发性：宿主免疫功能正常，肺部无基础疾病的肺真菌感染 继发性：宿主免疫功能受损、存在危险因素的肺真菌感染

19 定义 侵袭性肺部真菌感染 （invasive pulmonary fungal infections, IPFI）
不包括真菌寄生虫和过敏所致的支气管肺部真菌感染 原发性 继发性 引起IPFI常见的真菌主要是: 念珠菌属 曲霉属 隐球菌属 接合菌（主要指毛霉） 肺孢子菌等

20 具有高危因素，根据临床症状体征高度怀疑为深部真菌感染者
早期经验性治疗的概念 具有高危因素，根据临床症状体征高度怀疑为深部真菌感染者 进行实验室真菌检测 在获得血培养结果之前即进行抗真菌治疗 根据血培养结果适当调整治疗方案 Solomkin JS, et al. surgery 1990, 88:

21 IPFI的诊断要素 临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其它病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。 微生物学检查 宿主因素 临床特征
组织病理学 　　临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其它病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。

22 IPFI的诊断要素 微生物学检查 宿主因素 临床特征 组织病理学

23 宿主因素 外周血中性粒细胞减少， 体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一：
中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续> 10 d； 体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一： 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（>10d）； 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗； 有侵袭性真菌感染病史； 患有艾滋病； 存在移植物抗宿主病的症状和体征； 持续应用类固醇激素3周以上； 有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。

24 IPFI的诊断因素 微生物学检查 宿主因素 临床特征 组织病理学

25 临床特征 主要特征： 次要特征： 胸部X线和CT影像学特征为： 肺部感染的症状和体征； 影像学出现新的肺部浸润影；
持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。

26 胸部放射学征象（1） 一般无特异性：或呈单发或多发斑片影，云雾状模糊影，实变或弥漫性小结节影，空洞形成，肺纹增粗，胸腔积液；呈多样性，渗出为主

27 胸部放射学征象（2） 曲霉感染有典型改变：肺结节、团块或实变灶，位于外周胸膜下，单发或多发（小血管阻塞后出血性肺梗死），病灶周围出血形成晕轮征，10-15天后液化坏死，形成空洞或新月征

28 胸部放射学征象（3） 肺孢子菌肺炎：弥漫性肺实质和间质浸润影，自肺门向外伸展，迅速融合成广泛实变，伴空支气管征，一般不累及肺尖及肺外带；有时可见结节状影、空洞和胸液

29 念珠菌性肺炎（双肺浸润性渗出） 侵袭性曲霉菌肺炎（新月征）

30 新型隐球菌肺炎 (经皮肺穿刺活检证实)

31 肺曲菌球

32 IPFI的诊断因素 微生物学检查 宿主因素 临床特征 组织病理学

33 微生物学检查 合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）；
支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性； 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新型隐球菌阳性； 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体； 血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性； 血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性； 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。　　 　血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。

34 血标本等真菌抗原检测（1） 1,3--D葡聚糖抗原检测（G试验）：存在于念珠菌、曲霉菌等真菌的胞壁中（接合菌除外），酵母菌类含量最高，能特异性激活从鲎变形细胞溶解产物提取的G因子，采用Fungitec-G法，阈值20ng/L； Glucatell法，阈值60ng/L

35 血标本真菌抗原检测（2） 半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）：曲霉胞壁多糖抗原，曲霉侵袭组织时释放入血，用双夹心酶联免疫吸附法检测，阈值有争议，从0.5g/L至1.5g/L 　　　以上两试验的敏感性和特异性均>80% 支气管肺泡灌洗液、尿液、脑脊液GM试验 血清乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原检测

36 诊断IPFI的三个级别 确诊 IPFI 临床诊断IPFI 拟诊 IPFI

37 诊断IPFI的三个级别 确诊 IPFI 临床诊断IPFI 拟诊 IPFI

38 确诊IPFI 至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 及下列1项微生物学或组织病理学依据

39 确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据 霉菌： 酵母菌 肺孢子菌
肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。 酵母菌 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 肺孢子菌 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

40 诊断IPFI的三个级别 确诊 IPFI 临床诊断IPFI 拟诊 IPFI

41 临床诊断IPFI 至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 1项微生物学检查依据

42 诊断IPFI的三个级别 确诊 IPFI 临床诊断IPFI 拟诊 IPFI

43 拟诊IPFI 至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征

44 诊断IPFI的三个级别 宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学 确诊 ＋ 临床诊断 － 拟诊 注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、
血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）

45 IPFI的诊治流程 IPFI 防治策略 宿主因素 确诊IPFI 1.一般预防 2.靶向预防 临床特征 3.拟诊治疗 4.临床诊断治疗
微生物学检查 组织病理学 宿主因素 IPFI 防治策略 1.一般预防 2.靶向预防 3.拟诊治疗 4.临床诊断治疗 5.确诊治疗 确诊IPFI 临床诊断IPFI 拟诊IPFI

46 IPFI的临床处理程序 原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。 继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。

47 IPFI防治策略 确诊治疗 临床诊断治疗 拟诊治疗 靶向预防 一般预防

48 抗真菌药物的发展 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Sordarins Pradamicin
Ravuconazole Posaconazole 伏立康唑 卡泊芬净 Micafungin Anidulafungin L-nystatin 抗真菌药物的发展 L-AmB ITR sol’n 1997 ABCD 1996 ABLC 1995 氟康唑 1990 伊曲康唑 1993 Miconazole 1978 酮康唑 1981 氟胞密定 1970 Amphotericin B deoxycholate / Griseofulvin 1958 制霉菌素 1954 1950 1960 1970 1980 1990 2000

49 Candida albicans 细胞壁合成: RNA Polymerase Inhibition:
13 ß D glucan synthase inhibition: Echinocandins 卡泊芬净 Micafungin Anidulofungin 角质合成抑制剂: Nikkomycins, Polyoxins 细胞膜合成抑制剂: Metalloglycopeptides: Bleomycin Protein Synthesis Inhibition: Sordarins (elongation factor 2) RNA Polymerase Inhibition: Rifampin Candida albicans Calcineurin Pathway Inhibitors: Cyclosporin Tacrolimus Sirolimus Everolimus 多烯类 (麦角甾醇结合) Nystatin Amphotericin B deoxycholate Lipid formulations of Amphotericin B Amphotericin B lipid complex Liposomal amphotericin Amphotericin B colloidal dispersion Amphotericin B cochleates Partricins Mitotic Spindle Inhibition: Griseofulvin 抑制DNA合成 5 Flucytosine Mannoprotein Binding: Pradamicins Benanomicins 唑类 (抑制 14-去甲基酶) Clotrimazole, miconazole Ketoconazole Fluconazole, Itraconazole Voriconazole, Posaconazole, Ravuconazole Squalene Epoxidase Inhibition: Allylamines & Thiocarbamates Terbinafine, naftifine Tolnaftate

50 抗深部真菌药物（1） 两性霉素B：多烯类，与胞膜麦角固醇结合，损伤胞膜通透性，广谱，起始15mg/d，每日或隔日加5mg，至0.51mg/kg，避光IV≥6h，肾毒性等不良反应多 两性霉素B脂质分散体：34mg/kg 两性毒素B脂质复合物：5mg/kg 两性霉素B脂质体（安浮特克）：35mg/kg 从0.1mg/kg开始， 渐加量

51 抗深部真菌药物（2） 氟康唑：三唑类，抑制胞膜麦角固醇的合成，损伤胞膜并改变其通透性；对白念、热念、新生隐球菌效好，对光滑念、克柔念及酵母菌以外真菌无活性；200～400mg/d 首剂加倍，疗程>6～8周 伊曲康唑：谱较广，对念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌有活性，对镰刀霉、毛霉无效；第1～2日　200mg,1/12h，第3～12日 200mg/d，均IV，以后口服～200mg，1/12h

52 抗深部真菌药物（3） 伏立康唑：新三唑类，谱广，念珠菌属（含光滑念及克柔念）、隐球菌、曲霉属、镰刀霉属及组织胞浆菌等，对接合菌纲无活性；首日6mg/kg　1/12h，维持量4mg/kg　1/12h，不能耐受者3mg/kg　1/12h，均IV；病情稳定后口服，200mg 1/12h；对曲霉优于两性毒素B，对念珠菌疗效相当，不良反应显著低于后者，短暂视觉障碍

53 抗深部真菌药物（4） 卡泊芬静：棘白菌素类，真菌胞壁成份多聚糖及－(1,3)－D葡聚糖合成酶抑制剂，致细胞溶解；抗菌谱含念珠菌属和曲霉，对肺孢子菌有效，对隐球、镰刀霉、毛酶无活性，不良反应少；首日70mg/d，后50mg/d，IV，疗效略优于两性霉素B或与之相当。

54 抗深部真菌药物（5） 米卡芬净：棘白菌素类，抑制胞壁合成；白念（包括耐氟康唑者）及多数念珠菌及曲霉敏感，对隐球菌无活性；肺浓度高，很少进脑脊液；对念珠菌病50mg 1/d，对曲霉50～150mg 1/d IV，对重症难治性可用300mg/d；对念珠菌有效率92%，肺曲霉77.8%

55 抗深部真菌药物（6） 安尼芬净：棘白菌素类，体外抗菌谱与卡泊、米卡相似；对念珠菌强大杀菌活性，曲霉抑菌活性；适应证：念珠菌血症、腹腔、食道念珠菌病；首剂200mg 1/d 以后100mg 1/d IV 5-氟胞嘧啶：进入真菌后在酶作用下转为5-氟尿嘧啶，进入胞核干扰核酸合成，抑菌剂；对念珠菌、隐球菌有效，其他耐药，易诱导耐药性，多与两性霉素B合用；100mg～150mg/kg/d，分4次口服，或2.5g IV 2～3/d

56 靶向预防 当艾滋病患者 对异体或自体HSCT受者 对实体器官移植受者，
外周血CD4＋<200/µl或出现口咽部念珠菌病时 应用复方磺胺甲唑（SMZ－TMP）预防肺孢子菌肺炎。 推荐方案：口服SMZ-TMP 2片（每片含SMZ 400mg、TMP 80mg），1次/d。疗程持续至外周血CD4＋>200/µl后3个月。 当外周血CD4＋<50/µl时亦可用 氟康唑或伊曲康唑口服预防隐球菌病。 对异体或自体HSCT受者 推荐口服SMZ-TMP 2片，1次/d，预防性用药。于移植前2～3周开始服药，至植入后6个月； 若持续接受免疫抑制剂或慢性移植物抗宿主病患者，预防用药应予继续。 对实体器官移植受者， 术后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200 mg/d ，预防真菌感染，疗程视病情而定。

57 拟诊治疗 即通常所谓经验性治疗, 应综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物

58 临床诊断治疗 亦称先发治疗（Pre-emptive Therapy）
在有宿主因素的患者开展系统性连续监测，包括每周2次胸部摄片或CT扫描或真菌培养，或真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IPFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。

59 确诊治疗 即靶向治疗 针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。

60 常见IPFI的抗真菌治疗 支气管-肺念珠菌病 侵袭性肺曲霉病 肺隐球菌病 肺毛霉病 肺孢子菌肺炎

61 临床重要的酵母菌 机会感染的酵母菌 念珠菌属 非念珠菌属 Rhodotorula spp. 白念 非白念 隐球菌属 新型隐球菌
C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. krusei C. guilliermondii C. lusitaniae 隐球菌属 新型隐球菌 Trichosporon spp. T. beigeilii T. capitatus Saccharomyses spp. S. cerevisiae Rhodotorula spp.

62 念珠菌感染途径 导管相关性念珠菌病 口咽念珠菌病 肝脾念珠菌病 系统性念珠菌病 临床最主要致病真菌：以念珠菌为主 白念珠菌 热带念珠菌
近平滑念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 白念珠菌 肝脾念珠菌病 由门脉循环引起 系统性念珠菌病 白念珠菌 由胃肠道播散 白念珠菌 热带念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌

63 Incidence of Candidaemia in the USA
ICU侵袭性念珠菌血症的发生率 Incidence of Candidaemia in the USA

64 念珠菌检出构成比 检出率 监测结果显示：白色念珠菌仍是最常见的酵母菌 74.14% (n=86) 69.19% 60.08% 62.06%
57.65% (n=2004) 46.73% (n=93) 57.90% (n=2202) 检出率 59.37% (n=1711) 54.07% (n=113) 54.17% (n=559) (年) 数据来自ARTEMIS 监测结果。其中1997年数据与1998年数据合并。

65 支气管-肺念珠菌病 白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。 亦可选择伊曲康唑、两性霉素B（或含脂制剂）、卡泊芬净、伏立康唑。
目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。 各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表，疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。

66 各种念珠菌感染的推荐治疗用药 菌种 推荐药物 白念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净 光滑念珠菌
近平滑念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净 热带念珠菌 克柔念珠菌 卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素B 季也蒙念珠菌 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净 葡萄牙念珠菌

67 IDSA推荐念珠菌血症初始治疗 疾病表现 治疗 建议 念珠菌血症, 临床稳定 氟康唑 (400mg-6mg/kg/d) 或
卡泊芬净 (70mg负荷, D1, 以后50mg/天) 拔除所有中心静脉导管,如必须在其它部位放置 眼科检查 自最后一次血培养阳性,治疗持续2周 如果非白念>10%, 考虑棘白菌素 念珠菌血症,临床不稳定并且不知菌株 两性霉素B( mg/kg/d)或两性霉素B脂质体(3-5mg/kg/d) 或卡泊芬净 (70mg负荷, D1, 以后50mg/天) 或伏立康唑(6mg/kg/122d,然后3mg/kg/12h) 或高剂量氟康唑 (800mg/d-12mg/kg/d)或氟康唑 (800mg/d)联合两性霉素B(0.6-1mg/kg/d)头5-6天 如果非白念>10%,或当地白念氟康唑耐药率高,强烈推荐两性霉素或棘白菌素

68 侵袭性肺曲霉病 传统治疗为两性霉素B（或含脂制剂）。 但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。
必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。

69 IDSA推荐侵袭性肺曲霉病治疗 初始治疗: 挽救治疗:
静脉伏立康唑 (6mg/kg每12h持续1d,以后每12h 4mg/kg)直到缓解,序贯口服伏立康唑 ( mg/d)直到所有临床和影像消失或稳定 或 静脉两性霉素脂质体(liposomal) (3-5mg/kg/d)直到改善,序贯口服伏立康唑(200mg,q12h)或伊曲康唑( mg/d)直到所有临床和影像消失或稳定 挽救治疗: 静脉卡泊芬净(70mg,d1,以后50mg/d)直到缓解,序贯口服伏立康唑 (200mg, q12h)或伊曲康唑( mg/d)直到所有临床和影像消失或稳定 *检测GM水平, 并改善免疫缺欠(中性粒细胞缺乏)

70 IDSA推荐慢性坏死性(半侵袭性)肺曲霉病治疗
轻到中患者: 静脉伏立康唑 (200mg, 12h)或伊曲康唑( mg/d)直到所有临床和影像消失或稳定 临床症状严重患者: 开始用静脉两性霉素脂质体(liposomal)或伏立康唑(按侵袭治疗) 手术治疗 挽救治疗: 静脉卡泊芬净(70mg,d1,以后50mg/d)直到缓解,序贯口服伏立康唑 (200mg, q12h)或伊曲康唑( mg/d)直到所有临床和影像消失或稳定 *改善免疫抑制(糖皮质激素), 除外播散

71 2008 IDSA关于ABPA的诊断标准 主要标准 次要标准 支气管阻塞症状发作(哮喘)； 外周血嗜酸性粒细胞增多；
曲霉菌变应原速发性皮肤试验阳性； 血清曲霉变应原沉淀抗体阳性； 血清总IgE升高； 肺部影像学检查存在或以前曾有肺部浸润影； 中央型支扩。 痰涂片和/或培养反复找到曲霉菌 咯棕色黏液或斑片的病史； 血清曲霉菌特异性IgE抗体增高 曲霉菌变应原迟发性皮肤试验阳性 主要条件和次要条件各符合2条以上就可作出诊断。根据患者是否出现中央型支气管扩张可将ABPA分为2个亚型：即ABPA-支气管扩张型(完全型)和ABPA-血清阳性型。 2008年IDSA关于ABPA的诊断标准：主要标准7条，次要标准4条，各符合2条以上就可作出诊断。根据患者是否出现中央型支气管扩张可将ABPA分为2个亚型：即ABPA-支气管扩张型(完全型)和ABPA-血清阳性型。 其中主要标准为： 支气管阻塞症状发作(哮喘)； 外周血嗜酸性粒细胞增多； 曲霉菌变应原速发性皮肤试验阳性； 血清曲霉变应原沉淀抗体阳性； 血清总IgE升高； 肺部影像学检查存在或以前曾有肺部浸润影； 中央型支扩。 次要标准为： 痰涂片和/或培养反复找到曲霉菌 咯棕色黏液或斑片的病史； 血清曲霉菌特异性IgE抗体增高 曲霉菌变应原迟发性皮肤试验阳性

72 ABPA的病理学特征及预后 早期诊断预后较好 支气管扩张预后较差 纤维化预后更差 早期 晚期
以后出现黏液嵌塞、中心性支扩和嗜酸细胞性肺炎，进一步发展为慢性细支气管炎和非干酪性支气管肉芽肿； 晚期 ABPA的病理改变早期主要表现为支气管壁大量单核细胞和嗜酸性细胞浸润，但不发生组织侵袭； 出现广泛肺纤维化。 ABPA的早期病理改变主要表现为支气管壁大量单核细胞和嗜酸性细胞浸润，但不发生组织侵袭；以后出现黏液嵌塞、中心性支气管扩张和嗜酸细胞性肺炎，进一步发展为慢性细支气管炎和非干酪性支气管肉芽肿；晚期则出现广泛肺纤维化。 其早期诊断预后较好。 早期诊断预后较好 支气管扩张预后较差 纤维化预后更差

73 ABPA的临床分期 分期 特点 第I期 (急性期)：
(急性期)：     主要特点为哮喘发作症状，IgE水平显著升高，嗜酸性细胞增多，肺部浸润影，血清IgE-Af和IgG-Af阳性。个别病例可无哮喘。此期诊断的病例极少； 第II期 (缓解期)： 哮喘症状靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素可控制。血清IgE水平降低但未恢复正常，无嗜酸性细胞增多，X线胸片正常，血清IgE-Af和IgG-Af无明显升高或轻度升高。患者以往若未得到诊断，此期发现仍较困难； 第Ⅲ期 (加重期)： 只有以往确诊的患者通过检查才可能明确。多数患者表现为急性发作症状，部分患者复发是无症状的，仅出现血清总IgE的升高2倍以上或肺部出现新的浸润影，因此该期需密切监测； 第Ⅳ期 (激素依赖的哮喘期)： 表现为激素依赖型哮喘，哮喘症状必须靠口服糖皮质激素才能控制，激素减量时哮喘加重，即使哮喘缓解也难以停药。血清IgE水平升高或正常。通常X线没有肺部浸润影，但少数患者胸片表现多样性，可伴有中心性支气管扩张。绝大部分病例在此期得到诊断； 第V期 (肺间质纤维化期)： 临床表现为肺纤维化的症状，可有胸闷，气急，呼吸困难，发绀和呼吸衰竭，可见杵状指。患者血清学检查可有或缺乏活动期的表现。常现不可逆性的肺损害，预后较差。 ABPA根据其临床特点分为5期：第I期为急性期，主要特点为哮喘发作症状，IgE水平显著升高，嗜酸性细胞增多，肺部浸润影，血清IgE-Af和IgG-Af阳性。个别病例可无哮喘。此期诊断的病例极少；第II期为缓解期，哮喘症状靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素可控制。血清IgE水平降低但未恢复正常，无嗜酸性细胞增多，X线胸片正常，血清IgE-Af和IgG-Af无明显升高或轻度升高。患者以往若未得到诊断，此期发现仍较困难；第Ⅲ期为加重期，只有以往确诊的患者通过检查才可能明确。多数患者表现为急性发作症状，部分患者复发是无症状的，仅出现血清总IgE的升高2倍以上或肺部出现新的浸润影，因此该期需密切监测；第Ⅳ期是激素依赖的哮喘期，表现为激素依赖型哮喘，哮喘症状必须靠口服糖皮质激素才能控制，激素减量时哮喘加重，即使哮喘缓解也难以停药。血清IgE水平升高或正常。通常X线没有肺部浸润影，但少数患者胸片表现多样性，可伴有中心性支气管扩张。绝大部分病例在此期得到诊断；第V期是肺间质纤维化期，临床表现为肺纤维化的症状，可有胸闷，气急，呼吸困难，发绀和呼吸衰竭，可见杵状指。患者血清学检查可有或缺乏活动期的表现。常现不可逆性的肺损害，预后较差。

74 ABPA影像表现 囊柱状支气管扩张 黏液栓

75 ABPA治疗 治疗 过敏型 糖皮质激素，0.5mg/kg/d，可高至60mg/d，2周后隔日给药，疗程3个月，要求总IgE下降35%以上，升高再治 伊曲康唑，200mg/d 口服，疗程16周，可减轻炎症反应 吸入糖皮质激素+沙丁胺醇+异丙托溴胺，改善哮喘症状 寄生型：手术切除，咯血采用支气管动脉栓塞止血，口服伊曲康唑可能有益

76

77 肺隐球菌病（1） 轻症患者可用氟康唑400mg, 1次/d或伊曲康唑400mg, 1次/d，持续6个月，如治疗反应不好可延长（12个月）。

78 肺隐球菌病（2） 治疗 重症：两性霉素B 0.5～0.8mg/kg/d (或脂质体)+5-氟胞嘧啶，退热或培养转阴后(约6周)，改氟康唑200mg/d 口服，持续24个月 合并脑膜炎：两性霉素B 0.7～1.0mg/kg/d (或其脂质体)+5-氟胞嘧啶(100mg/kg/d，连用2周，后改氟康唑或伊曲康唑400mg/d 10周；或前2药持续用6～10周

79 肺隐球菌病 (3) 治疗 对AIDS病人并发且隐球菌病者，终生用药
少数治疗后仍持续存在的局限病灶或复发性局限病灶可考虑手术切除，术后口服氟康唑200～400mg/d，2～4个月

80 肺毛霉病 目前惟一有效的治疗是两性霉素B联合氟胞嘧啶，前者迅速加量至0.5～1.5mg/kg/d，总量2.5～3.0g。
控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减少对肺毛霉病的治疗十分重要。 对于肺部局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。

81 TREATMENT RECOMMENDATIONS FOR OTHER RARE FUNGI

82 肺孢子菌肺炎 急性重症患者（呼吸空气时PaO2 ≤ 70mm Hg）：
SMZ-TMP（按SMZ 75mg·kg－1·d－1+TMP 15mg·kg－1·d－1）静脉滴注，分2次给药，每次滴注6～8h，疗程21d。 SMZ-TMP给药前15～30min开始使用糖皮质激素，可口服泼尼松40mg 2次/d，连用5d，随后40mg/d连用5d，然后20mg/d连用11d，或等效剂量静脉激素制剂。 另选方案为：泼尼松＋克林霉素(600mg，每8h静滴1次)＋伯氨喹（含基质）30mg/d×21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反应)；或喷他脒4 mg•kg－1•d－1 静脉滴注×21d。

83 肺孢子菌肺炎 非急性轻中症患者（呼吸空气时PaO2 >70mm Hg）：
SMZ-TMP 2片，每8h 口服1次，连用21d；或氨苯砜100mg每天一次顿服 + TMP 15 mg/kg 分3次口服，连用21d。 另选方案为：克林霉素300～450mg、每6h 口服1次＋伯氨喹（含基质）15mg/d口服，连用21d。

84 谢谢！