Office: Pharmaceutical Building 317

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1 mengge@mail.xjtu.edu.cn, Office: Pharmaceutical Building 317
药 物 化 学 Medicinal Chemistry Ge Meng Tel: Sept, 7, 2015, Autumn semester QQ： Office: Pharmaceutical Building 317

2 药物化学部分参考书目 编者 书名 出版社 版本 出版日期 价格 雷小平，徐萍 药物化学 高等教育出版社 第一版 2010，01 58.0
仉文升，李安良 第二版 2005，06 54.0 郑虎 人民卫生出版社 第五版 2003， 01 41.0 徐文方 2006，07 26.6 尤启冬 化学工业出版社 2004，01 39.0 郭宗儒 药物化学总论 科学出版社 2000，01 73.5 杨广德，傅强，孟歌等 药学实验指导 西安交大出版社 2013，10 82.0

3 药化部分参考书封面

4 药物化学实验教材 第四篇药物化学实验 实验一 亚硝酸异戊酯的合成 实验二 地巴唑的合成 实验三 盐酸普鲁卡因的合成 实验四 磺胺醋酰钠的合成 实验五 磺胺酰胺钠的制备 实验六 阿司匹林的合成 实验七 乙酰水杨酸的制备 The preparation of acetylsalicylic acid (English version) 实验八 水杨酰苯胺的合成 实验九 阿司匹林铝的合成 实验十 苯乐来的合成 实验10到实验26为参考实验教材： 实验十一 苯妥英钠的合成 实验十二 苯妥英锌的合成 实验十三 氯压定的制备 实验十四 对羟基苯乙酮的合成 实验十五 酚酞的合成 实验十六 苯佐卡因的合成 实验十七 氟哌酸的合成 实验十八 葡甲胺的合成 实验十九 对硝基苯乙腈及对硝基苯乙酸的制备 实验二十 维生素K2的合成 实验二十一 磺胺嘧啶锌与磺胺嘧啶银的合成 实验二十二 琥珀酸喘通的合成 实验二十三 巴比妥的合成 实验二十 四 二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成 实验二十五 氯霉素的合成 实验二十六 亚胺-154的合成

5 Medicinal Chemistry The Sixth Edition of this well-known text has been fully revised and updated to meet the changing curricula of medicinal chemistry courses. Emphasis is on patient-focused pharmaceutical care and on the pharmacist as a therapeutic consultant, rather than a chemist. A new disease state management section explains appropriate therapeutic options for asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and men's and women's health problems. Also new to this edition: Clinical Significance boxes, Drug Lists at the beginning of appropriate chapters, and an eight-page color insert with detailed illustrations of drug structures. Case studies from previous editions and answers to this edition's case studies are available online at the Point. 1. Thomas L. Lemke, David A. Williams, et al. Foye’s Principles of Medicinal Chemistry, 6th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2008，2012 国际版本精装本.

6 Medicinal Chemistry Now in its seventh edition, Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development provides an established, recognized, authoritative and comprehensive source on medicinal chemistry and drug discovery and development. This flagship reference for medicinal chemists and pharmaceutical professions has been thoroughly updated and expanded across 8 volumes to incorporate the entire process of drug development (preclinical testing, clinical trials, etc.) alongside the traditional strengths in medicinal chemistry and drug discovery. 2. Donald J. Abraham. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. 7 th Ed. Hoboken, N. J. Wiley,

7 第一章 绪 论 Chapter 1. Introduction Main Content
一、 药物化学的概念和研究任务 二、 药物化学课程内容和要求 三、 药物化学的发展与现状 四、 化学药物质量和药品标准 五、 药物的名称 从多个方位分解阐述五个问题

8 一、 药物化学中的一些概念 Some Important Concepts
IUPAC：Medicinal Chemistry is a chemistry-based discipline, involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biological active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-activity relationship (SAR), the relationships between chemical structure and pharmacological activity for a series of compounds.

9 一、 药物化学中的一些概念 Some Important Concepts
化学药物(Drug or Medicine)：是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用于调节机体生理功能的化学物质。 药物化学(Medicinal/Pharmaceutical Chemistry)：是一门建立在化学学科和医学生物学科基础上，设计、合成新的活性化合物,研究构效关系,解析药物的作用机理,创制并研究用于预防诊断和治疗疾病药物的一门学科。

10 二、 一些术语中英文对照 Contrast of English and Chinese Version of Specific terms
构效关系(SAR)： Structure and Activity Relationship. 构性关系(SPR) ：Structure and Property Relationship. 药物分子设计(MDD)： Molecular Drug Design. 先导化合物(LC)：Lead Compound. 化学实体(NCE)：New Chemical Entities.

11 三、药物化学的四大任务 Four Main Tasks

12 四、药物化学简史回顾与展望 早期：经验性摸索阶段, Discovery。 当代：理论半经验性探索阶段, Development。
现代：计算机辅助理论性指导阶段, Design。 将来：需要更完善的理论指导, Direction。

13 四、药物化学简史回顾 早期：Pharmaceutical Chemistry
【19世纪】从药用植物中分离、鉴定其中的有效成分，并且合成其结构类似物，通过药理筛选寻找活性更高的化合物，导致发现新的。 【修 饰】对LC进行结构修饰、改造等方面的优 化，可能得到比天然产物活性更强、毒性更小的可用于临床的药物。 【基 础】主要是化学。 【实 例】镇痛药吗啡、抗疟药奎宁、解痉药阿托品、局麻药可卡因等。

14 四、药物化学简史回顾 【早期实例】 Examples
Morphine: Analgesics Quinine: Antimalarial Cocaine: Local Anesthetic Atropine : Anticholinergic

15 四、药物化学简史回顾 当代：Medicinal Chemistry
【20世纪】构效关系研究的深入，提出了药物作用机理假说，特别是近30年以来，随着有关生命科学、基础学科研究的发展、提出了许多新理论。 【理 论】受体学说(Receptors)，从分子水平上阐明药物作用机理，应用受体理论指导药物分子设计，可寻找特异性高毒副作用小的受体激动剂或受体拮抗剂来发展新药。 【基 础】化学和生物学等多种学科。 【实 例】H2受体阻断剂西咪替丁(Cimetidine) ，发展了一类新的抗消化道溃疡药。

16 四、药物化学简史回顾 【当代实例】 H2受体拮抗剂: Anti-ulcer Agents
1976 1983 西咪替丁 Cimetidine 烟酸雷尼替丁 Ranitidine Hydrochloride 作用比西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和长效的特点。其副作用比西咪替丁小，无抗雄激素的副作用。 法莫替丁 Famotidine 作用强度比西咪替丁大30～100倍，比雷尼替丁大6～10倍，可能使噻唑环上的胍基增强了与H2受体结合力。

17 四、药物化学简史回顾 现代：Theory，CADD
【21世纪】生物信息学，计算机学等相关学科科。 【理 论】受体理论，动态理论仍需突破。 【基 础】化学，生物学，信息学，计算机科学等多种交叉学科。 【实 例】 1. 3D-QSAR (三维定量构效关系) 2. Pharocophore analysis(药效基团-构象分析) 3. Database mining(数据库搜寻) 4. Structure based drug design (SBDD)

18 四、药物化学简史回顾 【现代实例】 3D-QSAR
Asulacrine Donepezil 抗非小细胞癌和乳腺癌 抗老年性痴呆

19 四、药物化学简史回顾 【现代实例】 药效基团-构象分析
Smith Kline Beecham Genentech 抑制血小板聚合 抗凝血活性

20 四、药物化学简史回顾 【现代实例】 数据库搜寻
HIV蛋白酶抑制剂 治疗肺动脉高血压 SmithKline Beecham Merck DMP 323

21 四、药物化学简史回顾 【现代实例】 SBDD
HIV蛋白酶抑制剂 Ro L Indinavi Inviraser，Saquinavir

22 五、药物化学的地位

23 六、药化主要内容和基本要求 (一)主要内容 1. 各类药物的发展； 2. 讨论药物分类或化学结构类型 ；
3. 药物化学结构与理化性质的关系 ； 4. 药物化学结构与生物活性的关系 ； 5. 各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、理化性质及应用特点； 6. 药物研究与开发的途径和方法 。

24 六、药化主要内容和基本要求 (二)药学专业基本要求 1. 掌握药物制剂的化学原理； 例子：苄青霉素 2. 为药物分析奠定化学理论基础；
药典: ArOH+FeCl3→显色; ArNH2→Diazo 3. 掌握药物化学结构修饰的基本原理和方法； 原理：前药原理, 生物电子等排体，拼合原理， 方法：CADD, QSAR, 3D-QSAR, CoMFA, CoMSIA。

25 各章学时和任课老师分配 周次 理论 学时 任课 教师 实验辅导教师 1 绪论；抗肿瘤药物 4 孟歌 陈有亮 边晓丽 2
抗肿瘤药物；抗菌药和抗真菌药物 3 抗菌药和抗真菌药物；抗生素 抗生素 6 镇静催眠药和抗癫痫药 7 抗精神病药；镇痛药物 8 镇痛药；非甾体抗炎药 9 非甾体抗炎药；肾上腺素能药物 10 肾上腺素能药物；麻醉药 11 麻醉药；心血管系统疾病用药 12 心血管系统疾病用药 13 抗过敏药和抗溃疡药 14 激素类药物

26 七、 化学药物的质量和药品标准 重要性： 化学药物的质量至关重要，关系到人的生命与健康。药物在发挥药效的同时，应不产生或较少产生副作用，药物产生副作用是由于药物本身具有多种生理活性、药物在体内代谢产物所致，也可能来自药物中存在的杂质。

27 七、 化学药物的质量和药品标准 杂质来源： 化学药物的杂质来源一是在生产过程中引进和产生的药物以外的其它化学物质，如果药物是光学活性物质，其消旋物和手征性对映体均是杂质。杂质的存在，使药物产生毒副作用，对制剂的质量和贮存也有不利的影响，必须经精制除去，但是在不影响疗效和在不产生毒性的原则下，对某些杂质允许有一定的限量。

28 七、 化学药物的质量和药品标准 纯度标准： 药物的纯度应遵守国家颁布的药品标准：如： 《中华人民共和国药典》和《国家药品标准》。 美国药典、
英国药典、 日本药典、 印度药典等。

29 八、 药物的名称 根据不同的命名原则，一种药物可有多个名称，主要包括以下几种： 通用名: General Name; INN.
化学名: Chemical Name; IUPAC. 商品名: Trade Name®TM.

30 八、 药物的名称 (一)药物的通用名 国家药典委员会编写的《中国药品通用名称》是中国药品命名的依据，是以世界卫生组织推荐使用的“国际非专利药名” (International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN)为基础，结合我国情况制定的。 中国药典收载的中文药品名称即按照《中国药品通用名称》及其命名原则命名，英文名采用国际非专利药名(INN)。

31 国际非专利药名 世界卫生组织(WHO)推荐使用:
International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance (INN)

32 八、药物的名称 (二)药物的化学名称 药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与美国《化学文摘》(Chemical Abstract , CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。 例如：局部麻醉药物盐酸利多卡因的命名：

33 八、药物的名称 (二)药物的化学名称 盐酸利多卡因
八、药物的名称 (二)药物的化学名称 盐酸利多卡因 选定: 乙酰胺(acetamide) 为母体，在乙酰胺的氮原子上有2,6-二甲基苯基(2,6-dimethylphenyl)取代，在乙酰胺的2位有二乙氨基(Diethylamino)取代。 中文化学名：2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物 英文化学名： 2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate

34 八、药物的名称 (三)药品的商品名 注册商标：药品的商品名可以得到注册保护，是生产厂家为保护其产品的生产权和市场占有权使用的名称。
八、药物的名称 (三)药品的商品名 注册商标：药品的商品名可以得到注册保护，是生产厂家为保护其产品的生产权和市场占有权使用的名称。 例如：辉瑞制药有限公司注册的络活喜 (Norvasc )，为苯磺酸氨氯地平的商品名。

35 九、我国药化的发展状况 (一)现状与差距 创新不足 50-70 年代：仿制为主， 1000多种原料药；
80年代至今：1400多种原料药，年产43吨； 34剂型的化学药品4000余种； 如：VC，Penicillin， etc. 1985,4.1: 专利法的实施； WTO 创新不足

36 九、我国药化的发展状况 (二)成绩 研发新药：青蒿素；双氢青蒿素；蒿甲醚；
九、我国药化的发展状况 (二)成绩 研发新药：青蒿素；双氢青蒿素；蒿甲醚； 先导化合物：氯喹；蒿乙醚；青蒿琥酯；苯芴醇；石杉碱甲；山莨菪碱；樟柳碱；一叶萩碱；葛根素；三尖杉酯碱；高三尖杉酯碱及其类似物；羟甲基芬太尼，联苯双酯；酞丁安。

37 九、我国药化的发展状况 (二)方向 MDD,SAR,Mechanism,Theory,CADD, Funding,New Methods and Biotechnics, Gene engineering, Lab and Center, LC from TCM. 非专利药的研发； 开发自主产权的新药。

38 十、药化学习重点和方法 Chemical Structure
1. 掌握常用药物的结构类型和分类，掌握各类型代表药物的法定药名(包括英文药名)和化学结构式，熟悉中英文化学名。 2. 掌握常用药物的理化性质及其规律，特别是影响药效、毒性、药品质量以及与药物制剂、药物分析方法有关的理化性质。 3. 熟悉常用药物的制备原理和方法。药物杂质与制备的关系，检测与控制杂质的方法以及保证药物质量的方法。 4. 熟悉药物的化学结构特征与生物活性的关系，熟悉各类药物的作用机制、体内代谢、药效、毒副作用及临床适应症。 5. 了解寻找新药的途径和方法及新药开发的新进展。 Chemical Structure

39 补充：目前新药研究开发的热点

40 1. 新的作用靶点(Targets) 分子水平：细胞(cell) 受体(receptors) 酶(enzymes)
核酸 (Nucleic acids) 三维结构和活性部位 基因修饰和调控，基于基因的药物(Genome based drug) 2015: Pricision Medicine 精准医学和精准药学

41 2. 新的设计手段 计算机辅助药物设计(CADD) 与生物工程相结合

42 3. 新的合成与筛选手段 快速的合成与高通量筛选 组合化学(combinatorial chemistry)
新的化学实体(new chemical entities，NCE) 目前全世界集中攻克的重大疾病： 心脑血管、癌症、艾滋病、中枢神经系统、老年病、病毒感染。

43 药物化学部分相关期刊杂志 1. J. Med. Chem. ACS 2. J. Nat. Prod. ACS
3. Bioorg. Med. Chem. Lett. 4. Bioorg. Med. Chem. 5. ACS Chem. Bio. ACS 6. J. Am. Chem. Soc. ACS 7. J. Org. Chem. ACS 8. 中国药物化学杂志 9. 医药工业杂志 10. 各药学院校学报

44 The End！

45 About Homework 2015

46 24个新药的文献查阅 学号 姓名 学号 姓名 2132006004 吉美拉姆 2132006019 姚田田 2132006005 李雷
学号 姓名 吉美拉姆  李雷  娜迪拉  石颖秋   覃杰  田雨欣  王金玥   王楠  武瑞芳   西绕巴姆  夏惠  杨冬晴  学号 姓名 姚田田  再吾力·叶尔江 张唯佳 张燕  张媛媛 赵丹 格列绕旦 梁沛达 齐嘉俊 屈钶楠 石曲次仁 孙卫

47 可选药物名称 III期临床药物： 2015上市新药： 1. Doravirine 1.西达本胺(Chidamide,爱谱沙/epidaza)
2. Verubecestat (MK-8931) 3. Oxanimod (RPC1063) 4. Altiratinib(THR1442) 5. Bexagliflozin(THR1442) 6. Ciraparantag(PER977) 7. Ravidasvir(PPI-668) 8. Daprodustat(GSK ) 9. Etelcalcetide(KAI-4169) 10. Lucitanib(CO-3810) 11. Merestinib(LY ) 12. Ravidasvir(PPI-668) 13. Sparsentan(RE-021) 2015上市新药： 1.西达本胺(Chidamide,爱谱沙/epidaza) 2. Entresto(sacubitril/valsartan, Sacubitril/缬沙坦, LCZ696) 3.libanserin(氟班色林) 4.Viberzi(eluxadoline) 5.Crasemba(isavuconazonium sulfate，艾沙康唑硫酸酯) 6.Panobinostat (帕比司他) 7.Ivabradine(伊伐布雷定) 8.Lenvatinib (乐伐替尼) 9.Palbociclib 10.Edoxaban(依度沙班) 11. Kengreal

48 正文格式 1. 推荐一条路线：详细给出合成过程的操作步骤，步骤描述mL，L采用国际通用惯例，小数点精确到三位有效数字，化合物编号用Time of Roman加粗，中文间的标点用中文格式，英文间的标点用英文输入法输入。正文用五号字体，段落前为0，行间距为1.5倍。 (注意：不要分单独的中间体，直接按照一条路线，详细解析。不要单个步骤反应，药物的每一个合成方案为一完整的药物合成路线。) R，S构型斜体，表示取代位置的原子符号用斜体N，O，等。表示取代位置和构型的字符用α，β斜体。 2. 其它路线用整个合成路线图形式给出，每一步骤前面不再写出单元反应，给出多条合成路线3~5条。 3. IC50 。

49 Template 在100 mL两口圆底烧瓶内加入3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺(0.47 g，1.70 mmol)，加入四氢呋喃 (10 mL) ，溶清后加入N,N-二异丙基乙胺(0.26 g，2.00 mmol)，随后加入催化剂量的DMAP，分批加入3-碘-4-甲基苯甲酰氯(0.48 g,1.70 mmol)。室温下反应2h。反应结束后，用水淬灭反应体系，用乙酸乙酯萃取 (10 mL× 3) ，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗产品经柱色谱提纯 (甲醇：二氯甲烷,v/v = 5：100), 得到白色固体 (?g), 产率？。

50 Chemdraw绘图要求 采用ACS Document 1996的基本格式， 英文用Time of Roman字体，10号字体。
中文用宋体。 要求word中可编辑，在Chemdraw绘制后，依次采用全选(Ctr+A) ，复制(Ctr+C)后、在word中采用黏贴(Ctr+V)的功能，复制到word中，不要采用截图！ 诀窍： Chemdraw中用ctrl A，ctrl c，到word 中ctrl v即可)；

51 Spectra Data 1H NMR (CD3SOCD3，400MHz)：δ2.15 (s，3 H)，2.33(m，8 H)，2.61 (s，3 H)，3．56 (s,2H)，7.39 (dd，1H)，7.54 (d，1 H)，7.70 (d，1H)，7.93 (dd，1H)，8.07 (dd，1H)，8.22 (d，2H)，8.24 (s，1H)，8.26 (dd，1H)，8.72 (dd,1H)，10.54 (s，1H). 13C NMR (CD3SOCD3，400MHz)：δ 165.

52 参考文献：References 1. 原文打包后和作业一起交。 2. 格式要求：Endnote。 参考文献格式，请参考:
中文：田坤,岳洪亮,周长岭,戴娟,陈海霞,刘艳,徐浩;泊那替尼的合成, 广东化工,2015，40(12), English：Huang, W.-S.; Metcalf, C. A.; Sundaramoorthi, R.; Wang, Y.; Zou, D.; Thomas, R. M.; Zhu, X.; Cai, L.; Wen, D.; Liu, S.: Discovery of 3-[2-(imidazo [1, 2-b] pyridazin-3-yl) ethynyl]-4-methyl-N-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl) methyl]-3-(trifluoromethyl) phenyl} benzamide (AP24534), a potent, orally active pan-inhibitor of breakpoint cluster region-abelson (BCR-ABL) kinase including the T315I gatekeeper mutant. J. Med. Chem. 2010, 53, Shevchenko, V. P.; Nagaev, I. Yu.; Kuznetsov, Yu. V.; et al. Russian Journal of Bioorganic Chemistry, 2005, 31(4), Shastri, J. A. ; Bhatnagar, A. ; Thaper, R. K. ; et al. PCT Int. Appl., 2006, 20公开号码， pp。 McConkey, D. J.; Lin, Y.; Nutt, L. K.; Ozel, H. Z.; Newman, R. A. et al. Cancer Res. 2000, 60, 上述文献应该是自己阅读过的具有参考价值的文章，原文也一并打包用Zip 文件和作业的电子板一同上交(文件命名：学号-药物名称-姓名)。

53 “捕鱼”重要工具