第九章 细胞信号转导 第一节 细胞信号转导概述 第二节 细胞内受体介导的信号转导 第三节 G蛋白偶联受体介导的信号转导

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1 第九章 细胞信号转导 第一节 细胞信号转导概述 第二节 细胞内受体介导的信号转导 第三节 G蛋白偶联受体介导的信号转导
第九章 细胞信号转导 第一节 细胞信号转导概述 第二节 细胞内受体介导的信号转导 第三节 G蛋白偶联受体介导的信号转导 第四节 酶联受体介导的信号转导 第五节 其他细胞表面受体介导的信号通路 第六节 细胞信号转导的整合与控制

2 第一节 细胞信号转导概述 一、细胞通讯 二、信号分子与受体 三、信号转导系统及其特性

3 一、细胞通讯（1） 多细胞生物是一个有序而可控的细胞社会，这种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢与能量代谢，更有赖于细胞间通讯与信号调控，从而以不同的方式协调细胞的行为，诸如细胞生长、分裂、分化、凋亡及其它各种生理功能。 细胞通讯（cell communication）：指信号细胞发出的信息（配体/信号分子）传递到靶细胞并与其受体相互作用，通过细胞信号转导引起靶细胞产生特异性生物学效应的过程。 （细胞）信号转导（signal transduction）：指细胞将外部信号转变为自身应答反应的过程。 这是实现细胞间通讯的关键过程。 细胞信号传递（cell signaling）：通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递至细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异生物学效应的过程。 细胞通讯可概括为3种方式：（1）细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯，这是多细胞生物普遍采用的通讯方式；（2）细胞间接触性依赖的通讯，即一方具有跨膜配体另一方具有细胞表面受体，包括细胞-细胞黏着和细胞-细胞外基质黏着；（3）动物细胞间通过间隙连接、植物细胞间通过胞间连丝，通过交换小分子实现通讯。

4 不同的细胞通讯方式（图9-1） A：内分泌 B：旁分泌 C：化学突触通讯 D：自分泌 E：细胞间接触依赖性通讯

5 一、细胞通讯（2） 通过胞外信号所介导的细胞通讯通常包括如下6个步骤：①信号细胞合成并释放信号分子（配体）；②转运信号分子至靶细胞；③信号分子与靶细胞表面受体特异性结合并导致受体被激活；④活化的受体启动靶细胞内一种或多种信号转导途径；⑤引发细胞代谢、功能或基因表达的改变；⑥解除信号并导致细胞反应终止。 本章讨论后4步！

6 二、信号分子与受体 （一）信号分子 （二）受体 （三）第二信使与分子开关

7 （一）信号分子 信号分子（signal molecule）：指细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号（① 各类激素、② 神经递质和③ 局部介质等）和物理信号（声、光、电和温度等）。激素（hormone）：激素是内分泌细胞合成的化学信号分子，它们经血液循环被送到体内各个部位作用于靶细胞。神经递质（neurotransmitter）：突触前端释放的一种化学物质，与突触后靶细胞结合，并改变靶细胞的膜电位。局部介质（local mediator）：即由各种不同类型的细胞合成并分泌到细胞外液中的信号分子，它只能作用于周围的细胞，典型的如生长因子、淋巴因子和前列腺素等。 根据化学信号（分子）的化学性质可分为3类： ① 气体性信号分子（可自由扩散进入细胞直接激活效应酶，如NO）、 ②疏水性信号分子（可穿过细胞质膜与细胞内受体结合成激素-受体复合物来调节基因表达，如甾类激素和甲状腺素）和③亲水性信号分子（只能通过与靶细胞表面受体结合而启动细胞信号转导，如大多数蛋白类激素、神经递质和局部介质）。

8 信号分子举例（表9-1）

9 （二）受体（1） 受体（recsptor）：受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，大多数为糖蛋白，少数是糖脂，还有的是糖蛋白和糖脂组成的复合物。 细胞内受体（ intracellular receptor）与细胞表面受体（cell-surface receptor）：细胞内受体位于细胞质基质或核基质中，其本质是依赖疏水性激素激活的转录因子。细胞表面受体位于细胞质膜上，主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子（如多肽类激素、神经递质和生长因子等）或膜结合型信号分子（如细胞表面抗原和细胞表面黏着分子等）。 细胞表面受体按其功能分为3大家族：（1）离子通道偶联受体（ion channel-coupled receptor）：受体-离子通道；（2）G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptor，GPCR ）：受体·G蛋白；（3）酶连/联受体（enzyme-linked receptor）：受体-酶或受体·酶。 受体至少有2个功能域：不管哪种类型的受体，一般至少有2个功能域，即结合配体的功能域和产生效应的功能域，分别具有结合特异性和效应特异性。

10 三种类型的细胞表面受体（图9-2）

11 （二）受体（2） 受体通过信号转导引发2种主要的细胞反应：受体结合特异性配体后而被激活，通过信号转导途径将胞外信号转换为胞内信号，引发2种主要的细胞反应：一是细胞内存量蛋白活性或功能的改变，进而影响细胞代谢功能的短期反应（快反应）；二是影响细胞内特殊蛋白的表达量，最常见的方式是通过转录因子的修饰激活或抑制基因表达的长期反应（慢反应），最后的综合效应是改变细胞的行为。 靶细胞对外界信号产生反应：受体与配体空间结构的互补性是二者特异性结合的主要因素，但并不意味着受体与配体之间是简单的一对一的关系。靶细胞对外界信号产生反应：一是通过受体对信号结合的特异性，二是通过细胞本身固有的特征。

12 细胞表面受体转导胞外信号引发两类主要反应：快反应和慢反应（图9-3）

13 （三）第二信使与分子开关（1） 第二信使（second messenger）：第二信使是指第一信使分子（胞外激素或其他配体）与细胞表面受体结合后，导致在胞内产生（或释放）的非蛋白类小分子，通过其浓度变化（增加或减少）来应答胞外信号，调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能。目前公认的第二信使包括cAMP、cGMP、Ca2+、 DAG（二酰甘油）、IP3（1,4,5-三磷酸肌醇）和PIP3（3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇）等。 分子开关 （ molecular switch ）：分子开关是指通过活化（开启） 和失活（关闭） 2种状态的转换来控制下游靶蛋白的活性的调控蛋白。 ① G蛋白超家族开关： GTP结合蛋白，包括三聚体（大G蛋白）和单体（小G蛋白），都具有GTPase 活性，都具有2种存在状态：即G蛋白·GDP为失活的“关闭”状态，而G蛋白·GTP为活化的“开启”状态。GEF即鸟苷酸交换因子通过以GTP交换G蛋白上的GDP引发G蛋白构象改变而活化（开启）。随着结合的GTP的水解形成GDP，则恢复失活（关闭）。 GTP的水解速率被GAP即GTPase促进蛋白和RGS即G蛋白信号调节子所促进，被GDI即鸟苷酸解离抑制蛋白所抑制。

14 4种常见的细胞内第二信使及其主要效应（图9-4）

15 G蛋白开关活化（开）与失活（关）的转换（图9-5）
GEF（guanine nucleotide-exchange factor）即鸟苷酸交换因子 GAP（GTPase-accelerating protein）即GTPase促进蛋白 RGS（regulator of G protein-signaling） 即G蛋白信号调节子 GDI（guanine nucleotide dissociation inhibitor）即鸟苷酸解离抑制蛋白

16 （三）第二信使与分子开关（2） ② 蛋白激酶/蛋白磷酸酶开关：通过蛋白激酶（protein kinase，PK）使靶蛋白磷酸化和通过蛋白磷酸酶（protein phosphatase，PP）使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活化（开启）与失活（关闭）。当有些靶蛋白被磷酸化时活化（开启），则去磷酸化时失活（关闭）；有些靶蛋白具有相反的变化模式。蛋白质磷酸化和去磷酸化可以改变蛋白质的电荷并改变蛋白质构象，从而导致该蛋白质活性的增强或降低，这是细胞内普遍存在的一种调节机制，在代谢调节、基因表达和细胞周期调控中均具有重要作用。细胞内许多蛋白，诸如结构蛋白、酶、膜通道蛋白和信号蛋白其活性变化都是通过蛋白激酶/蛋白磷酸酶开关调节的，并具有靶蛋白特异性。 ③此外，钙调蛋白（calmodulin，CaM）可通过与Ca2+的结合或解离分别处于活化（开启）或失活（关闭）的状态。

17 靶蛋白磷酸化和去磷酸化是细胞调节靶蛋白活性的一种普遍机制（图9-6）
蛋白激酶 （PK）/ 蛋白磷酸酶（PP）：将磷酸基团转移到其它蛋白质上（或相反）的酶，通常对其它蛋白质的活性具有调节作用。

18 三、信号转导系统及其特性 （一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用 （二）细胞内信号蛋白复合物的装配 （三）信号转导系统的主要特性

19 （一）信号转导系统的基本组成及信号蛋白的相互作用
细胞表面受体介导的信号通路通常由下列5个步骤组成：①激活受体：形成配体-受体复合物；②产生第二信使（或活化的信号蛋白）：信号初级跨膜转导；③起始信号放大的级联反应：由第二信使或信号蛋白复合物起始；④细胞应答反应：通过酶、转录因子或细胞骨架等方式引起；⑤终止或降低细胞反应：如受体脱敏或下调。 信号传递链：细胞信号转导系统是由细胞内多种行使不同功能的信号蛋白所组成的信号传递链，具有可调控的动态特征，涉及细胞内信号蛋白复合物的装配。 蛋白质模式结合域（modular binding domain）：蛋白质模式结合域通常由40~120个氨基酸残基组成，一侧有较浅凹陷的球形结构域，虽不具酶活性，但能识别蛋白质上特定基序或特定修饰位点，它们与识别对象的亲和性较弱，因而有利于快速和反复进行精细的组合式网络调控。细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导的，多种模式结合域经多重相互作用极大地拓展了细胞内信号网络的多样性。

20 SH2结构域 SH2结构域（Src homology 2 domain）：由约100个氨基酸残基组成，可特异性结合围绕磷酸酪氨酸（p-Tyr）残基的氨基酸序列。 含有SH2结构域的蛋白质家族包括多种功能性成员：①酶（enzyme）：含有1或2个与催化序列相联系的SH2结构域，如PK、PP、PLC、Ras、Pho、GAP和GEF等；②锚定蛋白（docking protein）：IRS（胰岛素受体底物）等；③接头蛋白（adaptor）：含单个SH2 和多个SH3结构域，如Grb2（生长素受体结合蛋白2）等；④调节蛋白（regulator）：STAT通路；⑤转录因子；⑥癌蛋白（oncoprotein）。

21 细胞表面受体介导的细胞信号转导系统的组成（图9-7）

22 细胞内信号蛋白之间的相互作用是靠蛋白质模式结合域所特异性介导的示意图（图9-8）
IRS1：胰岛素受体底物

23 蛋白质模式结合域及其结合基序特异性（表9-2）

24 （二）细胞内信号蛋白复合物的装配 信号蛋白复合物的生物学意义：细胞内信号蛋白复合物的形成在时空上增强细胞应答反应的速度、效率和反应的特异性。
细胞内信号蛋白复合物的装配可能有3种不同类型：（1）基于支架蛋白预先装配成等待激活的信号复合物；（2）在（自磷酸化）活化受体上装配信号复合物；（3）在受体活化的肌醇磷脂锚定位点上装配信号复合物（募集具有PH结构域信号蛋白） 。

25 细胞内信号蛋白复合物装配的3种类型（图9-9）
A：基于支架蛋白 B：基于受体活化域 C：基于肌醇磷脂

26 （三）信号转导系统的主要特性 （1）特异性（specificity）：“结合” 特异性、饱和性和可逆性以及“效应器”特异性。
（2）放大效应（amplification）：效应器蛋白（酶或离子通道蛋白）引发级联反应（放大效应）。 （3）网络化效应与正反馈（positive feedback）和负反馈（negative feedback）环路：网络化效应有利于克服分子间相互作用的随机性对细胞生命活动的负面干扰；正反馈和负反馈环路对于及时校正反应的速率和强度是最基本的调控机制。 （4）整合作用（integration）：细胞通过整合不同的信息，对细胞外信号分子的特异性组合做出程序性反应，甚至做出生死抉择，这样才能维持生命活动的有序性。

27 第二节 细胞内受体介导的信号转导 一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合

28 一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 信号分子（类固醇激素、甲状腺素、维生素D和视黄酸）是一些与细胞内受体相互作用的亲脂性小分子；但个别亲脂性小分子（如前列腺素）的受体却在细胞质膜上。细胞内受体的本质是依赖激素激活的转录因子。信号分子的作用是将抑制性蛋白从细胞内受体上解离，使受体上的DNA结合位点暴露而激活。激素·受体复合物与基因的特殊调节区即激素应答元件（HRE）结合，调节基因转录。 细胞内受体一般都含有3个功能域：N端是转录激活结构域，中部是DNA（或抑制性蛋白Hsp90）结合域，C端是激素结合域。中部结构域是高度保守富含Cys的区域，具有2个锌指结构重复单位。 类固醇激素诱导的基因活化通常分为2个阶段：① 快速的初级反应阶段：即直接激活少数特殊基因转录；②延迟的次级反应阶段：即初级反应的基因产物再激活其它基因转录，对初级反应起放大作用。

29 细胞内受体蛋白及其作用模型（图9-10）

30 二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO合酶（NOS）（需要NADPH）在催化精氨酸转化为瓜氨酸的同时释放出NO。 NO是一种具有自由基性质的脂溶性气体分子，可透过细胞膜快速扩散，通过作用于邻近（平滑肌）靶细胞而发挥作用。 可溶性气体NO作为局部介质在许多组织中发挥作用，其主要机制是激活靶细胞内具有鸟苷酸环化酶（GC）活性的NO受体。NO可与GC活性中心的Fe2+结合，改变酶的构象，导致GC活性增强，cGMP水平升高。 cGMP激活依赖cGMP的蛋白激酶G（PKG），抑制肌动-肌球蛋白复合物信号通路，导致血管平滑肌舒张。 硝酸甘油为什么能用于治疗心绞痛？硝酸甘油能在体内转化为NO，可舒张血管，从而减轻心脏负荷和心肌的需氧量。

31 NO在导致血管平滑肌舒张中的作用（图9-11）

32 第三节 G蛋白偶联受体介导的信号转导 一、G蛋白偶联受体的结构与激活 二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路

33 一、G蛋白偶联受体的结构与激活（1） 大G蛋白：大G蛋白是三聚体G蛋白的简称，由Gα、Gβ和Gγ3种亚基组成，其中Gα亚基具有GTPase活性，作为分子开关，Gβ和Gγ亚基以二聚体形式存在，Gα和Gβγ亚基分别通过共价结合的脂分子锚定在质膜上。Gα、Gβ和Gγ各有27种、5种和13种。 大G蛋白的作用：① 当配体与受体结合时，受体与大G蛋白（偶联）结合，发生GTP与GDP交换，导致大G蛋白解离，游离出来的Gα·GTP结合并激活效应器蛋白，从而传递信号；当Gα·GTP水解成Gα·GDP时，则处于失活的关闭状态，终止信号传递并导致大G蛋白的重新装配，恢复系统进入静息状态。② 在有些信号途径中，效应器蛋白是离子通道，其活性受游离的Gβγ亚基激活与调节。

34 与G蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活机制（图9-12）

35 一、G蛋白偶联受体的结构与激活（2） G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor，GPCR）： G蛋白偶联受体都含有7次疏水跨膜α螺旋段，N端在细胞外侧，C端在细胞胞质侧。其中胞外环状结构域（E4环）结合胞外信号（配体）；跨膜螺旋5（H5）和螺旋6（H6）之间的胞内环状结构域（C3环）对于受体与G蛋白之间的相互作用具有重要作用。 受体活化G蛋白：与受体偶联的大G蛋白作为“活化”与“失活”转换的分子开关而起作用。推测配体与受体的E4环结合会引起H5和H6螺旋的彼此相对移动，结果导致C3环构象改变，从而容许结合并激活Gα亚基。 G蛋白偶联受体介导无数胞外信号的细胞应答：包括多种对蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸衍生物等配体识别与结合的受体，以及哺乳类嗅觉、味觉受体和视觉的光激活受体（视紫红质）。

36 G蛋白偶联受体的结构图（图9-13）

37 哺乳类三聚体G蛋白的主要种类及其效应器（表9-3）

38 二、G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路 根据G蛋白偶联受体（GPCR）在质膜上的效应蛋白的不同又可分为3类（1）调节离子通道的GPCR，如心肌细胞的乙酰胆碱受体，其效应蛋白是K+通道；（2）激活或抑制腺苷酸环化酶的GPCR，细胞内第二信使为cAMP；（3）激活磷脂酶C的GPCR，细胞内第二信使包括IP3、Ca2+、DAG。 （一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路 （二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路 （三）激活磷脂酶C（以IP3和DAG作为双信使）的G蛋白偶联受体所介导的信号通路

39 （一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
1. 心肌细胞上M型（蝇蕈碱）Ach受体激活G蛋白开启K+通道 Ach→M型Ach受体→Gi蛋白（GiαGβγ）→ Gβγ →K+通道→ K+外流→超极化→减缓心肌细胞的收缩频率 2. 光受体活化诱发cGMP门控阳离子通道的关闭 光→视紫红质（感受弱光刺激）→ Gt蛋白（传导素）（GtαGβγ） → Gtα→ cGMP-PDE（磷酸二酯酶）抑制性γ亚基→ cGMP-PDE（α/β） →破坏cGMP（水解）→ cGMP门控阳离子通道关闭→膜瞬间超极化→视神经→脑

40 心肌细胞上M型乙酰胆碱受体的活化与效应器K+通道开启的工作模型（图9-14）

41 视杆细胞中Gt蛋白偶联的光受体诱导的阳离子通道的关闭（图9-15）

42 （二）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体
不同的配体-受体复合物或刺激或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性：受体和G蛋白都有刺激性的（Rs和Gs）和抑制性的（Ri和Gi ）。不同的激素-受体复合物，偶联不同的G蛋白（仅Gα亚基不同），导致激活或抑制AC活性。 腺苷酸环化酶（AC）：12次跨膜蛋白，含2个胞质侧催化结构域，2个膜整合结构域（每个含6个跨膜α螺旋）。 AC催化cAMP的生成。 cAMP磷酸二酯酶（cAMP-PDE ）：水解cAMP的磷酸二酯酶。 蛋白激酶A（PKA）：意为cAMP 激活型蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族。无活性时，2个调节亚基和2个催化亚基（R2C2）；有活性时（依赖cAMP 与R亚基结合而释放出C亚基），仅2个催化亚基（C2）。 cAMP与R亚基是以协同方式结合的，即第一个cAMP的结合会促进第二个cAMP的结合，因此胞内cAMP水平的很小变化就能导致PKA的C亚基快速释放而活化。 几个重要结论：（1）通过激素引发的某些抑制物的解离导致酶的迅速活化是各种信号通路的普遍特征；（2）虽然许多激素刺激G蛋白偶联受体导致PKA的激活，但是细胞应答反应可能只依赖于细胞表达的特殊PKA异构体和PKA底物；（3）虽然PKA在不同类型的细胞中作用于不同底物，但PKA总是磷酸化相同序列的基序：X-R-R/K-X-S/T-Φ。

43 脂肪细胞受激素诱导的AC激活与抑制（图9-16）

44 哺乳动物AC的结构与该酶同Gsα-GTP的相互作用（图9-17）
B：包含牛Gsα亚基、狗Ⅴ型腺苷酸环化酶和鼠Ⅱ型腺苷酸环化酶催化结构域的重组三维结构

45 PKA的结构与活化示意图（图9-18）

46 cAMP-PKA信号对肝和肌细胞糖原代谢的调节（图9-19）

47 cAMP-PKA信号通路对基因转录的激活（图9-20）
激素 →GPCR →Gs蛋白（Gsα） →AC →cAMP →PKA →C2 →CREB →CREB-CBP →CRE →靶基因转录

48 为什么不同的信号（配体）通过类似的机制会引发多种不同的细胞反应？
GPCR存在的多种异构体、G蛋白不同亚基组合的多样性以及一些酶存在的多种异构体决定了通过类似机制可产生众多不同的细胞反应。 霍乱毒素与百日咳毒素对G蛋白的特殊作用： 霍乱毒素具有ADP-核糖转移酶活性，进入细胞催化胞内的NAD+中的ADP-核糖基共价结合在Gsα亚基上，结果使Gsα亚基丧失GTPase活性，导致Gsα亚基被“锁定”在持续活化状态并不断地激活AC，cAMP增加100倍以上，致使细胞大量Na+和水分子持续外流，产生严重腹泻而脱水。 百日咳毒素催化Giα亚基ADP-核糖基化，结果阻止与Giα亚基结合的GDP的释放，使Giα亚基被“锁定”在非活化状态，导致气管上皮细胞内cAMP水平升高，促使液体、电解质和黏液分泌减少。

49 （三）激活磷脂酶C（以IP3和DAG作为双信使）的G蛋白偶联受体介导的信号通路
磷脂酰肌醇代谢途径：双信使DAG和IP3来自膜结合的磷脂酰肌醇（PI）。磷脂酰肌醇（PI）→磷脂酰肌醇-4-磷酸（PIP） →磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2） →二酰甘油（DAG）＋ 肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3） → DAG 是亲脂性分子，锚定在膜上； IP3扩散在细胞质中。 磷脂酶C（phospholipase C）的β异构体（PLC β）：催化PIP2水解产生二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸（IP3）2个第二信使分子。 蛋白激酶C（PKC）：意为Ca2+激活型蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，可广泛磷酸化多种不同的蛋白质底物。 DAG和Ca2+共同激活PKC ：① 锚定在质膜上的DAG使PKC转位结合于质膜内侧；② IP3刺激内质网释放Ca2+进入细胞质基质，使胞质Ca2+浓度升高；③ DAG和Ca2+共同激活PKC，广泛磷酸化多种底物蛋白。DAG也可单独激活一些PKC。

50 磷脂酰肌醇代谢途径（图9-21）

51 IP3 -Ca2+和DAG-PKC双信使信号通路（图9-22）
配体→GPCR →Go/Gq蛋白（Goα/Gqα）→ PLC β → PIP2 →（ DAG ） + IP3 → IP3R → Ca2+ →PKC转位到质膜上→DAG激活PKC → 调节代谢或基因转录

52 1. IP3-Ca2+信号通路与钙火花 IP3-Ca2+信号通路：配体→GPCR →Go/Gq蛋白（Goα/Gqα）→ PLC β → PIP2 →IP3 → IP3R → Ca2+ →PKC转位到质膜 → PKC被DAG激活 →调节代谢或基因转录 IP3的主要功能：IP3结合于内质网上的IP3门控受体（IP3R）Ca2+通道，引发该通道释放贮存在内质网中的Ca2+到细胞质基质中，使胞质中游离Ca2+浓度瞬时提高。 细胞质基质中Ca2+浓度的升降因素：①升的因素：内质网上的IP3受体（IP3R）通道和莱恩素受体（RyR）通道，质膜上的Ca2+通道；②降的因素：内质网上的Ca2+泵，质膜上的Ca2+泵和Ca2+-Na+通道。 Ca2+作为第二信使发挥作用。 钙火花（Ca2+ spark）：在短短的10ms内，细胞内某一微区Ca2+探针Fluo-3的荧光强度骤升1倍，随后又在20ms内消失，故称钙火花。钙火花的发生是一个“扩散-反应”的过程，即Ca2+从一簇莱恩素受体构成的发放源放出，向周围扩散，并通过不同的分子机制回收或清除，以恢复细胞质中正常的Ca2+浓度。钙火花是微区钙信号传导基本单元，显示出钙信号转导过程中，在时间、空间和幅度上形成多尺度、多层次上的精细结构。钙火花在时空上的叠加形成了细胞水平的钙振荡。

53 细胞内Ca2+水平调控示意图与心肌细胞钙火花（图9-23）
A：细胞内Ca2+水平调控示意图 B：Fluo-3染色心肌细胞的共聚焦显微图像（示钙火花的空间特征） C：钙振荡（上图）与钙火花（下图）的时间-空间特征

54 受钙调蛋白调节的酶（表9-4） 钙调蛋白（calmodulin, CaM）：每个CaM分子由148氨基酸残基组成，含2个EF手结构域，每个结构域可结合2个Ca2+。 CaM是一种广泛分布的高度保守的小分子Ca2+结合（应答）蛋白，参与许多Ca2+依赖性的生理反应与信号转导。 Ca2+通过形成Ca2+-CaM复合物将靶酶激活或抑制，这是一种受Ca2+浓度控制的可逆反应。

55 2. DAG-PKC信号通路 DAG-PKC信号通路：配体→GPCR→Go/Gq蛋白（Goα/Gqα）→ PLC β → PIP2 → DAG → PKC → 调节代谢或基因转录 DAG的主要功能：DAG结合在质膜上，可活化与质膜结合的PKC。PKC有2个功能区：亲水的催化活性中心和疏水的膜结合区。当细胞质基质中的PKC与Ca2+结合并转位到质膜内表面，才被DAG活化。 PKC的功能：PKC是Ca2+和PS依赖性的Ser / Thr蛋白激酶，具有广泛的作用底物，参与众多生理过程，既涉及许多细胞“短期生理效应”如细胞分泌、肌肉收缩等，又涉及细胞增殖、分化等“长期生理效应”。在许多细胞中，PKC的活化可增强特殊基因的转录。已知至少有2条途径：一是PKC激活一条蛋白激酶的级联反应，导致特殊转录因子的磷酸化和激活，进而使特殊基因转录；二是PKC的活化，导致一种抑制蛋白的磷酸化，从而使细胞质中的转录因子摆脱抑制状态释放出来，进入细胞核激活特殊基因的转录。

56 活化的PKC激活基因转录的两条细胞内途径（图9-24）

57 第四节 酶联受体介导的信号转导 酶联受体又称催化性受体，当胞外配体与受体的胞外部分结合时即激活受体胞内结构域的酶活性，这类受体至少包括5类：①受体酪氨酸激酶；②受体丝氨酸/苏氨酸激酶；③受体酪氨酸磷酸酯酶；④受体鸟苷酸环化酶；⑤酪氨酸蛋白激酶联受体。 一、RTK-Ras蛋白信号通路 二、PI3K-PKB(Akt)信号通路 三、TGF-β-Smad信号通路 四、JKA-STAT信号通路

58 一、RTK-Ras蛋白信号通路 受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）：所有RTK的N端位于细胞外，是配体结合域，C端位于细胞内，具有酪氨酸激酶结构域，并具有自磷酸化位点，因此RTK是能将自身或胞质中底物上的酪氨酸残基磷酸化的细胞表面受体。 RTK的胞外配体与主要功能： RTK的胞外配体通常是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，如多种生长因子、胰岛素和胰岛素样生长因子。RTK主要功能是调节细胞的生长、发育、增殖、分化、存活和凋亡，以及细胞代谢的调节与校正作用；另有一个亚族（Eph）的主要功能是刺激血管发生和指导细胞及轴突迁移。 RTK的二聚化和结合蛋白：二聚化是一次跨膜的酶联受体被激活的普遍机制。活化的RTK通过磷酸酪氨酸残基可以结合多种细胞质中带有SH2结构域的蛋白：①接头蛋白：如GRB2（生长因子受体结合蛋白2）本身虽不具酶活性，也没有传递信号的性质，但其作用是偶联活化受体与其它信号蛋白，参与构成细胞内信号转导复合物；②在信号通路中有关的酶：如GAP（GTP酶活化蛋白）、PLCγ（磷脂酶Cγ）、PI3K（3-磷脂酰肌醇激酶）、SyP（蛋白磷酸酯酶）以及Src类的非RTK等。这2类RTK结合蛋白都具有2个高度保守而无催化活性的结构域即SH2和SH3。 SH2选择性结合不同位点的磷酸酪氨酸残基，SH3选择性结合不同的富含Pro的基序。

59 受体酪氨酸激酶（RTK）的7个亚族（图9-25）
EGF：表皮生长因子；IGF-1：胰岛素样生长因子；NGF：神经生长因子；PDGF：血小板衍生生长因子；M-CSF：巨噬细胞集落刺激因子；FGF：成纤维细胞生长因子；VEGF：血管内皮生长因子。

60 配体结合所诱导的RTK的二聚化与自磷酸化图解（图9-26）

61 Ras蛋白（Ras protein）：小G蛋白家族成员，分布于质膜胞质一侧，属于分子开关蛋白，在信号从细胞表面受体传递到细胞核内的过程中发挥重要作用。
Ras蛋白GTP-GDP转换机制：GEF（鸟苷酸交换因子）使Ras蛋白活化（开启）；GAP（GTP酶活化蛋白）使Ras蛋白失活（关闭）。 活化的RTK激活Ras蛋白：即GRB2作为一种接头蛋白既与活化RTK上特异磷酸酪氨酸残基结合又与胞质蛋白鸟苷酸交换因子Sos结合，Sos与Ras 结合导致Ras 被活化。

62 Ras蛋白GTP-GDP转换机制（图9-27）

63 活化的RTK激活Ras蛋白（图9-28）

64 Ras-MAPK磷酸化级联反应： （1）Raf（MAPKKK）：Raf又称促分裂原活化蛋白激酶激酶的激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。 （2）Mek（MAPKK）：Mek又称促分裂原活化蛋白激酶的激酶，属于苏氨酸/酪氨酸蛋白激酶。 （3）Erk（MAPK）：Erk又称促分裂原活化的蛋白激酶，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。 RTK-Ras-MAPK信号通路： 配体 → RTK → GRB2 → Sos → Ras → Raf（MAPKKK）→ Mek（MAPKK）→ Erk（MAPK）→进入细胞核 →其它激酶或转录因子→改变靶蛋白活性或改变基因表达 通过PKC激活的靶酶可能是Raf，也可能是不同的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。

65 活化的Ras蛋白激活的MAPK磷酸化级联反应（图9-29）

66 二、PI3K-PKB(Akt)信号通路 （一） PI3K-PKB(Akt)信号通路 （二） PI3K-PKB信号通路的生物学作用

67 （一） PI3K-PKB（ Akt ）信号通路 PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）：PI3K由2个亚基组成：一个p110催化亚基；一个p85调节亚基，具有SH2结构域，可结合活化的RTK和多种GF受体胞内段磷酸酪氨酸残基，被募集到质膜，使其催化亚基靠近质膜内小叶的PI。PI3K既具有磷脂酰肌醇激酶活性〔PI-4-P（PIP）→PI-3,4-P2（PIP2 ）； PI-4,5-P2（PIP2 ）→ PI-3,4,5-P3 （ PIP3）〕，又具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。 质膜上PI-3-P锚定位点：多种信号转导蛋白和许多蛋白激酶都是通过与质膜上PI-3-P锚定位点的结合而被激活的，进而介导多种下游信号通路。 PKB（蛋白激酶B）：PKB是反转录病毒癌基因v-akt的编码产物（Akt），属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是重要的信号转导分子，除中间激酶结构域外，其N端还含有1个PH结构域，能紧密结合PI-3-P的3位磷酸基团。 PKB的激活：PKB转位到质膜上仅部分活化，还需PKD1（也含有PH结构域）使其活性位点上的关键苏氨酸残基磷酸化和PKD2（mTOR）使其上丝氨酸磷酸化，这时PKB才完全活化。完全活化的PKB从质膜上解离，进入细胞质基质和细胞核，进而磷酸化多种相应的靶蛋白，产生影响细胞行为的广泛效应：诸如促进细胞存活、改变细胞代谢和致使细胞骨架重组等。

68 PI3K-PKB（Akt）信号通路（图9-30）
存活信号 → RTK →PI3K →PI-3-P → PKB/PDK1转位（PDK1和PDK2分别使PKB的苏氨酸和丝氨酸磷酸化） → PKB活化游离→ 重新活化凋亡抑制蛋白 → 抑制细胞凋亡

69 （二） PI3K-PKB信号通路的生物学作用
（1）PI3K-PKB信号通路对细胞生存的促进作用是活化的PKB所诱发的诸多细胞反应中最值得关注的事件。 （2）PI3K-PKB信号通路促进胰岛素刺激的葡萄糖摄取与储存（糖原合成）。 （3）PI3K是细胞内蛋白质分选或内吞/内化过程中重要的调节因子。

70 三、TGF-β-Smad信号通路 TGF-β（转化生长因子-β ）：TGF-β是以非活性形式存在细胞外基质中结构相关的信号分子超家族，经蛋白酶作用形成以二硫键连接的同源或异源二聚体才成为成熟的活化形式。TGF-β不仅会影响细胞的增殖、分化，而且在细胞外基质形成、创伤愈合、胚胎发育、组织分化、骨重建、免疫调节以及神经系统的发育中都有重要作用。 TGF-β受体（转化生长因子-β受体）：由RⅠ、RⅡ和RⅢ组成，其中最为丰富的RⅢ受体是质膜上的蛋白聚糖，负责结合并富集成熟的TGF-β，对信号传递起促进作用；RⅠ和RⅡ（磷酸化）受体是二聚体跨膜蛋白，直接参与信号传递，其胞质侧结构域具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，所以TGF-β受体在本质上是受体丝氨酸/苏氨酸激酶。 Smad蛋白：Smad是Sma和Mad的缩写，现已知有3种Smad转录因子起调控作用，包括受体调节的R-Smad（Smad2和Smad3）、辅助性co-Smad（Smad4）和抑制性I-Smad（imp-β），3种Smad在信号通路中分别发挥不同作用。

71 TGF-β-Smad信号通路（图9-31） TGF-β→ TGF-β·RⅢ/RⅡ → TGF-β·RⅢ/RⅡ· RⅠ → R-Smad → R-Smad·co-Smad·I-Smad →Ran-GTP使I-Smad与NLS解离 →核內转录因子（TFE3）与 R-Smad·co-Smad结合→ 激活或抑制特定靶基因→抑制细胞增殖

72 四、JKA-STAT信号通路 细胞因子（cytokine）：细胞因子是影响和调控多种类型细胞（如造血细胞和免疫细胞）增殖、分化、迁移、成熟和凋亡的活性因子，包括干扰素（interferon, IFN）、白介素（IL）、集落刺激因子（colony-stimulating factor）、促红细胞生成素（erythropoietin, Epo）和某些激素（如生长激素和催乳素）等，它们都是小的信号分子。 细胞因子受体：即细胞表面一类与酪氨酸蛋白激酶偶联的受体，其活性依赖于非受体酪氨酸蛋白激酶。受体的活化机制与RTK非常相似，受体所介导的胞内信号通路也多与RTK介导的胞内信号通路重叠。 与细胞因子受体相联的胞质酪氨酸蛋白激酶（ JAK ）：一类新近发现的Janus激酶（JAK）家族，其成员包括Jak1、Jak2、 Jak3和Tyk2。JAK的N端为受体结合结构域，C端为激酶结构域。 信号转导子和转录激活子（STAT）：在JAK的直接底物中发现的一类新的衔接子蛋白是转录因子，即STAT具有信号转导和转录激活的双重功能。 STAT蛋白N端具有SH2结构域和核定位信号（NLS），中间为DNA结合域，C端有一个保守的对其活化至关重要的酪氨酸残基。

73 JAK-STAT信号通路（图9-32） 细胞因子→细胞因子受体（二聚化）→JAK（JAK交叉磷酸化并将受体磷酸化）→STAT结合与活化（与受体结合并被JAK磷酸化） → STAT二聚化而游离 （暴露NLS）→ STAT转位到细胞核（转录因子） →激活基因表达

74 促红细胞生成素（Epo）及其受体所介导的信号转导途径概观（图9-33）
Epo除通过JAK-STAT通路调控基因转录外，还通过其它信号转导途径改变胞内蛋白质活性或调控基因转录。

75 第五节 其他细胞表面受体介导的信号通路 一、Wnt-β-catenin信号通路 二、Hedgehog受体介导地 信号通路
第五节 其他细胞表面受体介导的信号通路 一、Wnt-β-catenin信号通路 二、Hedgehog受体介导地 信号通路 三、NF-κB信号通路 四、Notch信号通路 五、细胞表面整联蛋白介导的信号转导

76 由细胞表面受体所介导的调控细胞基因表达的信号通路，根据其反应机制和特征可以区分为4类（图9-34）：
（1）GPCR-cAMP/PKA和RTK- Ras-MAPK信号通路，它们是通过活化受体导致胞质蛋白激酶活化，然后转位到核内并磷酸化特异的核内转录因子，进而调控基因转录（图9-34）。 （2）TGF-β-Smad和Jak-STAT信号通路，它们是通过配体与受体结合激活受体本身或偶联激酶的活性，然后直接或间接导致胞质内特殊转录因子的活化，进而影响核内基因的表达。 （3）Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路是通过配体与受体结合引发胞质内多蛋白复合物去装配，从而释放转录因子，然后转位到核内调控基因表达。 （4）NF-κB和Notch两种信号通路涉及到抑制物或受体本身的蛋白切割，从而释放活化的转录因子，转位入核调控基因表达。 上述4类信号通路的共同特点：一是所介导的细胞反应是长期反应，结果是改变核内基因的转录；二是细胞外信号所诱导的长期反应影响多方面的细胞功能，包括细胞增殖、细胞分化、细胞通讯，在影响发育方面起关键作用，并与许多人类疾病有关；三是信号转导过程是高度受控的，前三类信号调节通路往往是可逆的，而第四类通路却是不可逆的过程。

77 4类8种细胞表面受体所介导的调控细胞基因表达的信号通路（图9-34）

78 一、Wnt-β-catenin信号通路 Wnt：一组富含Cys的分泌性糖蛋白，作为局域性信号分子，广泛存在于各种动物多种组织中。Wnt是wingless和int的融合词，wingless是与果蝇翅发育缺陷相关的基因，int是小鼠中反转录病毒的整合位点。Wnt信号可引发转录因子β-catenin从胞质蛋白复合物中释放出来，调控有关胚胎发育基因表达。 Wnt受体（Fz）和辅助性受体（LRP5/6）： Fz为7次跨膜细胞表面受体，直接与Wnt结合；LRP为LDL受体相关蛋白，1次跨膜，以Wnt信号依赖的方式与Fz结合。 β-catenin：为哺乳类中与果蝇Arm蛋白同源的膜骨架连接蛋白和转录因子，它在胞质中的稳定及其在核內的累积是Wnt信号通路中关键事件，起中心作用。 DSH：散乱蛋白；Axin：支架蛋白；APC：抑癌蛋白；GSK3：糖原合酶激酶3〔 可使β-catenin（缺乏Wnt信号时）、LRP或DSH磷酸化〕（可使β-catenin、LRP或DSH磷酸化）；TCF：T细胞因子。

79 Wnt-β-catenin信号通路（图9-35）
Wnt→Fz → LRP/DSH → Axin/APC/GSK3/β-catenin →β-catenin →β-catenin/TCF → 激活靶基因转录

80 二、Hedgehog受体介导地 信号通路 Hedgehog（Hh）：Hh信号分子是一种由信号细胞分泌的局域性蛋白质配体。Hh的前体在细胞外先发生自我催化性降解，然后再在N端不同氨基酸残基位点发生胆固醇化和软脂酰化修饰，从而制约其扩散并增加其与质膜的亲和性。Hh信号通路通过不同的Hh浓度控制细胞命运、增殖与分化。 Hh受体：Ptc、Smo和iHog均为跨膜蛋白，介导细胞对Hh信号应答反应。Ptc跨膜12次，Smo跨膜7次，iHog单次跨膜但胞外段具有Ig样和Ⅲ型FN样结构域。Ptc和Smo具有接受和转导Hh信号的功能，iHog可能作为辅助性受体参与Ptc与Hh信号的结合。 抑制性调节蛋白复合物：Fu：丝氨酸/苏氨酸激酶；Cos-2：驱动蛋白相关的马达蛋白；Ci：含锌指的转录因子；PKA；GSK3；CK1：酪蛋白激酶1。该复合物与微管结合，其中Fu/Cos-2/Ci三者均已被磷酸化；磷酸化的Ci在泛素/蛋白酶体相关的F-box蛋白Slimb的作用下水解成Ci75片段，作为阻遏物抑制靶基因。

81 Hedgehog信号通路示意图（图9-36） Hh→Ptc/iHog→Ptc内化消化→Smo转位到质膜→Smo磷酸化→与Smo结合的Fu和Cos-2超磷酸化 → Fu/Cos-2/Ci复合物脱离微管 →Ci（TF）→Ci/CBP →靶基因转录

82 三、NF-κB信号通路 NF-κB（nuclear factor κB）核因子κB：一类在真核细胞中广泛存在的异二聚体（p65和p50）核转录因子，通常与抑制蛋白I-κB（ inhibitor κB ）结合在一起，以非活性的形式定位在细胞质中，被激活时进入细胞核内起始基因转录（如能特异性结合Ig的κ轻链基因的上游增强子序列并激活基因转录）。NF-κB应答病毒感染、细菌和真菌感染、肿瘤坏死因子、白细胞介素等多种细胞因子，甚至离子辐射，产生免疫、炎症和应激反应，并影响细胞增殖、分化、发育和存活与凋亡。 NF-κB 信号的终止是负向调节的关键：因为NF-κB也能激活抑制蛋白I-κB 基因的表达。

83 NF-κB信号通路图解（图9-37） 细胞因子→细胞因子受体→ I-κB激酶→ I-κB（N端Ser磷酸化后被泛素-蛋白酶体系统降解）·NF-κB → NF-κB（暴露NLS）→ 激活靶基因转录（包括I-κB 基因）→产生免疫、炎症和应激等细胞反应

84 四、Notch信号通路 Notch信号通路是一种细胞间接触依赖性的通讯方式。配体与受体均是膜整合蛋白。信号转导的启动依赖于信号细胞的信号蛋白与相邻效应细胞的受体蛋白的相互作用，信号激活的受体发生2次切割，释放转录因子，调节效应细胞的分化方向，决定细胞的发育命运。 Notch配体（DSL）：信号分子DSL其名源于果蝇Notch配体Delta，Serrate和线虫Lag-2的首字母缩写，为跨膜蛋白（特殊！），胞外部分含Notch结合域。 Notch受体：胞外亚单位包含多个EGF样的重复序列和与DSL的结合位点；跨膜-胞内亚单位含多种功能序列，是Notch受体完成信号转导的关键区域。 跨质膜的基质金属蛋白酶（ADAM）：首次切割Notch受体，释放Notch的胞外片段。 跨质膜的四聚体γ-分泌酶：第二次切割Notch受体，释放Notch的胞内片段（作为转录因子的活性形式）。

85 Notch-Delta信号通路图解（图9-38）
DSL→ Notch受体→跨质膜的基质金属蛋白酶（ADAM）→ Notch跨膜-胞内亚单位→跨质膜的四聚体γ-分泌酶→ Notch胞内片段（TF）→含有Notch胞内片段的转录复合物→ 激活转录

86 五、整联蛋白介导的信号转导 整联蛋白（integrin）：跨质膜的异二聚体蛋白，其胞外段具有多种细胞外基质组分的结合位点（胶原、蛋白聚糖和纤连蛋白），胞外段可传导信号。整联蛋白的胞外结构域与胞外配体相互作用，可产生多种信号，如增加胞质Ca2+水平，刺激磷脂酰肌醇第二信使的合成，胞内蛋白酪氨酸残基磷酸化等，从而影响诸如细胞生长、分化、存活和运动等基本细胞工程。 黏着斑（focal adhesion）的作用：黏着斑的装配既受信号控制又具有信号转导功能，其中黏着斑激酶（FAK）和酪氨酸激酶（Src）发挥重要作用。 通过黏着斑由整联蛋白介导的信号通路有2条：（1）由细胞表面到细胞核的信号通路：胞外配体→ 黏着斑（整联蛋白簇集和酪氨酸激酶Src活化）→ FAK →Grb2 →Sos →Ras →MAPKKK→ MAPKK → MAPK →改变靶酶活性或改变基因表达 →细胞生长与增值；（2）由细胞表面到胞质核糖体的信号通路：胞外配体→ 黏着斑（整联蛋白簇集和酪氨酸激酶Src活化）→ FAK → PI3K →PI-3-P（膜结合信使） →激酶p70s6k →核糖体S6蛋白 →合成G1到S期所需的某些蛋白。

87 由整联蛋白介导的黏着斑复合体的信号转导示意图（图9-39）

88 第六节 细胞信号转导的整合与控制 细胞的信号转导是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控的动态过程。细胞对信号的适当反应依赖于靶细胞对多种信号整合以及对信号的有效控制。 一、细胞的应答反应特征 二、蛋白激酶的网络整合信息 三、信号的控制：受体的脱敏与下调

89 一、细胞的应答反应特征 细胞对信号的应答反应具有发散或收敛的特征，对特定胞外信号产生多样性细胞反应的机制通常有3种情况：（1）细胞外信号的强度或持续时间的不同控制反应的性质：如与NGF相比，EGF只有延长刺激时间才可激活RTK-Ras-MAPK信号通路；（2）在不同细胞中，相同受体因不同的胞内信号蛋白可引发不同的下游通路：如RTK受体介导的下游通路具有细胞类型特异性，有一种排卵作用依赖于该途径产生的IP3-Ca2+；（3）细胞通过整合不同通路的输入信号调节细胞对信号的反应（收敛与发散）：GPCR、RTK和整联蛋白都可收敛到Ras-MAPK信号通路；Epo受体激活Jak激酶也可引发多种发散的信号途径（图9-33）。

90 细胞表面受体介导的信号通路在细胞内的收敛性（图9-40）

91 二、蛋白激酶的网络整合信息 “交叉对话（cross talk）”：细胞是一个复杂的信号网络系统，各信号通路之间存在交互关系，称之为“交叉对话”。根据已有事实发现：通过蛋白激酶的网络整合信息调控复杂的细胞行为是不同信号通路之间实现“交叉对话”的一种重要方式。 比较从细胞表面到细胞内的5条平行主要信号通路不难发现：（1）PLC在GPCR和RTK两条信号途径中起中介作用；（2）尽管5条信号通路彼此不同，但由蛋白激酶形成的整合信息网络原则上可调节细胞任何特定的过程；（3）事实上，细胞信号网络的复杂性远比我们所了解的情况多得多：首先，还有许多信号途径被忽略；其次，对主要途径的相互作用还有其它“交叉对话”没有述及。

92 由两类受体介导的细胞内平行的信号通路与它们之间的网络关系（图9-41）

93 三、信号的控制：受体的脱敏与下调 在信号控制机制中，信号的解除与终止和信号的刺激与启动对于确保靶细胞对信号的适度反应来说同等重要。
适应（adaptation）：适应即受体脱敏，指在信号浓度过高或细胞长时间暴露于某一种信号刺激下，细胞会以不同的机制使受体脱敏（适应）。受体磷酸化引发靶细胞对信号刺激的脱敏机制是GPCR在高配体水平条件下引发脱敏反应的普遍机制，导致受体磷酸化的激酶包括PKA、PKC和GRK（GPCR激酶）。 β-arrestin：不仅与磷酸化的受体结合，而且作为接头蛋白与网格蛋白和衔接蛋白结合，介导细胞内吞作用；另外还通过结合并激活几种胞质蛋白激酶参与信号转导功能。 细胞可以校正对信号的敏感性，靶细胞对信号分子的脱敏机制有5中不同方式：（1）受体没收：细胞通过配体依赖性的受体介导的内吞作用暂时减少细胞表面可利用受体的数量，这是细胞对多种肽类或其它激素受体发生脱敏反应的一种基本途径；另外细胞通过批量膜流的慢内化也可达此目的；（2）受体下调：配体-受体复合物内吞后均被降解；（3）受体失活：受体磷酸化后被胞质抑制蛋白β-arrestin结合而失活；（4）信号蛋白失活：细胞对信号反应脱敏因细胞内信号蛋白发生改变；（5）抑制性蛋白产生：在下游反应中产生抑制性蛋白形成负反馈。

94 GPCR磷酸化（脱敏）示意图（图9-42） GRK：GPCR激酶

95 本章概要（一） 多细胞生物是一个有序而可控的细胞社会，这种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢与能量代谢，更有赖于细胞间通讯与信号调控，从而以不同的方式协调细胞的行为。 细胞通讯可概括为三种方式：（1）细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯，这是多细胞生物普遍采用的通讯方式；（2）细胞间接触性依赖的通讯；（3）动物细胞间通过间隙连接、植物细胞间通过胞间连丝，通过交换小分子实现通讯。 信号分子是细胞的信息载体，根据信号分子的化学性质，信号分子可分为三类：气体性信号分子、疏水性信号分子和亲水性信号分子。 受体是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，多为糖蛋白。根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体区分为细胞内受体和细胞表面受体。细胞内受体超家族（intracellular receptor superfamily）的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白。细胞表面受体主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子或膜结合型信号分子。根据信号转导机制和受体蛋白类型的不同，细胞表面受体按其功能分属三大家族：（1）离子通道偶联受体；（2）G蛋白偶联受体；（3）酶连受体。受体结合特异性配体后而被激活，通过信号转导途径将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号，引发2种主要的细胞反应：一是细胞内存量蛋白活性或功能的改变，进而影响细胞功能和代谢（短期反应）；二是影响细胞内特殊蛋白的表达量，最常见的方式是通过转录因子的修饰激活或抑制基因表达（长期反应）。

96 本章概要（二） 细胞信号转导系统是由细胞内多种行使不同功能的信号蛋白所组成的信号传递链，具有可调控的动态特征，涉及细胞内信号蛋白复合物的装配。细胞内信号蛋白的相互作用是靠蛋白质模式结合域（modular binding domains）所特异性介导的。 在细胞信号转导过程中，有两类进化上保守的胞内蛋白在引发信号转导级联反应中起着分子开关（molecular switches）的作用。一类是GTPase开关蛋白构成细胞内GTPase超家族，另一类是通过蛋白激酶（protein kinase）使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸水解酶（protein phosphatase）使靶蛋白去磷酸化，从而调节靶蛋白的活性。 G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞表面非常重要的一类七次跨膜受体，与受体偶联的三聚体G蛋白作为“活化”与“失活”转换的分子开关而起作用，根据G蛋白偶联受体在质膜上的效应蛋白的不同又可分为3类：（1）调节离子通道的G蛋白偶联的受体（GPCR），如心肌细胞的乙酰胆碱受体，其效应蛋白是K+通道；（2）激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联的受体（GPCR），细胞内第二信使为cAMP；（3）激活磷酸脂酶C的G蛋白偶联的受体（GPCR），细胞内第二信使包括IP3、Ca2+、DAG。第二信使（second messenger）是指在胞内产生的非蛋白类小分子，其浓度变化（增加或减少）应答胞外信号与细胞表面受体的结合，调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信号转导途径中行使携带和放大信号的功能。

97 本章概要（三） 由细胞表面受体所介导的调控细胞基因表达的信号通路，根据其反应机制和特征可以区分为四类：（1）GPCR-cAMP/PKA和RTK- Ras-MAPK信号通路，它们是通过活化受体导致胞质蛋白激酶活化，然后转位到核内并磷酸化特异的核内转录因子，进而调控基因转录；（2）TGF-β-Smad和Jak-STAT信号通路，它们是通过配体与受体结合激活受体本身或偶联激酶的活性，然后直接或间接导致胞质内特殊转录因子的活化，进而影响核内基因的表达；（3）Wnt受体和Hedgehog受体介导的信号通路是通过配体与受体结合引发胞质内多蛋白复合物去装配，从而释放转录因子，然后转位到核内调控基因表达；（4）NF-κB和Notch两种信号通路涉及到抑制物或受体本身的蛋白切割作用，从而释放活化的转录因子，转位入核调控基因表达。上述四类信号通路其共同特点：一是所介导的细胞反应是长期反应（longer term responses），结果是改变核内基因的转录；二是细胞外信号所诱导的长期反应影响多方面的细胞功能，包括细胞、细胞分化、细胞通讯，在影响发育方面起关键作用，并与许多人类疾病有关；三是信号转导过程是高度受控的，前三类信号调节通路往往是可逆的，而第四类通路却是不可逆的过程。 细胞的信号传递是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控的动态过程。细胞对信号的适当反应依赖于靶细胞对多种信号整合以及对信号的有效控制。细胞信号转导具有发散或收敛的特征；细胞是一个复杂的信号网络系统，各信号通路之间存在“交叉对话”的相互关系。在信号控制机制中，信号的解除与终止和信号的刺激与启动对于确保靶细胞对信号的适度反应来说同等重要。细胞可以校正对信号的敏感性，靶细胞对信号分子的脱敏机制有不同方式。