認識流感與流感疫苗 高雄榮總 兒童感染科 鄭名芳醫師.

Presentation on theme: "認識流感與流感疫苗 高雄榮總 兒童感染科 鄭名芳醫師."— Presentation transcript:

1 認識流感與流感疫苗 高雄榮總 兒童感染科 鄭名芳醫師

2 台灣流感現況

3 流感臨床表現

4 季節性流感(Seasonal influenza)
一般人類流感病毒所引發之呼吸道疾病 每年發生季節性流行 在人與人間傳染，有疫苗可供預防 禽流感(Avian influenza) 禽類流感病毒感染所引起之疾病 在禽類間，分為高病原性與低病原性 偶然感染人類，病例均發生於禽類疫情處，多有禽鳥接觸史 人類無免疫力 大流行流感(Pandemic influenza) 如一新亞型流感病毒產生，可在人與人間傳播，且人類無免疫力，導致全球發生大流行，此疾病稱為”大流行流感”

5

6 流感症狀 喉嚨痛、咳嗽、流鼻水、虛弱、肌肉酸痛、頭痛、畏寒、發燒(連續3天高於39℃) 併發症：中耳炎、肺炎、肺疾惡化、氣管炎、心肌炎、死亡

7 流感是由「流感病毒」所引起的急性病毒性呼吸道疾病，發病初期常見症狀包括發燒、頭痛、肌肉痛、疲倦、流鼻涕、喉嚨痛以及咳嗽等，通常均在2～7天內會康復。有時會引起併發症，最常見肺炎、中耳炎、腦炎、腦病變、雷氏症候群與其他嚴重的感染等，嚴重導致死亡。估計每年流行時，約有10％受感染的人有噁心、嘔吐以及腹瀉等腸胃道症狀伴隨呼吸道症狀而來。

8 Age-distribution of influenza mortality
>80 years 54% 0 to 59 years 6% 60 to 69 years 12% 70 to 79 years 28% 94% of the mortality takes place in the >60 years old Chart with the age-distribution of the average yearly sum of overt and nonovert influenza mortality in the Netherlands Sprenger MJW ,Beyer WEP, Kempen BM., Mulder PGH and Masurel N.Risk factors for influenza mortality? In: Elsevier Science publishers B.V Options for the control of influenza II. 1992:15-23

9 Influenza mortality in patients of any age with underlying health problems
Deaths from influenza or pneumonia per 100,000 Associated cardiovascular & pulmonary disease 870 Associated cardiovascular & diabetes 481 240 Pulmonary disease Cardiovascular disease 104 Healthy adults 2 Pneumonia and influenza deaths during epidemics Barker WH, Mullooly JP Pneumonia and influenza deaths during epidemicsImplications for prevention Arch Intern Med 1982;142:85-9

10 流感病毒

11

12 Hemagglutinin (H) & Neuraminidase(N) Antigens in Influenza Viruses

13 流行性感冒病毒特性 正黏液病毒科的RNA病毒，依據nucleoprotein及M protein分為A、B、C三型
所有感染動物的流感病毒(馬、豬、鳥)皆是type A 血球凝集素(Hemagglutinin,HA) 促進病毒與呼吸道黏膜細胞上的接受器(sialic acid)結合，造成感染　 神經胺酶(Neuraminidase, NA) 促進新複製病毒從宿主細胞表面釋放，進而感染其他細胞或傳染他人 M2蛋白(僅A型病毒才有) 病毒複製時外套蛋白之脫除，釋放出RNA(8段)

14 流感的突變 流感病毒的高突變性，讓它能不斷引起人類疾病。
抗原微變是血球凝集素和神經胺酸酶基因的幾個點突變所造成，為地區性或季節性流感出現流行的原因。 抗原移型是出現新亞型的A型流感，其血球凝集素或神經胺酸酶的編號完全改變，引起世界大流行。 引起世界大流行的流感病毒必須具有兩個條件： 大部分人都沒有免疫力 在人群中有高度傳播力。

15 Avian influenza virus multiplies in the respiratory as well as the GI tract of birds. Therefore virus is present in both respiratory secretions and feces

16

17 Antigenic (基因抗原) Shift (轉移)and Drift(漂流)

18 Antigenic (基因抗原) Shift (轉移)and Drift(漂流)

19 Reassortment (基因重組)

20 20

21 流感病毒流行狀況 1977年以後，季節性流感均為A(H1N1)型、A(H3N2)型及B型流感三者之一。
20世紀的3次全世界大流行：1918年H1N1亞型、1957年H2N2亞型、1968年H3N2亞型。 1918年流感大流行造成全球約4000萬人死亡，在臺灣則至少有2萬5000人死亡。 不同物種的流感病毒進行基因重組後，可能導致全世界大流行。

22 2009 H1N1大流行流感 墨西哥自2009年3月18日起，出現類流感病患高死亡率的疫情，美國疾病管制及預防中心2009年4月下旬確定病原為2009 H1N1大流行流感。 2009 H1N1大流行流感含有人、禽及豬流感的三重重組基因，8段基因中有5段來自豬流感，包括血球凝集素與神經胺酸酶。 2009年5月20日臺灣出現第一位境外移入病例。 2009年6 月11 日世界衛生組織宣布為二十一世紀首次世界大流行。 各國防疫策略稍有不同，但一開始大多採取以「控疫」為目的的防堵，後來改為以「緩疫」、「減災」為目的的策略。 2009年流感大流行起始於美國疾病管制及預防中心於4月間發現H1N1新型流感病例，之後證實墨西哥於3月下旬就已發生流行。 世界衛生組織分別於4月28日、4月30日及6月11日，將全球大流行等級自第3級逐步提升至第6級。 美國：4月26日成立緊急應變中心，緊急釋出1,200萬劑抗病毒藥及口罩等防疫物資，發布「H1N1新型流感抗病毒藥及檢驗試劑緊急使用授權」，提供24小時免費諮詢熱線，發布及更新口罩使用、感染控制等多項指引，5月26日將防治重點轉為監控疫情及嚴重病例，將之納入一般流感監測，國會並通過多項大流行應變經費。 墨西哥：4月24日召開衛生協調會議，都會區學校採停課措施，大眾媒體宣導呼吸道衛生措施，分發口罩及酒精性洗手液，勸阻公眾集會，4月25日要求有症狀者居家隔離，4月27日宣佈全國停課措施並實施至5月11日結束。 英國：4月27日首例境外移入病例，開始邊境檢疫措施，隔離疑似病例，6月23日放棄圍堵策略，並於7月17日建立電話診斷諮詢專線，民眾經諮詢後如需用藥可由其家屬或朋友至配置點領藥。並規劃提高病毒藥儲備量至全人口80%，以及購置全人口所需之H1N1新型流感疫苗。 日本：4月28日加強美、墨、加入境旅客之邊境檢疫，重點航班實施登機檢疫。5月9日確定首例，確定病例及密切接觸者分別實施住院治療及居家隔離7天之措施；5月中旬依學校衛生法決定停課措施。5月下旬起將處置重點放在治療重症者、降低死亡人數與研製疫苗等。 澳洲：4月29日以邊境管制措施為主，5月23日警戒提升採行擴大社交距離措施，6月17日將防治主軸轉變為保護易感者。 新加坡：4月底啟動機場體溫檢測，指定一家前線醫院專門收治H1N1病例，6月初逐步將防治作為轉為緩和衝擊。 香港：5月1日提升警戒級別，6月11日開設指定流感診所，6月14日全港小學及幼稚園停課14天，6月中旬防治主軸轉為控疫。 中國：4月底要求入境有症狀者主動申報，5月2日暫停墨西哥飛上海航班，6月18日將防治主軸轉為重點人群監測、追蹤病毒變異及重症治療，7月9日再宣布以減少二代病例、嚴防社區傳播、加強重症救治、應對疫情變化為防治策略。7月15日起輕症患者不再使用克流感藥物。 台灣：4月28日成立指揮中心，初期以邊境管制為主要防線，6月19日起個案不再強制隔離。以「物資儲備」和「重症監測治療」為二大重點。 由於全民對於H1N1新型流感均無抗體，故我國的疫苗接種規劃以全民施打為原則。但因全球疫苗產能有限，故依行政院衛生署傳染病防治諮詢委員會預防接種組建議排定優先順序，並採用類似航空器登機作業模式，即依既定接種順位時程之前一週公布開放接種之族群。11月1日先針對莫拉克風災安置場所住民約5,000人接種，11月2日起針對第一線的醫護人員接種，11月9日起再針對6個月以上至一歲以下嬰兒接種，11月16日至11月30日期間則開放給第2(孕婦)、3(滿一歲至學齡前兒童)、4(重大傷病者)順位接種。12月1日至放寒假前(2010年1月15日)，完成國小、國中、高中(職)等學生族群之疫苗接種作業。之後依疫苗到貨情形，陸續開放至第11順位的對象接種。此一短期間接種人數與橫跨年齡層廣度均前所未有的群體接種計畫，最初順利執行約一個月後，因為民眾與媒體對疑似疫苗相關副作用的疑慮與爭議，形成一股全國性的疫苗緩打潮，後來的疫苗接種率並不如預期。 依據世界衛生組織於2009年11月5日發布之第15號簡報，說明已有近十幾個國家發生動物感染，包含豬、火雞及寵物貓等，其病毒基因與四月底在美墨發生的H1N1新型流感病毒相似。這些皆屬偶發獨立事件，目前對人類健康尚無特殊風險，但仍須持續密切監測與通報，做好養殖場之感染控制措施。 22

23 2009 Pandemic H1N1 Influenza A Triple reassortants

24 流感疫苗種類與製造

25 流感監測網 Worldwide (112 centres, >80 countries) epidemiologic surveillance network coordinated by the WHO Each year: 175,000 – 200,000 samples obtained 2000 – 4000 viral strains characterised Présentation du réseau de surveillance OMS à travers le monde + les 4 centres collaborateurs de référence qui centralisent et caractérisent les souches prélevées. 1 laboratory > 1 laboratory National network WHO reference centre

26 (Northern hemisphere) (Southern hemisphere)
流感疫苗製造時程 INTERNATIONAL SURVEILLANCE NETWORK VACCINE MANUFACTURER F M A M J J A S O N D J F M PRODUCTION WHO (Northern hemisphere) PRODUCTION WHO (Southern hemisphere) Choice of strains Vaccine to market Chalumeau HP. Vaccine manufacture at the time of a pandemic influenza. European journal of epidemiology 1994;10:

27 Production of Influenza Vaccines
15 g HA antigen for each strain 15

28 Virus culture in embryonated eggs
流感疫苗生產流程 February Virus culture in embryonated eggs Monovalent A/H3N2 bulk Monovalent A/H1N1 bulk Monovalent B bulk Quality Control Influenza vaccine formulation from the 3 monovalent bulks Trivalent vaccine Quality control Filling (syringes, vials) and packaging August Quality control

29 流感疫苗製造流程

30 疫苗接種目的 降低老人及具重大或慢性潛在疾病者因罹患流感導致嚴重的併發症或死亡，積極維護老人等高危險群健康，減少醫療費用支出。
降低幼兒因罹患流感住院之機率，積極維護幼兒健康，減少醫療費用支出。 避免醫護等人員因感染流感而成為傳染源或影響其健康照護工作。 避免人、禽流感病毒基因重組造成之流感大流行發生可能。 降低國小學童罹病率及疾病擴散率進而間接保護高危險族群。

31 兒童接種時程 我國ACIP建議，6個月到9歲的兒童過去未曾接種流感疫苗需接種兩劑疫苗，間隔至少一個月以達到有效的抗體反應；曾接種過者，每年接種一劑即可。 9歲以上兒童，不管其流感疫苗接種史僅需接種一劑。 國小學童於學校集中接種流感疫苗，考量接種率、實務執行面等因素，可全面施打單一劑。

32 兒童接種劑量及途徑 年齡 劑量 (mL) 劑數 途徑 6-35個月 0.25 1-2 肌肉注射 3-8歲 0.5 9歲以上 1

33 流感疫苗安全性

34 流感疫苗副作用與禁忌 TIV為死的、不具傳染性的疫苗，因此不會產生流感的感染。
最常見的副作用為注射部位酸痛感及輕微發燒，通常發生於注射後6~24小時。發燒在小於2歲的幼兒，大約占10~35%。 另外輕微的全身症狀如噁心、嗜睡、頭痛、肌肉痛及畏寒偶而發生，13歲以上的兒童有10%會有局部注射部位紅腫。 6個月以下的幼兒不可接種疫苗，正在發燒或有其他需要醫療的急性嚴重疾病的人，應經醫師完整評估後決定是否接種。 若小孩確實對蛋白有嚴重過敏反應 (全身蕁麻疹、氣喘或過敏性休克)， 也應避免接種流感疫苗。

35 流感疫苗的接種禁忌 曾對此疫苗中的任何成分或微量殘留物有嚴重過敏反應者。 疫苗不可以靜脈注射途徑給予。
接種者若有發燒，或患有急性感染症，也是流感疫苗的接種禁忌，通常建議延遲疫苗注射。 一般的流感疫苗，不論季節流感疫苗或者H1N1大流行流感疫苗，絕對的接種禁忌為曾對此疫苗中的任何成分或微量殘留物有嚴重過敏反應者。舉例來說，H1N1新型流感疫苗可能的成分包括：白蛋白、卵蛋白、kanamycin和neomycin sulfate、formaldehyde（甲醛）、十六烷基三甲基溴化銨和polysorbate等成分；對上述物質有嚴重過敏者，不可接種。其他相對禁忌包括接種者若有發燒，或患有急性感染症，通常建議延遲疫苗注射。

36 立即型過敏及其預防與治療 疫苗引起的過敏性休克發生率約在每百萬劑1∼10個案例。
大部分疫苗引起的立即型過敏都發生在注射後幾秒鐘至幾分鐘之間，幾乎所有的病例都發生在一小時以內。 在所有立即型過敏的處置中，唯有「即時的使用腎上腺素」一項與存活率有關。 發生立即型過敏後，應住院觀察至少24小時才可出院。

37 過敏性休克 (anaphylaxis) 發生在幾秒鐘至幾分鐘內，大部分一小時內，最多12小時。
需包括心肺系統的症狀，加上皮膚的表徵(如蕁麻疹，或神經性水腫)，兩者皆成立。 當被接種者已經發生搔癢，蕁麻疹，紅疹塊，或神經性水腫時，應馬上肌肉注射腎上腺素，並給予口服抗組織胺。 腎上腺素可每10分鐘給一劑，最多給三劑。 若病人症狀已經緩解，要持續給口服抗組織胺與類固醇共48小時。 ˙立即型過敏(anaphylaxis)是一種非常急性的過敏反應，它可以在極短暫的時間內影響到多重的器官功能，最嚴重者可能導致休克，甚至死亡。立即型過敏的發生可能導因於食物，吸入過敏原，昆蟲叮咬或動物毒液，各種藥物，以及疫苗注射。 ˙立即型過敏的產生，是因為某種過敏原結合上特異的E免疫球蛋白(immunoglobulin E)，而誘發一系列快速的過敏反應。由機轉可得知，發生立即型過敏的人，其免疫系統必定曾經接觸過此過敏原，或者曾經接觸過有交叉反應(cross reaction)的類似過敏原，使身體已經存在許多特異的E免疫球蛋白。當抗原吃入或打入人的身體，並結合到肥胖細胞(mast cells)或嗜鹼性白血球(basophils)上蓄勢待發的E免疫球蛋白後，這兩種細胞馬上會分泌大量的組織胺(histamine)、胰蛋白酶(tryptase)等媒介物質，造成氣管收縮，氣管分泌物大增，血管擴張，組織液滲出，血壓急驟，腹痛，以及蕁麻疹等等症狀。 ˙另一種『類』立即型過敏(“anaphylactoid” reactions)，在臨床上表現與真正的立即型過敏一模一樣，但是機轉卻與E免疫球蛋白沒有關連(IgE independent)。它的機轉目前還不是完全清楚，只知道致敏物質『跳過』E免疫球蛋白，直接誘發了肥大細胞的分泌，因此並不屬於E免疫球蛋白引發的過敏性反應。

38 雞蛋過敏者接種疫苗的考量 雞蛋過敏大部分開始於年齡6個月大以後，初發平均年齡是10個月，發生率大約大約0.5∼2.5%。
對雞蛋過敏的兒童，18歲以前80∼95%都會發展出耐受性。 雞蛋過敏的反應大多發生在接觸後30分鐘內，最常見的症狀是皮膚出疹與搔癢。 蛋白IgE陽性的兒童每天吃含有1.5克雞蛋成分以下的蛋糕，93%不會出現症狀。 隨著技術進步，流感疫苗所含雞蛋蛋白越來越少，引起過敏性休克的機率極微。流感疫苗的絕對接種禁忌是對雞蛋蛋白有嚴重、全身性或致命性的過敏。

39 雞蛋過敏者接種疫苗的考量 疫苗製程中經過雞胚培養。 主要過敏原為蛋白中的ovomucoid & ovalbumin。
1970年代，流感疫苗中雞蛋殘存的卵白蛋白（ovalbumin）約為20-45微毫克／每0.5 ml。現在流感疫苗僅含有<5微毫克／每0.5 ml的卵白蛋白在流感疫苗之中。 吃過雞蛋的通通都可以打。 ˙欲檢驗是否有雞蛋過敏有四種方式：誘發試驗、檢驗血中抗蛋白IgE濃度、皮膚針刺測試(skin prick test)、與皮膚貼片測試(skin patch test)。 ˙誘發試驗的作法，根據歐洲過敏氣喘及臨床免疫學會的建議，就是先吃1毫克的雞蛋白，然後每15-30分鐘將劑量加倍服用。不過有專家認為，做這種誘發試驗使用未煮熟的蛋白，可能會有腸胃道感染之虞。 ˙另一個目前常被使用的方法，就是抽血驗血中抗蛋白IgE濃度。這個方法的盲點是，究竟濃度多高才定義為蛋白過敏，世界上沒有統一的標準，而且上下差別可達數十倍，從0.35 kU/l到30 kU/l(抗體濃度單位，每升的血清中含有幾千個單位的抗體)都有人使用，專一性非常低。一般的共識，就是濃度越高，症狀應該是越明顯；如果不是很確定，還是以觀察臨床症狀為主。 ˙皮膚針刺測試依然有同樣的問題，就是陽性標準不一，從5 mm到13.3 mm的範圍皆有人使用，可能與操作者的方法及使用的蛋白抽取物不同有關。 ˙皮膚貼片測試主要是用在偵測晚發的T細胞免疫反應。

40 含汞疫苗爭議 甲基汞(methylmercury) 硫柳汞(thimerosal) 近年來許多研究都已經證實硫柳汞與自閉症毫無相關
火山灰，森林大火，以及含汞的岩石風化 人類的工廠廢水，煤礦燃燒等等來源 劑量太高造成汞中毒時，會表現失去平衡、痙攣性輕癱、耳聾、眼盲等等症狀。 硫柳汞(thimerosal) 抗菌防腐劑 6個月大之前的嬰兒可以接受乙基汞的量，最多為187.5微毫克 疫苗中硫柳汞的半衰期在嬰幼兒身體為3.7天，遠低於甲基汞的44天 WHO對甲基汞所訂的食用安全標準是3.3 mg/kg/wk；疫苗中的硫柳汞，一個劑量(0.5 mL dose)的流感疫苗，大約含有25-50 mg 近年來許多研究都已經證實硫柳汞與自閉症毫無相關 ˙每年到了打疫苗的季節，疫苗是否含汞的爭議總是被有心人士一再的提出。事實上，這個問題吵吵鬧鬧已經超過10年，許多的證據都已經顯示含汞疫苗並無安全性的問題。

41 抗病毒藥劑與疫苗 曾經吃過抗流感病毒藥劑的人，仍應施打疫苗，因為抗病毒藥劑時效有限，且不會影響流感疫苗產生的抗體。
曾經打過流感疫苗的人，若病情需要仍能吃抗病毒藥劑，因為流感疫苗無法涵蓋所有流感病毒株。

42 結語

43 成本效益 治療此病費用昂貴 此病死亡率及引起的傷殘情況嚴重 疫苗可減了入院及治療引起的痛苦 疫苗成本相對輕微 預防勝於治療!!!
Current treatment is antibiotics Discuss antibiotic resistance, occurrence of resistant strains of the bacterium Discuss presentation rates, difficulty to diagnose, WA data which shows that on average patients present three times before they are accurately diagnosed, hospitalisation rates, length of stay in ICU and long term effects. 43

44 謝謝大家!!!