谈谈药品生产企业 质量风险管理体系建设 百姓质量讲坛 泰兴市市场监督管理局 蔡佩龙

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1 谈谈药品生产企业 质量风险管理体系建设 百姓质量讲坛 泰兴市市场监督管理局 蔡佩龙
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2 概要 一、基本概念 二、药品ＧＭＰ规定（２０１０年修订版本） 三、药害事件举例 四、药品质量风险存在的后果表现 五、如何开展风险管理

3 一、基本概念 风险：是指危害发生的可能性及危害的严重性的集合体。风险＝可能性×严重性
危害：对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用 性问题所导致的危害。 可能性：危害发生的可能性∕频率

4 严重性：危害后果的严重程度。 可测性：个别风险的发生是偶然的，不可预知的，但通过对大量风险事故的分析，往往呈现明显的规律性。 高可测性为低风险　低可测性为高风险 质量风险管理：在产品生命周期内对其质量风险进行评估、控制、信息交流和回顾评审的系统化过程。

5 二、药品ＧＭＰ规定２０１０年修订版 第二章 质量管理 第四节 质量风险管理
第二章　质量管理 　第四节　质量风险管理 　第十三条　质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 　第十四条　应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

6 第十五条　质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。
质量风险管理已成为生产企业质量体系不可分割的组成部分；质量风险管理与GMP的关系是质量管理过程中的持续并行的组成部分。

7 三、药害事件举例 （一）、2006年“齐二药”假药案。齐齐哈尔第二制药有限公司用工业原料二甘醇冒充药用丙二醇生产亮菌甲素注射液，从原材料入厂、原料检验一直到成品检验等也都没能把住药品质量关，导致假药流入市场致十数人死亡。“齐二药”《药品生产许可证》被吊销。 （1）质量保证系统不能确保采购和使用的原辅料正确无误。　

8 第九条　质量保证系统应当确保： （二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求； （四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误； （五）中间产品得到有效控制； （七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；

9 （2）没有遵守对物料供应商和物料来源进行认真审查；　
第一百零四条　物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。　　 第二百六十条　质量管理部门对物料供应商的评估至少应当包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告、企业对物料样品的检验数据和报告。如进行现场质量审计和样品小批量试生产的，还应当包括现场质量审计报告，以及小试产品的质量检验报告和稳定性考察报告。

10 （3）没有遵守物料接受操作规程。　 第一百零六条　原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料的接收应当有操作规程，所有到货物料均应当检查，以确保与订单一致，并确认供应商已经质量管理部门批准。 物料的外包装应当有标签，并注明规定的信息。必要时，还应当进行清洁，发现外包装损坏或其他可能影响物料质量的问题，应当向质量管理部门报告并进行调查和记录。

11 每次接收均应当有记录，内容包括： （一）交货单和包装容器上所注物料的名称； （二）企业内部所用物料名称和（或）代码； （三）接收日期； （四）供应商和生产商（如不同）的名称； （五）供应商和生产商（如不同）标识的批号； （六）接收总量和包装容器数量； （七）接收后企业指定的批号或流水号； （八）有关说明（如包装状况）。

12 （4）质量检验人员不合要求；未按注册批准的方法进行全项检验。
第二百一十九条　质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。（检验丙二醇是初中毕业生，六名化学检验人员无一人会识别图谱） 第二百二十三条　物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求：

13 （一）企业应当确保药品按照注册批准的方法进行全项检验；
注：二甘醇 有毒有机化合物 可损害肝脏、肾脏 分子量 相对密度1.118 结构式HO—CH2—CH2—O—CH2—CH2—OH 丙二醇 无毒有机化合物 分子量 相对密度1.0381 结构式 CH2OH—CH2—CH2OH 注册批准检验是丙二醇而不是二甘醇 1937年美国发生磺胺池剂事故，107人死亡

14 （二）2006年“欣弗”事件 安徽华源生物药业有限公司擅自改变克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）的生产工艺，降低灭菌温度、缩短灭菌时间，致使产品无菌检查和热源检查均不合格。 安徽华源生物药业有限公司停产整顿，该企业的大容量注射剂《药品GMP证书》被撤销，国家食品药品监督管理局撤销该企业的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）药品的批准文号。

15 （1）质量保证系统不能确保生产管理和质量控制活动符合规范要求。
第九条（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核）； 第一百八十四条　所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。

16 （2）生产工艺发生重大变更未进行验证。　 第十条（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；　 （3）对质量风险未进行评估 第十四条　应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

17 （4） 产品放行前未认真审核 第二百三十条　产品的放行应当至少符合以下要求： （一）在批准放行前，应当对每批药品进行质量评价，保证药品及其生产应当符合注册和本规范要求，并确认以下各项内容： 1.主要生产工艺和检验方法经过验证； 2.已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录； 3.所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名；

18 4.变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的变更已得到批准；
5.对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核； 6.所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其他批次产品，应当一并处理。 （二）药品的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定； （三）每批药品均应当由质量受权人签名批准放行； （四）疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品放行前还应当取得批签发合格证明。

19 （5）企业未建立变更控制系统，工艺变更未得到药监部门批准。
第二百四十条　企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。

20 （三）2007年“甲氨蝶呤” 事件 上海华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成重大的药品生产质量责任事故。上海市食品药品监督管理局依法吊销该厂所持有的《药品生产许可证》，没收违法所得，并给予《药品管理法》规定的最高处罚。

21 （1）批生产记录不及时不真实。　　 第一百七十四条　在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。第一百七十五条　批生产记录的内容应当包括： （一）产品名称、规格、批号； （二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间； （三）每一生产工序的负责人签名； （四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；

22 （五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；
（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号； （七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名； （八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算； （九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

23 （2）生产结束后未及时清场。 第一百九十四条　每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。 （3）未认真开展物料平衡分析　　 第一百八十七条　每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。

24 （4）生产前上批遗留产品检查不彻底。 　第一百九十九条　生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。 （5）企业对尾料回收未进行确认或验证,未进行风险评估。 第一百三十八条　企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。

25 (四)徐州莱恩药业有限公司事件 2011年徐州莱恩药业有限公司存在将氯化钾注射液部分标签印成浓氯化钠注射液和将含量不合格的碳酸利多卡因注射液擅自返工等四个方面问题，鉴于该公司连续发生多起违反GMP行为，企业质量管理体系存在重大问题，给予该公司停产整顿。

26 （1）未检查产品在线打印的信息 第二百零九条　单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。 第二百一十三条　包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容： （一）包装外观； （二）包装是否完整； （三）产品和包装材料是否正确； （四）打印信息是否正确； （五）在线监控装置的功能是否正常。 样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。

27 （2）生产结束后未对打印设备及时清场 第一百九十四条　每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。

28 （3）企业产品召回时未报告当地药品监督管理部门。
第二百三十八条　应当对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。 （4）不合格物料处理未经质量管理负责人批准。 第一百三十二条　不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。

29 （5）不符合质量标准的产品进行返工。 第一百三十四条　制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。

30 (五)旺龙神农药业等七家企业产品检出苏丹红或松香酸
国家食品药品监督管理总局在全国范围内组织对风湿关节炎片和跌打丸2个品种进行了专项监督抽验，分别从药品生产、经营和使用环节抽取了158批次跌打丸和155批次风湿关节炎片。经青岛市食品药品检验检测中心按照补充检验方法检验，发现标示为山西旺龙神农药业有限公司生产的2批跌打丸检出苏丹红I和苏丹红Ⅳ；标示为吉林省通药制药集团股份有限公司和吉林省华侨药业有限公司生产的共4批跌打丸检出松香酸。经青海省食品药品检验所按照补充检验方法检验，发现标示为长春银诺克药业有限公司、吉林省红石药业有限公司、吉林省跨海生化药业制造有限公司和沈阳东新药业有限公司生产的共12批风湿关节炎片检出松香酸　

31 苏丹红是化学染色剂，常被用于劣质血竭等药材的非法染色。毒理学研究表明，苏丹红对人体具有明显的毒性作用，在中药材、中药饮片和中成药中均不得检出。松香酸是松香的主要成分，松香常被用于乳香、没药、血竭等药材的掺假。　本次抽验发现的问题属于企业违法添加还是购进的中药饮片存在质量问题，当地食品药品监督管理部门正在调查当中。无论哪种情形，都说明企业质量管理存在严重缺陷，难以确保药品质量安全。

32 为切实保障公众用药安全，国家食品药品监督管理总局责令山西、辽宁和吉林省食品药品监督管理局监督上述企业立即召回涉事批次的所有上市药品，查清流向，确保召回到位，并予以监督销毁；暂停涉事品种的生产，在未查清原因、彻底整改到位前，不得恢复生产；对涉事企业立案调查，依法严厉查处；如发现企业购进的中药饮片存在非法染色、掺假问题，要追根溯源，直至追查到违法源头；对涉嫌犯罪的，要及时移交公安机关追究刑事责任。要求各省级食品药品监督管理部门密切配合，监督本行政区域内企业和单位做好涉事批次药品的召回工作，一经发现本地区有销售涉事药品，应立即责令停止销售，监督召回。

33 ２０１４年８月以后被通报的企业：长春远大国奥制药有限公司生产的冠心丹参胶囊存在涉嫌未按处方投料、使用三七粉代替三七、丹参药材未经提取即投料以及药材供应商审计不全等违法违规行为。修正药业集团股份有限公司（柳河厂区）原料库存放的用于生产肺宁颗粒的药材返魂草部分发生霉变变质。此外，企业还存在故意编造假记录。

34 四、药品质量风险存在的后果表现 １、导致产品不适合使用，如若使用很可能导致人体健康受损。 ２、导致不合格产品的产生。
３、导致药监部门审计时被认为严重缺陷。 ４、导致产品被认定为假劣药或被发现存在造假。 ５、导致企业倒闭。

35 五、如何开展风险管理 药品生产企业开展质量风险管理可从以下几方面着手:
一是健全组织体系。企业应在质量管理组织机构的基础上明确质量风险管理小组的部门和人员组成，规定其工作职责，建立相关管理制度，明确操作程序，开展风险管理工作。 二是开展风险排查。企业应对药品生产全过程中可能出现的风险点进行列举梳理，包括对供应商的审计、采购、验收、贮存、养护、财务、出库、销售、运输、设备运行、规程或程序的执行等环节。

36 三是开展风险沟通。企业风险管理的各个职能部门之间，在任何风险管理过程的各个阶段都要进行沟通，对风险管理信息实行交换与共享，促进风险管理的有效实施。
四是开展风险评估。企业在药品质量风险排查的基础上，评估每个问题可能出现的后果及影响程度，并将风险点按危害程度分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。一般意义上，Ⅰ类是指严重影响药品质量的风险，企业必须采取措施进行有效控制或消除；Ⅱ类是指对药品质量有一定影响的风险，企业必须制定相应措施，限期进行整改；Ⅲ类是指对药品质量影响不大的一般风险，企业可通过警戒，进行控制和消除。

37 五是制定控制方案。企业根据风险类别，采取切实有效的纠正和预防手段，经过必要的讨论修正和审批程序，指定整改的部门和人员，并对整改落实情况跟踪督查。
六是开展风险回顾。企业应对药品质量风险的全过程，定期回顾评审，对风险控制的有效性、是否会产生新的风险、改进措施是否全面落实等进行回头看。在一个风险管理周期完成后，风险管理所采取的方法、措施、形式及形成的文件，必须交质量管理机构归档保存。

38 特别强调的是，风险管理的实施，依赖于执行人的素质、经验和知识，企业应当对此进行相关教育和培训，采取必要的奖惩或绩效考核措施，使药品质量风险管理贯彻落实到位。

39 需要说明的：开展风险管理应是企业自身生存和发展的必然要求，领导的高度重视是非常重要的，体系建设和正常运行离不开领导的关心和支持。还有外力的监督和帮助对风险管理也是很有益的，如ＧＭＰ认证、飞行检查、药品监管部门日常监管等，可发现企业自己看不出的风险。

40 谢谢大家！