基于感染危险分层的 血液科抗真菌治疗理念及临床实践

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1 基于感染危险分层的 血液科抗真菌治疗理念及临床实践
讲者 医院

2 提 纲 为什么分层？ 1 怎么分层？ 2 分层理念的实践应用？ 3

3 血液病是一组异质性的疾病，发生IFD的风险不尽相同
1960s/1970s研究中IFI的发生率1 SEIFEM-2004研究中IFI的发生率2 疾病 IFI发生率 骨髓移植 20-30% 急性白血病 淋巴瘤 10-20% 实体肿瘤 1-5% 左图是上世纪60-70年代研究中IFI的发生率，反映了在缺乏相关治疗的情况下，疾病本身发生IFD的风险。由此可见，不同疾病发生IFD的风险不同，其中骨髓移植和急性白血病患者发生IFD的风险最高，达到20-30%。 右图是2004年意大利SEIFEM研究中各种疾病患者发生IFI的百分比，这是在有治疗干预情况下的结果。由此可见，急性白血病患者发生IFD的风险最高，其中AML患者高达12%。 Data from studies conducted in the 1960s and 1970s may not accurately reflect the current risk of developing these infections because antineoplastic treatment regimens and supportive care measures have changed dramatically. Nevertheless, the data provide some perspective on the relative risks for invasive fungal infection in the absence of measures to reduce these risks (in wide use today). The data give a qualitative sense of the risk to a patient with a given disease or treatment category, and, although rates are frequently quoted by disease, it is the antineoplastic treatment strategy used in a given disease category that seems to have the greatest impact on risk of invasive fungal infection. 注：由于化疗药和支持治疗的巨大进步，上述数据不能反映目前某种疾病发生IFD的风险。但正因如此，却可以反映在缺乏相关治疗的情况下，疾病本身发生IFD的风险。 年在意大利18个血液中心进行的回顾性队列研究，共包括11802名新诊断的恶性血液病患者。 1. ONCOLOGY 2001;15(3): 2. Haematologica 2006; 91:

4 中国：IFD发生率在不同疾病人群中有所不同
血液化疗患者IFI的发生率1 移植患者IFI的发生率2 同胞相合移植 P=0.007 单倍体移植 incidence of invasive fungal disease after unmanipulated haploidentical stem cell transplantation was significantly higher than that after HLA-matched sibling transplantation CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁 北京大学人民医院进行的单中心研究： 年共入选连续的1042名患者，其中390名接受同胞相合移植，652名接受单倍体移植。IFD总体发生率为5.8%。 Tumour Biol. 2015;36(2): ; 2. Clin Microbiol Infect. 2012;18(10): ;

5 血液病患者中影响IFD发生率的其他危险因素
先天免疫状态 与基础疾病相关的因素 Toll样受体多态性 C型凝集素受体多态性 甘露糖结合凝集素多态性 血纤维蛋白溶酶原多态性 其他多态性？ 中性粒细胞减少 癌症进展 GVHD 化疗 激素 T细胞抑制剂 基础疾病 恶性血液病 allo-HSCT 气候 房屋装修 居住条件 吸烟或大麻 污染的食物或香料 宠物、盆栽植物及园艺 住院期间无HEPA过滤空气 糖尿病 铁过剩 创伤、烧伤 肾功能损伤 代谢性酸中毒 既往有呼吸系统疾病 环境因素 其他 Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30

6 中国恶性血液病化疗患者中发生IFI的高危因素 （CAESAR研究，2015）
性别 粒缺程度 既往IFI史 基础疾病 Indwelling venous catheter 化疗阶段 留置静脉导管 白蛋白 真菌预防治疗 CAESAR研究：在中国35个血液中心进行的前瞻性、多中心、观察性研究。共入选4192名患者（4889个化疗疗程），平均40.7岁 Tumour Biol. 2015;36(2): ;

7 对于血液病患者IFD“高危因素”的认识： 如何应用？
鉴于IFD的临床预后不佳，有必要正确评估血液病患者的IFD风险。 临床中，尽管也有感染风险的意识，但是主观性较强；当前，推行基于感染风险的IFD分层治疗策略，有利于规范化的对患者进行管理。

8 基于感染危险分层 的血液科抗真菌治疗理念备受关注
Br J Haematol. 2000;110(2): Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30 PLoS One. 2013;8(9):e75531 其中前两个是综述，第三个是临床研究。 Risk stratification is a recommended starting point for managing patients with fever and neutropenia. 危险分层是粒缺伴发热患者临床管理的起点 Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93

9 2014 Blood文章：针对急性白血病患者提出基于IFD感染危险分层的治疗理念
Blood杂志“How I Treat”系列（2014年12月）； 巴西里约热内卢联邦大学医院Nucci M教授和美国辛辛那提大学血液/肿瘤科Elias Anaissie教授分享了“急性白血病患者如何治疗IFD”的临床经验，包括： 急性白血病患者发生IFD新的危险分层； 关于预防、诊断、治疗的动态策略； 强调预处理及治疗后15天的早期、个性化干预； Blood. 2014;124(26):

10 急性白血病患者发生IFD的风险（预处理）
免疫抑制状态 白血病相关 达CR可能性低 AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC≥50000/μL；继发性白血病；MDS或既往血液病>6个月 ALL：细胞遗传突变谱差；WBC ≥30000/μL；免疫分型 基线中性粒细胞减少：ANC<500/μL，≥7天；MDS相关的吞噬功能缺乏 白血病状态：难治/复发>第一次诱导>巩固 治疗相关 糖皮质激素：强的松>1mg/kg/d或等效剂量，≥3周 高度细胞毒性化疗方案：由于快速循环化疗疗程导致的骨髓毒性累积 宿主相关 年龄：>65岁（AML）或>35岁（ALL）；唐氏综合症 免疫多态性；抗肿瘤药物的药物基因组学 器官功能障碍 高共病得分和高e-TRM风险 慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染 一般状态差 ECOG/WHO评分、生理状态、储备能力、日常活动、行走速度等 高血糖：血糖>200mg/dL，>2周 病原真菌暴露 既往曲霉病±气道曲霉菌定植 房间无HEPA过滤 房屋装修 房间无预防性用水 作者提出了关于预防、诊断、治疗的动态策略，因此针对“预处理”和“治疗后15天”，分别提出如何评价急性白血病患者发生IFD的风险，主要参考维度包括“免疫抑制状态”、“器官功能障碍”和“病原真菌暴露”。 Blood. 2014;124(26): e-TRM：早期治疗相关的死亡风险

11 急性白血病患者发生IFD的风险（治疗后15天）
免疫抑制状态 严重且持续的中性粒细胞减少（ANC<100/μL，>10天） 预期可能存在严重且持续的中性粒细胞减少 AML：低CR可能性、治疗后第15天骨髓原始粒细胞>5%，诱导期结束未达CR ALL：4周未达CR，MRD持续存在 白细胞/中性粒细胞计数正常时淋巴细胞持续减少：细胞数<300/μL 器官功能障碍 口腔粘膜炎：严重，≥3级，≥7天，特别是累计下消化道 病原真菌暴露 一些同预处理时期的情况 念珠菌多部位定植 中心静脉置管 Blood. 2014;124(26):

12 提 纲 怎么分层？ 2

13 2000年提出的血液病患者发生IFI的危险分层 高危
中性粒细胞<0.1*109/L，持续>3周；或<0.5*109/L，持续>5周 非血缘、或不相合BMT GVHD 激素>1mg/kg伴中性粒细胞<1×109/L，持续>1周 激素>2mg/kg，持续>2周 大剂量阿糖胞苷化疗 氟达拉滨？ 高度中危 真菌定植大于一处，同时粒缺 x109/L，持续3-5周 AML 全身放疗 家族异基因供者BMT 低度中危 粒缺 x109/L，持续<3周 抗生素+淋巴细胞减少<0.5x109/L 老年 中央静脉插管 低危 自体外周血造血干细胞移植 儿童ALL 淋巴瘤 《英国血液学杂志》2000年的这篇综述题为“Towards a targeted, risk-based antifungal strategy in neutropenic patients“，较早的提出应根据血液病患者发生IFI的风险不同，进行危险分层，并提出了具体的分层方案。 粒缺程度，诊断，移植类型，皮质激素用量，化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。 Br J Haematol. 2000;110(2):

14 另一个免疫抑制患者发生IFI的危险分层 （完全基于疾病）
AML（尤其是初次诱导） allo-HSCT（特别是脐带血来源） 心、肺、肝脏移植 高 危 ALL CLL 淋巴瘤 COPD AIDS MDS 中 危 而2011年的这篇综述（Risk assessment and prognostic factors for mould-related diseases in immunocompromised patients）则完全基于疾病，提出了免疫抑制患者发生IFI的危险分层方案。其中高危包括：AML（尤其是初次诱导）、allo-HSCT和心/肺/肝脏移植。 注：对于MDS，这篇综述将其划归为“中危”，但目前较普遍的观念是将其归为“高危”。 auto-HSCT 霍奇金淋巴瘤 慢性骨髓增殖性疾病（如：CML） 实体肿瘤 骨髓瘤 肾移植 慢性免疫性疾病 红斑狼疮 低 危 J Antimicrob Chemother 2011; 66 Suppl 1: i5–14

15 2013年， 首次探索血液病患者IMD风险预测模型
意大利单中心研究，分为两个阶段： 回顾性分析 ( ) 前瞻性验证 ( ) 840名恶性血液病患者、1709次住院； 收集17个发生IMD的流行病学和治疗相关危险因素的数据； 通过多元回归分析，得到与确诊或临床诊断IMD相关的独立危险因素的加权风险评分 855名恶性血液病患者、1746次住院； 2013年的这项意大利单中心研究首次定量探索了血液病患者发生IMD的风险预测模型。这项研究分为两个阶段： 第一阶段（ 年）：作者入选了840名恶性血液病患者，基于既往的文献，入选了17个发生IMD的流行病学和治疗相关危险因素。作者根据这840名患者的数据，通过多元回归分析，得到与确诊或临床诊断IMD相关的独立危险因素的加权风险评分，然后放到第二阶段进行前瞻性验证。 第二阶段（ 年）：这一阶段共计包括了855名恶性血液病患者。 PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531

16 通过多元回归分析， 得到与IMD相关的独立危险因素的加权风险评分
第一步：入选的17个指标及定义 第二步：单因素分析—IMD危险因素（11个） 第三步：多因素分析—IMD危险因素（4个） 第四步： 加权风险 评分 1. 年龄>40岁 2. 高危职业 反复暴露于真菌孢子的职业 √ 3. 吸烟 烟草或大麻 4. 既往有IMD病史 4 5. 糖尿病 6. 高剂量激素治疗 住院前30天内0.5mg/kg/日 7. 基础疾病 AML、MDS或AA 8. 疾病状态 基础疾病未部分或完全缓解 3 9. 高风险化疗住院 因AML/MDS、严重AA或allo-HSCT化疗 10. 粒缺持续 住院前或化疗后中性粒细胞<500/μL，>10天 11. 淋巴细胞减少或功能受损 CD4+计数<50/μL，或allo-HSCT患者接受环孢菌素，他克莫司，或抗胸腺球蛋白治疗 2 12. 移植后严重急性GVHD 13. 入院时严重慢性GVHD 14. 住院时严重口腔粘膜炎 WHO标准3或4级 15. 巨细胞病毒感染 16. 病房无HEPA过滤 17. 入住近期装修病房 针对第一阶段（回顾性分析， 年），包括4步： 第1步：基于既往的文献，入选了17个指标（定义参见第2栏）； 第2步：通过单因素分析，得到了11个IMD的危险因素； 第3步：通过多因素分析，得到了4个IMD的危险因素，分别是：既往有IMD病史、疾病状态、粒缺持续、和淋巴细胞减少或功能受损； 第4步：加权风险评分，得分由高到低分别为：既往有IMD病史 4分，粒缺持续 4分，基础疾病未部分或完全缓解 3分，淋巴细胞减少或功能受损 2分。故而，总体评分区间为0-13分。 PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531

17 以6分为评分切点可有效区分 IMD低风险(<1%)和高风险(>5%)患者
加权风险评分的理想切点 年入院后90天内IMD发生率 P<0.001 IMD发生率（%） 如左图所示，敏感性曲线和特异性曲线相交于6，提示6分应作为理想的评分切点，可有效区分IMD低风险（<1%）和高风险（>5%）的患者。 如右图所示，在前瞻性验证阶段（ 年），评分<6和评分>6的患者入院后90天内IMD的发生率分别为0.9%和10.6%，两者具有显著性差别（P<0.001）。这再次提示，6分可作为区分IMD风险的理想切点评分。 该研究具有探索性质，在常规基于疾病和其他危险因素进行分层的基础上，探索定量评价血液病患者IMD风险的方法，但目前尚不具备临床实践性。 PLoS One 2013 Sep 26;8(9):e75531

18 2014年，血液患者IFD危险分层受到权威推荐 2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南1
以严格的评估标准对全球抗真菌治疗指南的质量和方法学进行比较，澳大利亚/新西兰指南名列前茅3，因此新版中增加“危险分层”相关内容有重要的指导作用； 2014 Blood杂志How I Treat系列：急性白血病患者如何治疗IFD4 2008年《澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南》提及了“IFD危险分层”，未详述。但在2014更新版本中，新增了“IFD危险分层”章节，进行了详细的论述。 专门针对急性白血病患者提出新的危险分层； 1. Intern Med J. 2014;44(12b): ; 2. Intern Med J 2008; 38:468–476; 3. Crit Rev Microbiol 2012; 38:203–216; 4. Blood. 2014;124(26):

19 血液病患者IFD的危险分层 2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南 危险分层 疾病示例 高危
中性粒细胞<0.1*109/L，持续>3周；或<0.5*109/L，持续>5周 非血缘、不相合或脐带血HSCT GVHD 激素>1mg/kg伴中性粒细胞<1×109/L，持续>1周 激素>2mg/kg，持续>2周 大剂量阿糖胞苷化疗 在高度难治性CLL或低度淋巴瘤患者中使用氟达拉滨 在高度难治性CLL或淋巴瘤患者中使用阿伦单抗 ALL AML 诱导缓解或再次诱导的急性白血病或MDS 严重GVHD：激素依赖，或难治；或Grade 3或4 慢性广泛型GVHD Allo-HSCT (预期粒缺>14天) 中危 (IFD风险～10%) 中性粒细胞 *109/L，持续3-5周 中性粒细胞 *109/L，持续<3周，伴淋巴细胞减少 (<0.5*109/L) 某些自体造血干细胞移植 Allo-HSCT (预期粒缺<14天) 接受强化/药物剂量提升治疗的淋巴瘤患者 低危 (IFD风险~2%) 自体外周血造血干细胞移植 淋巴瘤 淋巴瘤标准化疗 慢性髓性白血病 (CML) 其他骨髓增殖性肿瘤 (MPN) 根据IFD风险>10%、～10%、～2%，将血液病患者分为高危、中危和低危。 第二栏是对应的危险因素。为方便临床操作，在第三栏中还提供了“疾病示 例”。 Intern Med J. 2014;44(12b):

20 儿童血液病患者IFD的危险分层 2014澳大利亚/新西兰血液/肿瘤患者抗真菌药物临床应用共识指南 危险分层 高危 (IFD风险≥10%)
ALL 复发/难治性急性白血病 Allo HSCT 急性Grade 1-4 GVHD或慢性广泛型GVHD 严重AA 低危 (IFD风险≤5%) 非霍奇金淋巴瘤 Auto HSCT 散发 儿童实体肿瘤 脑部肿瘤 霍奇金淋巴瘤 Intern Med J. 2014;44(12b):

21 2014 Blood杂志： 进一步细化急性白血病患者发生IFI的危险分层
高危 曾经有曲霉菌感染； 接受挽救性治疗的复发/难治性白血病； 初诊患者诱导缓解时伴有以下任何一个危险因素： −基线时即有粒缺 −达CR可能性低 −年龄≥65岁 −严重肺功能障碍 −e-TRM得分高 中危 不符合高危组与低危组标准的患者 低危 初诊年轻患者（≤45岁）初次诱导缓解或巩固治疗，且没有IFDs的危险因素 E-TRM：early treatment-related mortality CR：完全缓解；e-TRM：早期治疗相关死亡 Blood. 2014;124(26):

22 2014 Blood杂志： 明确指出急性白血病患者中发生IFI的高危人群
预处理期间 治疗后 达CR可能性低 AML：细胞遗传学/基因突变谱不利；WBC≥50000/μL；继发性白血病；MDS或既往血液病>6个月 ALL：细胞遗传突变谱差；WBC ≥30000/μL；免疫分型 白血病状态 难治/复发、初发诱导 中性粒细胞减少 ANC<500/uL，持续≥ 7天；MDS相关的吞噬功能缺乏 ANC<100/uL ，持续>10天 分值达到高危： 宿主因素 年龄>65岁(AML)、>35岁(ALL) 器官功能障碍 慢性阻塞性肺病、吸烟、呼吸道病毒感染 病原真菌暴露 既往曲霉病 ± 气道曲霉菌定植 Blood. 2014;124(26):

23 综上所述 急性白血病初发诱导 粒缺持续时间长 急性白血病难治/复发 重症MDS 器官功能障碍 allo-HSCT 既往曲霉感染史
近年来，基于IFD感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视； 操作上各种分层方法尽管有所不同，但总体来说，下列是血液科常见的IFD高危患者： 急性白血病初发诱导 粒缺持续时间长 <0.1*109/L，持续>3周；or <0.5*109/L，持续>5周 急性白血病难治/复发 重症MDS 器官功能障碍 allo-HSCT COPD、吸烟、呼吸道病毒感染 既往曲霉感染史

24 提 纲 分层理念的实践应用？ 3

25 2000年提出的 不同危险分层患者的抗真菌治疗策略
预防 抢先治疗 经验性治疗 目标治疗 低 危 -- Yes ？ 低度中危 高度中危 NR 高 危 Not relevant 随着早期诊断技术的发展，治疗策略会右移，举例：高/中危，如AML，未来可能不需要预防 NR（not-related）：不相关； Br J Haematol. 2000;110(2):

26 2009年法国PREVERT研究： 比较了不同危险分层血液病患者的治疗策略
前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究： 研究对象 经验性治疗组： 发热驱动* (N=150) 法国13家教学医院( ) 入选293例接受化疗或自体造血干细胞移植的血液恶性病患者； 预期粒缺时间>10d，既往无明确IFD病史； 患者随机分组； 同时预先分层： 诱导 vs 巩固 vs 干细胞移植 诊断驱动治疗组：诊断驱动# (N=143) 这是一项在法国13家教学医院进行的前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究。入选了293例接受化疗或自体造血干细胞移植的恶性血液病患者，随机分组为经验性治疗组和诊断驱动治疗组，前者以发热驱动（N=150），后者以诊断驱动（N=143），具体指：粒缺伴发热外，还包括多种临床、影像学和实验室标准，如存在临床和影像学证实的肺炎或鼻窦炎，出现休克症状，皮肤病灶提示真菌感染，不明原因的中枢神经系统症状，腹膜炎，肝脏或脾脏脓肿，严重腹泻，每周2次监测GM试验阳性 值得注意到是，该研究中预先对患者进行了分层，分为：诱导、巩固和干细胞移植组，分别评价经验性治疗和诊断驱动治疗对不同治疗患者的影响。 主要终点：粒缺恢复后14d的总生存率(OS) * 广谱抗菌药物治疗下持续粒缺伴发热4天以上； # 粒缺伴发热外，还包括多种临床、影像学和实验室标准，如存在临床和影像学证实的肺炎或鼻窦炎，出现休克症状，皮肤病灶提示真菌感染，不明原因的中枢神经系统症状，腹膜炎，肝脏或脾脏脓肿，严重腹泻，每周2次监测GM试验阳性 Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:1042–1051

27 PREVERT研究结果 总生存(OS)率：经验性治疗组为97.3%，诊断驱动治疗组为95.1%，差异无统计学意义；
IFD发生率：诊断驱动治疗组明显高于经验性治疗组（9.1% vs. 2.7%, P<0.02），特别是粒缺15天后两组明显分开； 经验性治疗的治疗率 粒缺15天 AL巩固期 or Auto-HSCT AL诱导期 DD治疗的 治疗率 研究结果显示：经验性治疗组和诊断驱动治疗组的总体生存率无显著性差别。 如图所示，上面两条曲线是一组，代表治疗率，其中黄色是经验性治疗的治疗率，蓝色是诊断驱动治疗的治疗率，前者远高于后者，有显著性差别（P<0.0001）。下面两条曲线是一组，代表IFI的发生率，其中DD治疗组为9.1%（蓝色），经验治疗组为2.7%（黄色），前者显著高于后者（P<0.02）。 但若以粒缺15天为划分（红线所示），粒缺<15天时（如：AL巩固期），两条曲线接近，提示DD治疗组的IFI发生率与经验性治疗组类似，而前者的治疗率（即：治疗花费）更低，因此支持DD治疗。粒缺>15天时（如：AL诱导期），两条曲线逐渐分离，DD组IFI发生率与经验性治疗组逐渐拉开，后者的IFI发生率更低，因此支持经验性治疗。 DD治疗组IFI发生率 9.1% 经验治疗组IFI发生率 2.7% 1. Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:1042–1051; 2. Adapted from ECIL Slides

28 急性白血病不同治疗阶段，真菌治疗策略 有所不同
P<0.01 经验性治疗 诱导治疗阶段 DD 经验性治疗策略可以显著降低IFD的发生，具有更好的保护性治疗效果2 巩固治疗阶段 诊断驱动治疗降低抗真菌药物的使用，同时与经验性治疗相比IFD发生率无统计学差异2 该研究中预先对患者进行了分层，分为诱导治疗阶段和巩固治疗阶段，分别评价经验性治疗和诊断驱动治疗对不同治疗阶段患者的影响。 诱导治疗阶段：经验性治疗（黄色）与诊断驱动治疗（蓝色）相比，显著降低IFD的发生（3.8% vs 16.4%）。 巩固治疗阶段：诊断驱动治疗（蓝色）与经验性治疗（黄色）相比，显著降低抗真菌药物治疗率（18.6% vs 38.9%，P<0.01），同时两组IFI发生率无显著差别（1.4% vs 1.4%） P<0.01 1. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1042–1051; 2. 中华内科杂志 2015年54卷03期 页

29 中国血液病患者真菌防治指南（第4版）： 不同危险分层的患者，适于不同抗真菌治疗策略
与经验治疗相比，两种治疗策略各有侧重，诊断驱动治疗更适合于发生IFD风险较低的患者。 基于上述法国研究，《中国血液病患者真菌防治指南（第四版）》指出：与经验治疗相比，两种治疗策略各有侧重，诊断驱动治疗更适合于发生IFD风险较低的患者。 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第 页

30 高危患者：早期经验性治疗

31 高危患者：经验性治疗药物选择的综合考量 患者情况 肺部组织浓度高 高危患者病情危重，且进展迅速 起效快/作用强
粒缺伴发热患者，70%的致命性感染与肺部浸润的管理有关 病原体 理想的 抗真菌药物 恶性血液病和移植患者，霉菌为主，且有增加趋势 感染部位 药物相互作用、不良反应、特殊人群的应用 抗曲霉活性 临床耐受性高 药物特性 Blood. 2014;124(26):

32 经验性治疗的同时也要积极寻找真菌感染证据(中国血液病患者真菌防治指南，第4版）
在进行经验治疗的同时，也应积极寻找感染病灶、进行微生物学和影像学检查，如真菌培养、非培养的微生物学检测、胸部CT等，患者情况允许时也应进行纤支镜或活检等检查，以利于IFD的诊断及经验治疗的调整。 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第 页

33 中低危患者：诊断驱动治疗

34 诊断驱动治疗：真菌诊断技术进步，应运而生
未来 21世纪初 1980’s 分子诊断技术(PCR等) 影像学技术(CT等) 血清学检查(GM等) 诊断技术有限 经验性治疗 （发热驱动） 诊断驱动治疗 (更加客观的诊断依据驱动） C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013; 7: 51-58

35 国际IFI诊断指南均推荐联合应用诊断工具
(2012) 联合应用多种诊断方法进行常规筛查对于早期诊断IFD、以及监测患者对抗真菌治疗的反应是必需的1。（A类证据） Diagnosis of invasive fungal infections in hematology and oncology AGIHO Diagnosis of invasive pulmonary aspergillosis updates and recommendations (2013) 各种诊断手段都有其局限性，所以应相互补充；为更好地做出IFI的诊断，应整合流行病学、临床、影像和检验各科室2。 Ann Oncol. 2012;23(4): Med Mal Infect. 2014;44(3):89-101

36 其中，胸部CT是血液科最重要的真菌诊断工具
从Reliable（可靠性）& Readily（可行性）出发，当前有足够的证据推荐医生将HRCT检查整合入持续性发热待查（PFUO）患者的管理流程1 曲霉感染的特征性改变包括：晕轮征、空气新月征和空洞2 A B C 1. C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38: ; 2. Pauw BD, et al. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1813–1821; 3. 中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第 页; 4. Park SY, Journal of Infection 2011;63:

37 同时，重视非特征性CT改变在IPA诊断中的价值
非特征性CT改变，合并其他异常（如GM） CT征象动态恶化 Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):

38 恶性血液病和移植患者IFI诊断策略 （JNCCN 2013;11:941-949）
HM和HSCT高危患者 唑类预防，血清GM监测（每周至少2次），多频次临床评估 如果患者有以下任一：1. GMI≥0.5； 不能解释的持续发热>5天； 3. 临床症状或体征提示IFI； 肺部新的结节浸润或窦骨质破坏性改变； 5. 培养或镜检提示霉菌； 胸部HRCT 如果临床高度怀疑，且有结节浸润，启动抗霉菌治疗； 如果CT观察到浸润，进行BAL GM检查； 阳 性a 阴性，但临床高度怀疑b 阴性，临床怀疑度低c 抗霉菌治疗 抗霉菌治疗 继续观察 如无反应，考虑重复HRCT±BAL或其他侵入性诊断检查 如无反应，考虑重复HRCT±BAL或其他侵入性诊断检查 a. 微生物学和/或组织病理学检查阳性；伴有结节浸润，特别是离散结节、Halo征或空洞；或任何浸润伴BAL GM或其他霉菌生物学指标阳性； b. 无结节浸润，但有浸润伴BAL或血清GM阳性；呼吸道霉菌培养阳性；或其他霉菌生物标志物阳性； c. 弥漫浸润或无浸润，同时生物标志物阴性

39 美国西奈山医院诊疗流程（1） Mount sinai hospital

40 美国西奈山医院诊疗流程（2）

41 中低危患者： 依据诊断发现选择抗真菌药物 主要依据临床症状/体征、实验室检查，及影像学征象判断真菌菌种；
例如，出现以下特点时，提示侵袭性霉菌（特别是曲霉）感染： 骨髓抑制期 血细胞恢复期 临床症状/体征 肺炎：干咳、胸膜疼痛、胸膜摩擦音 鼻窦炎：面痛、鼻腔分泌物、硬腭溃疡 皮肤病变：斑丘疹、脓疱、坏疽性深脓疱病 肺炎：随着中性粒细胞恢复，呼吸道症状/体征加重； 皮肤病变：不如骨髓移植期表现明显； 实验室检查 s-GMI±s-BDG升高； 血培养阳性代表污染； 持续感染患者中s-GMI±s-BDG升高； 影像学征象 胸部CT：结节 or 楔形浸润 or halo sign 早期非特征性征象，结合GM（+） 胸部CT：大结节 or 空气新月征 or 空洞 or 其他 中性粒细胞快速恢复同时，肺部浸润加重 Blood. 2014;124(26):

42 中低危患者： 依据诊断发现选择抗真菌药物 症状体征 培养/镜检 胸部CT 诊断手段 BAL-GM 血清GM 皮肤病变 呼吸道症状
药物选择：抗霉菌/肺部高浓度 (因为：肺部真菌感染曲霉为主) 培养/镜检 特征性/非特征性CT改变 胸部CT 药物选择：依据检查结果 药物选择：肺部高浓度/抗霉菌 (因为：肺部真菌感染曲霉为主) 诊断手段 BAL-GM 血清GM 药物选择：肺部高浓度/抗霉菌 (因为：肺部真菌感染曲霉为主) 药物选择：抗霉菌/肺部高浓度 (因为：曲霉感染主要在肺部) Blood. 2014;124(26):

43 小结： 基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗临床实践
第 步. 参考危险因素进行危险分层 第 步. 根据危险分层选择治疗策略 第 步. 选择治疗药物及诊断手段 尽早启动抗真菌治疗 早期 经验性治疗 + 高 危 积极寻找真菌感染客观证据 积极寻找真菌感染客观证据 诊断驱动 治疗 参考客观证据，启动抗真菌治疗 中低危 1. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第 页；2. Blood. 2014;124(26):

44 真菌感染经验性治疗是否已过时？ 诊断驱动 经验性治疗 治疗 最后，值得思考的一个问题： EBMT 2014辩论话题的启示
为什么基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念日益受到重视？(澳洲指南/Blood综述等） EBMT 2014辩论话题的启示 真菌感染经验性治疗是否已过时？ 经验性治疗 诊断驱动 治疗 C Cordonnier T Rogers

45 基于感染危险分层的血液科抗真菌治疗理念 ----提供了解决上述问题的现实方案
各司其职 Together for Better！

46 THANKS