可益能与代谢疾病.

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1 可益能与代谢疾病

2 漫步在上海外滩的游客 Elizabeth Snouffer on 03/26/2010 -Diabetes 24-7

3 中国面临肥胖问题 Debra Bruno , The Washington Post, China, Tuesday 01 January 2013

4 中国肥胖人口比例 WHO sources Debra Bruno , The Washington Post, China, Tuesday 01 January 2013

5 Scientific Department 
经济发展及生活方式因素： （2型）糖尿病袭击中国 糖尿病前期人群 糖尿病患者 New England Journal of Medicine sources Elizabeth Snouffer on 03/26/2010 -Diabetes 24-7 Scientific Department 

6 糖尿病 糖尿病，表现为一系列代谢紊乱性症候，患者出现血糖升高，可能是由于胰腺分泌的胰岛素不足，也可能是体内细胞对胰岛素的敏感性降低。

7 糖尿病并发症 视网膜病变 中风 心脏病 肾病 自主神经病变 外周神经病变
毛细血管缺乏灌注 黄斑水肿 血管再生 出血 青光眼 肾小球损伤 肾小球超过滤 肾脏损伤 神经受损 溃疡 坏疽 心脏病 动脉粥样病变 内皮功能紊乱 高血压 血脂异常 促凝血期 抗纤溶其 血管炎症 神经损伤 胃肠功能紊乱 泌尿生殖功能紊乱 肾病 自主神经病变 外周神经病变 Modified from “American Diabetes Association Position Statements. Diabetes Care” 2004; 27

8 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗 (IR) 是一种生理现象，在这种情况下体内细胞对胰岛素的作用无应答。胰岛素的作用是为细胞提供糖分，而糖分能为细胞提供能量。

9 胰岛素抵抗的网状示意图 动脉粥样硬化 胰岛素 抵抗 肥胖
高胰岛素血症 肥胖 食物摄入过多 遗传因素 缺少运动 血脂异常 高血糖 炎症 高凝血症 高血压 Adapted from Tenenbaum A et al. Intl J Cardiol. 2004;97:

10 胰岛素抵抗和相关疾病 二型糖尿病 癌症 代谢综合征 心血管疾病 退行性神经疾病 动脉粥样硬化 胰岛素 抵抗 肥胖
高胰岛素血症 肥胖 食物摄入过多 遗传因素 缺少运动 血脂异常 高血糖 炎症 高凝血症 高血压 退行性神经疾病 二型糖尿病 癌症 代谢综合征 心血管疾病 Adapted from Hirabara SM et al, J Biomed Biotechnol. 2012;2012:379024

11 线粒体功能障碍及相关疾病 线粒体 功能障碍 Marcovina SM et al, Translational Research 2013.
脂肪酸 代谢异常 胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖 线粒体基因表达异常 血管疾病、胰岛素抵抗、糖尿病、肥胖 氧化磷酸化受损 慢性心衰、血管疾病 能量稳态失衡 慢性心衰 活性氧自由基生成增加 胰岛素抵抗、血管疾病 胰岛素抵抗加剧 糖尿病、肥胖、慢性心衰 炎症反应损伤 糖尿病、动脉粥样硬化

12 脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的相互影响 Marcovina SM et al, Translational Research 2013.

13 造成胰岛B细胞功能持续衰退的因素 B细胞 高血糖 (糖毒性) 胰岛素抵抗 “脂毒性” (游离脂肪酸、 甘油三酯浓度升高)
Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Adapted from Ludwig DS. JAMA. 2002;287:

14 可益能对胰岛素抵抗的作用 B细胞 高血糖 (糖毒性) 胰岛素抵抗 “脂毒性” (游离脂肪酸、 甘油三酯浓度升高)
Adapted from Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86: Adapted from Ludwig DS. JAMA. 2002;287:

15 可益能的作用 阻断动脉粥样硬化 间接作用 直接作用 脂肪、肝脏、骨骼肌 血管和炎症细胞 减少炎症
 细胞因子  趋化因子  胆固醇外流  粘附因子  游离脂肪酸  葡萄糖  胰岛素敏感度  甘油三酯  高密度脂蛋白 减少炎症 阻断动脉粥样硬化 Adapted from Mate A et al ; Drug Discovery Today 15, Number 11/12.

16 可益能与代谢疾病 动脉粥样硬化 胰岛素 抵抗 肥胖
高胰岛素血症 肥胖 食物摄入过多 遗传因素 缺少运动 血脂异常 高血糖 炎症 高凝血症 高血压 Adapted from Mate A et al ; Drug Discovery Today 15, Number 11/12.

17 可益能对胰岛素抵抗的作用 高血糖 高胰岛素血症 血脂异常 炎症 Insulin resistance 高凝血症 高血压
Fritz's work in 1952 showed that for meal worms, carnitine is a vitamin as for them it is essential for life.  They need to get it all from their diet.  They cannot make carnitine.  Without it they grow fat and die.  Adapted from Mate A et al ; Drug Discovery Today 15, Number 11/12.

18 Scientific Department 
评估胰岛素抵抗的方法 高胰岛素正葡萄糖钳夹 修正胰岛素抑制测试 稳态模型评估 (HOMA) 定量胰岛素 敏感性指数 (QUICKI) 等…… Scientific Department 

19 稳态模型评估 – 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗指数 空腹 [ 血糖 (mmol/L) x 血浆胰岛素 (mUI/L)] A 22.5
空腹 [ 血糖 (mg/100ml) x 血浆胰岛素 (mUI/L)] 405 B 正常值范围 0.23 – 3.16

20 Scientific Department 
可益能对胰岛素抵抗的作用 16个随机对照临床研究对900名代谢紊乱的患者进行可益能疗效评估。 可益能，大部分患者口服，每天剂量2-4g，能够显著提高患者的糖耐量指标： 空腹血糖 空腹血浆胰岛素 葡萄糖曲线下面积 (AUCGLC) 胰岛素曲线下面积 (AUCINS) 葡萄糖氧化代谢率(GOX) 胰岛素抵抗稳态模型评估 (HOMA-IR) Ringseis A et al. Eur J Nutr. 2012;51:1-18. Scientific Department 

21 可益能与血脂异常 高血糖 高胰岛素血症 血脂异常 炎症 Insulin resistance 高凝血症 高血压
Adapted from Tenenbaum A et al. Intl J Cardiol. 2004;97:

22 低密度脂蛋白粒子密度的重要性 胰岛素抵抗人群的低密度脂蛋白胆固醇水平与正常人群相当，或仅比正常人群稍高一点。
然而，低密度脂蛋白粒子的动脉粥样硬化作用与其密度相关 – 密度越大 = 动脉粥样硬化作用越强 与正常人群相比，胰岛素抵抗人群或糖尿病患者出现低密度脂蛋白小粒子密度增大的比率更高 Miranda PJ et al. Am Heart J. 2005;149:33-45.

23 颗粒小密度大的低密度脂蛋白与正常低密度脂蛋白的差别
对氧化作用敏感 附着在动脉血管壁上 穿过动脉血管壁 内皮细胞毒性 促使内皮细胞产生纤溶酶原激活物抑制物 促使内皮细胞产生血栓素 使钙离子在血管平滑肌细胞内蓄积 与低密度脂蛋白清除受体结合 Adapted from Sniderman AD et al. Ann Intern Med. 2001;135: Seth et al, 1999

24 颗粒小密度大的低密度脂蛋白 降低缺血性心脏病的存活率
基线时，2072例无缺血性心脏病男性患者；随访13年 1.00 生存率 0.90 P < 0.001 0.80 2 4 6 8 10 12 IHD = 缺血性心脏病 随访 (年) Tertiles of LDL-C255Å <1.07 mmol/l 1.07–1.86 mmol/l ≥1.86 mmol/l St-Pierre AC et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:553-9.

25 可益能降低脂蛋白(a) 预防糖尿病患者动脉粥样硬化 脂蛋白 (a) [Lp(a)]: 可益能降低脂蛋白(a) 动脉粥样硬化斑块形成的独立因素
在糖尿病患者体内浓度增加 nach Derosa et al., 2003 (mg/dL blood) L-Carnitine Treatment (Months)

26 Scientific Department 
可益能降低氧化型低密度脂蛋白胆固醇 辛伐他丁组 可益能+辛伐他汀组 基线 12周后 葡萄糖 (mmol/L) 7.8 ± 1.3 7.2 ± 1.0 7.99 ± 1.1 6.5 ± 1.4* A 糖化血红蛋白 (%) 7.1 ± 0.5 6.9 ± 0.4 7.1 ± 0.4 6.8 ± 0.8 B 总胆固醇 (mmol/L) 6.7 ± 0.8 5.3 ± 0.7 6.7 ± 0.9 4.6 ± 0.8** A 高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 1.1 ± 0.09 1.2 ± 0.14 1.0 ± 0.08 1.2 ± 0.08 A 低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 4.1 ± 0.4 2.8 ± 0.3 2.4 ± 0.2** A 甘油三酯 (mmol/L) 3.2 ± 0.3 2.8 ± 0.4 3.5 ± 0.4 2.1 ± 0.3** A 载脂蛋白A-1 (g/L) 154 ± 15 156 ± 24 156 ± 21 160 ± 19 载脂蛋白B-100 (g/L) 169 ± 23 171 ± 19 122 ± 20** A 小颗粒低密度脂蛋白比例 (%) 23.8 ± 13.1 18.9 ± 12.1 23.6 ± 13.8 12.8 ± 10.2* A All values are Mean ± SD Comparison within groups vs. Baseline = *p < 0.05; **p < 0.001 Comparison between groups after 12 weeks of treatment: A = p < 0.001; B = p < 0.05 HbA1C: Glycated hemoglobin; HDL: High Density Cholesterol-Lipoprotein; LDL: Low Density Cholesterol-Lipoprotein; Lp(a): Lipoprotein(a) Malaguarnera M et al. Am J Clin Nutr. 2009;89:71-6. Scientific Department 

27 可益能与炎症反应 高血糖 高胰岛素血症 血脂异常 炎症 Insulin resistance 高凝血症 高血压
Adapted from Tenenbaum A et al. Intl J Cardiol. 2004;97:

28 脂肪因子：概述 导致动脉粥样硬化 抗动脉粥样硬化 C反应蛋白 白细胞介素-6 纤溶酶原激活物抑制剂 血管紧张素肽原 血清瘦素 抵抗素
单核细胞趋化蛋白-1 脂联素 Lau DCW et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H Wellen KE, Hotamisligil GS. J Clin Invest. 2005;115:

29 脂联素能够降低心肌梗塞风险 18,225名男性患者，随访6年 脂联素五分位数 (95% CI) 相关风险 1 2 3 4 5 m g/mL
1.2 1.0 0.8 相关风险 0.6 0.4 0.2 0.0 1 2 3 4 5 脂联素五分位数 (95% CI) m g/mL 7.9 12.6 16.5 21.1 29.2 校正后相关风险 (P < 0.001) 血脂浓度校正后相关风险 (P < 0.02) Pischon T et al, JAMA, 2004; 291:

30 脂联素升高能够提高胰岛素敏感度 40名妊娠期糖尿病女性患者，使用曲格列酮治疗3个月 500 400 300 200 100 –50 –25
变化百分比% (Si) 300 200 100 –50 –25 25 50 75 100 –100 高分子量/总脂联素变化百分比% (SA) Pajvani UB et al. J Biol Chem. 2004;279:

31 可益能对炎症和胰岛素抵抗的作用 胰岛素抵抗  白介素-6  C反应蛋白  葡萄糖 脂肪组织 肝脏
Adapted from Mate A et al ; 15, Number 11/12. Martin Miguel A et al, BBA 2000

32 Scientific Department 
可益能对炎症的作用 肿瘤坏死因子 瘦素 二硝酰胺铵 丝氨酸蛋白酶抑制剂 超敏C反应蛋白 *P < 0.05 vs. baseline; $P < 0.02 vs. baseline; **P < 0.01 vs. baseline; ^P < vs. baseline. +P < 0.05 vs. Orlistat group; /P < 0.01 vs. Orlistat group. O, orlistat group; O+C, orlistat plus L-carnitine group Derosa G et al. Fundam Clin Pharm. 2011;51:1-18. Scientific Department 

33 可益能与高血压 高血糖 高胰岛素血症 血脂异常 炎症 Insulin resistance 高凝血症 高血压
Adapted from Tenenbaum A et al. Intl J Cardiol. 2004;97: Martin Miguel A et al.; BBA 2000

34 提高胰岛素敏感性能够降低血压 24名非糖尿病高血压患者，罗格列酮8mg治疗16周 20 10 –10 –20 –2 –1 1 2 3
Echocardiographic examination 24名非糖尿病高血压患者，罗格列酮8mg治疗16周 20 10 24小时收缩压变化值 (mm Hg) –10 –20 –2 –1 1 2 3 胰岛素敏感度变化值 (mg/kg/min) P < r = –0.59 无调控代谢物 低肾素型高血压 Raji A et al. Diabetes Care. 2003;26:172-8.

35 可益能的特点：抗氧化、抗炎症、抗高血压（1）
Echocardiographic examination 生物样本 AO AI AH 观察结果 非糖尿病性心血管风险高危患者 +/- 乙酰卡尼汀2 g/day，连续24周；部分患者收缩压降低；只有低胰岛素抵抗患者的舒张压降低 尿毒症患者 + 透析后使用，剂量20 mg/kg，连续6个月 老年大鼠脑组织 75 mg/kg/d，连续4周；乙酰卡尼汀有效，左卡尼汀无效 诱发神经毒性大鼠脑组织 100 mg/kg /d，连续5-30天 老年大鼠淋巴细胞 300 mg/kg/d ，连续21天 人类血管内皮细胞 0.05–2.00 mM ，左卡尼汀、乙酰卡尼汀或丙酰卡尼汀 酒精作用下的大鼠血清/肝脏 1.5 g/L，随意服用，连续5周 外周动脉疾病患者血清 6g/d，连续7天6（丙酰左卡尼汀） Abbreviations: AH, antihypertensive; AI, anti-inflammatory; AO, antioxidant; BP, blood pressure; L-NAME, N-v-nitro-L-arginine methyl ester; LC, L-carnitine; ND, not determined; SHR, spontaneously hypertensive rats Mate A et al ; Drug Discovery Today 15, Number 11/12.

36 可益能的特点：抗氧化、抗炎症、抗高血压（2）
Echocardiographic examination 生物样本 AO AI AH 观察结果 自发性高血压大鼠肝脏/心脏/主动脉 + - 200 mg/kg/d，连续8周（左卡尼汀或丙酰左卡尼汀） 果糖喂养高血压大鼠 300 mg/kg（腹膜内） L-硝基精氨酸诱发高血压大鼠血清/心脏 300 mg/kg/d，连续12周，血压不完全下降 大鼠心肌成纤维细胞 1–30 mM 自发高血压大鼠 +/- 200 mg/kg/d，连续6周，部分大鼠收缩压下降，对舒张压无效 成年自发高血压大鼠血液/心脏 Abbreviations: AH, antihypertensive; AI, anti-inflammatory; AO, antioxidant; BP, blood pressure; L-NAME, N-v-nitro-L-arginine methyl ester; LC, L-carnitine; ND, not determined; SHR, spontaneously hypertensive rats Mate A et al ; Drug Discovery Today 15, Number 11/12.

37 可益能与高凝血症 高血糖 高胰岛素血症 血脂异常 炎症 Insulin resistance 高凝血症 高血压
Adapted from Tenenbaum A et al. Intl J Cardiol. 2004;97: Grube, M. et al. Circulation 2006;113: Copyright ©2006 American Heart Association

38 Scientific Department 
可益能对高凝血症的作用 **** ***,***** 可益能 安慰剂 *** **** *,** *** *** ***,**** 游离卡尼汀 纤维蛋白原 凝血因子IX活性 纤溶酶原激活物抑制因子1 C反应蛋白 *p<0,001 vs. 基线 **p<0,001 vs. 安慰剂 ***p<0,01 vs. 基线 ****p<0,05 vs. 基线 *****p<0,05 vs. 安慰剂 Hakeshzadeh F et al, Ren Fail, 2010; 32(9): Scientific Department 

39 可益能对2型糖尿病的作用——荟萃分析 FPG：空腹血糖，HDL：高密度脂蛋白，LDL：低密度脂蛋白，Tg：甘油三酯，apoA1：脱辅基蛋白A1，apo B100：脱辅基蛋白B100，Lp(a)：脂蛋白a. ABI：踝肱指数，OS：氧化应激 Vidal-Casariego A et al ; Exp Clin Endocrinol Diabetes

40 可益能对空腹血糖的作用 Vidal-Casariego A et al ; Exp Clin Endocrinol Diabetes

41 可益能对总胆固醇的作用 Vidal-Casariego A et al ; Exp Clin Endocrinol Diabetes

42 可益能对低密度脂蛋白胆固醇的作用 Vidal-Casariego A et al ; Exp Clin Endocrinol Diabetes

43 可益能与代谢疾病 在“健康”新陈代谢中起关键作用 对平衡脂肪酸氧化和葡萄糖氧化起关键作用 预防及逆转胰岛素抵抗和代谢异常综合征