妊娠合并特发性血小板减少性紫癜的研究进展

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1 妊娠合并特发性血小板减少性紫癜的研究进展
六安市立医院妇产科 王祖俊

2 [摘要] 妊娠合并特发性血小板减少性紫癜(ITP)是由于血小板自身抗体的存在导致血小板破坏加速或血小板生成障碍，出现血小板减少，为临床常见的出血性疾病。妊娠期间治疗原则与非孕期ITP患者相同，用药时尽可能减少对胎儿的不利影响，除纠正贫血等支持疗治疗外，以糖皮质激素、丙种球蛋白、血小板制剂单用或联合应用为主。分娩方式原则上以阴道分娩为主，适当放宽剖宫产指征，剖宫产手术指征为：孕妇血小板<50×lO9/L;有出血倾向；胎儿头皮血或胎儿脐血证实胎儿血小板<50×l09/L。麻醉方式根据血小板情况酌情选择。 [关键词] 妊娠合并特发性血小板减少性紫癜、治疗、分娩方式　

3 血小板减少是妊娠期常见的合并症，可有多种疾病引起，妊娠合并特发性血小板减少性紫癜(ITP)是常见原因。ITP约占所有妊娠期血小板减少患者的4%-5%[1]，常可引起妊娠早期中度或重度血小板减少，对孕妇妊娠的影响主要是出血，分娩时可诱发颅内出血、产道裂伤出血及血肿形成，但产后大出血并不多见，其自然流产和母婴死亡率均高于正常孕妇。曾有资料报ITP孕妇若未行系统治疗，流产发生率7%-23% ，胎儿死亡率达26. 5%，孕妇死亡7%-11%[2]。

4 现从以下几个方面进行综述： 一、妊娠合并ITP的发病机制。 二、妊娠合并ITP的治疗方法。 (1)糖皮质激素治疗。 (2)静脉输注丙种球蛋白(IVlg)。 (3)脾切除。 (4)血小板制剂。 三、分娩方式的选择。 四、妊娠合并ITP需手术终止妊娠的麻醉方式选择。

5 一、妊娠合并特发性血小板减少性紫癜（ITP）发病机制。
特发性血小板减少性紫癜（ITP）与自身免疫有关，80%-90%的患者血液中可检测到血小板相关免疫球蛋白（PAIg)，包括PA-IgG、PA-IgM、PA-C3等。当结合了这些抗体的血小板经过脾、肝时，可被单核巨噬细胞系统破坏，致使血小板减少[3]。巨噬细胞的Fc受体与附着于血小板膜糖蛋白抗原上的血小板抗体的Fc片段结合，继而血小板被吞噬破坏，血小板的破坏进一步扩大了免疫反应，其机制包括：活化的APC（抗原提呈细胞）提呈血小板抗原，激活CD4+T细胞克隆和抗原特异性T细胞克隆，这些T细胞克隆具有不同的抗原特异性，诱导不同的B细胞克隆产生针对不同血小板抗原的抗体[4] (多克隆或单克隆）。

6 研究发现ITP患者血小板寿命缩短，在脾切除治疗有效后血小板寿命恢复正常。提示ITP患者血小板减少的主要原因是血小板破坏。抗体包被的血小板被组织中的巨噬细胞破坏，这些巨噬细胞主要存在于脾脏，少数分布于肝脏和骨髓。后来的研究发现单以血小板寿命缩短的程度不足以解释ITP患者血小板减少，提示ITP患者可能同时伴有血小板生成障碍。

7 二、妊娠合并ITP治疗。 非妊娠期患者ITP的治疗包括：糖皮质激素、脾切除术、静脉输注免疫球蛋白(IVIg)、抗（Rh)D抗体、达那唑以及抗肿瘤药物如长春新碱和硫唑嘌吟。妊娠期ITP的治疗不同于非孕期患者，因为常规治疗ITP的多种药物的副作用可影响胎儿发育及妊娠过程，妊娠期的治疗需要产科、血液科及新生儿科专家之间的密切合作与监护。按照美国血液病学会的ITP指南，孕前患有ITP的患者应在准备妊娠前进行产前咨询，对于血小板计数高于50×109/L的ITP患者可以妊娠，如ITP患者曾行脾切除术后血小板计数仍低于10×109/L时，应告知妊娠对于胎儿将有高风险[6]。妊娠期ITP可加重，但分娩后血小板通常会恢复至妊娠前水平。ITP患者妊娠后一般不必终止，只有当血小板严重减少未获缓解者，在妊娠早期就需要用糖皮质激素治疗者，可考虑终止妊娠。妊娠期间治疗原则与非孕期ITP患者相同，用药时尽可能减少对胎儿的不利影响，除纠正贫血等支持疗治疗外，以糖皮质激素、丙种球蛋白、血小板制剂单用或联合应用为主。

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9 （1）糖皮质激素治疗： 　　　糖皮质激素升高血小板的机制：包括抑制抗体包被的血小板被巨噬细胞吞噬，减少自身抗体的产生以及促进骨髓血小板的生成。糖皮质激素还能减轻毛细血管的渗出。目前对治疗的持续时间尚无一致性的结论，一般治疗应持续至患者血小板计数到达安全范围。ITP患者通常在糖皮质激素治疗的3周内出现治疗反应。接近2/3的患者血小板计数在1周内升至50×109/L以上，但在糖皮质激素减量时下降[7]。糖皮质激素治疗有效的患者，继续应用糖皮质激素1mg/（kg.d)至少3周后再开始减量，病情缓解后逐渐减量至10-20mg/d 维持，产后应继续应用治疗。目前常用的糖皮质激素有泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松等。目前未见报道何种糖皮质激素能使患者获得更好的治疗反应。除了泼尼松l-2mg/(kg.d)的剂量，也有报道用较低剂量或更高剂量[9]泼尼松可以获得好的治效果。

10 随着对妊娠ITP细胞免疫及体液免疫的进一步认识，妊娠合并ITP的糖皮质激素使用剂量上有渐减的趋势，有研究报道应用短疗程的大剂量激素治疗（地米松40mg/d，口服4天）与标准剂量的激素治疗相比，该方案治疗有效且患者耐受性良好。但该方案作为一线治疗尚未得到广泛验证。有报道糖皮质激素治疗后患者较少获得持续缓解，各研究报道的持续缓解率5%-30%[11]，因此如果糖皮质激素治疗3周患者仍没有治疗反应（糖皮质激素治疗无效）或有危及生命的出血症状或血小板计数低于10×109/L时，考虑联用免疫球蛋白或血小板输注治疗。

11 （2）静脉输注丙种球蛋白(IVlg)： 丙种球蛋白的作用机制可能为封闭单核巨噬细胞系统的Fc受体，减缓抗体包被血小板的清除，抗独特型抗体效应中和抗血小板抗体，调节细胞因子，具有增强抑制T细胞的功能以及减少自身抗体产生的免疫调节作用等。推荐总剂量为2g/kg，可以0.4g/(kg.d)用5天，也可以lg/(kg.d）用2天。维持治疗0.5-lg/kg单剂应用。 静脉输注丙种球蛋白可以使75%的慢性lTP患者血小板升高，50%患者血小板计数升至正常[12]。但其升高血小板的作用是暂时的，只能维持3-4周，需间歇重复用药[13]。多次应用静脉输注丙种球蛋白后患者可能出现治疗抵抗。因为免疫球蛋白能够促进血小板存活，大部分患者在免疫球蛋白应用2-3天内血小板计数开始上升[14] 。 当患者对标准剂量的糖皮质激素和静脉免疫球蛋白治疗无效，仍有出血表现时，给予大剂量糖皮质激素(lg/d)与静脉免疫球蛋白[l-2g/(kg.d)] 联用可提高血小板计数。当患者对糖皮质激素和静脉免疫球蛋白治疗无效，且血小板计数低于10×lO9/L，或有出血症状时，考虑采取妊娠中期行切脾治疗及血小板输注治疗。

12 (3)血小板制剂： 临床应用的浓缩血小板(PC)分为两种：一种是从已经采集在血袋中的全血中分离，并将几袋全血分离的血小板混合为一袋血小板制品，称为随机献血员混合血小板（PPC），一般是4 -7 人的全血中提取的血小板混合制品；另一种是用血液成份单采机器在全封闭的条件下从单个健康献血员体内采集（分离并过滤去除白细胞的）浓缩血小板(APC) ，也称为单采血小板。单采血小板的血小板收获率和血小板活性都好于随机献血员混合血小板；有研究报道随机血小板输血至少有70%为无效输血，这耽误患者治疗同时能够引起免疫病理性反应，这也浪费了极为宝贵的资源和增加了患者的经济负担。

13 目前，临床上使用大部分血小板制剂为随机献血员混合血小板（PPC）且为预防性输血，治疗性输血相对较少。但预防性输血可能触发针对人白细胞抗原(HLA)和血小板特异抗原(HPA)的同种异型免疫反应，这样有害于患者将来可能的治疗性血小板输血。血小板的存活时间一般为7- 10 天(有文献报道为8-12天)，在ITP 患者体内存活时间只有40一230分钟。 现今一致认为对妊娠患者只有在血小板<lO×l09/L、有出血倾向、防止重要器官出血（如脑出血）时，或手术、分娩时应用血小板制剂，根据患者血小板计数和有无出血倾向，选择在分娩时或剖宫产前l h内一次性静脉滴注10-20 U的血小板（国内单位），以发挥其最好的止血作用[16]。 目前有关血小板输血剂量没有统一标准。Schrezenmeier H et al,2010[17]报道成人预防性血小板输血应用一个单位的单采浓缩血小板(APC)，或4人份合并的浓缩血小板(PPC)，相当于血小板数量3×lO11/L，对具有严重的血小板减少的一般患者，输用2份浓缩血小板（血小板数量4-5×1011）应该能够达到维持止血的目的。

14 (4)脾切除： 妊娠合并ITP患者脾切除适用于标准药物糖皮质激素治疗4-6周后，患者血小板计数仍低10×109/L或者血小板计数低于10×109/L且伴出血，有效率达70%-90%。手术最好在妊娠3-6个月间进行。脾切除后患者血小板升至正常的时间以及血小板升高的幅度，可以预测患者能否获得长期缓解。大部分患者在脾切除后10天内血小板升至正常。血小板计数3天内升至正常或者在术后第10天血小板计数高于500×lO9/L的患者一般能获得长期缓解。年轻患者脾切除的反应较好。脾切除的患者易发生严重的细菌败血症，术后应预防感染治疗。

15 三、分娩方式的选择： 　 目前妊娠合并ITP分娩方式仍有争议，部分学者担心血小板减少患者经阴道分娩有引起新生儿颅内出血的风险，产妇紧张、子宫收缩及母体腹压增加有诱发脑出血、消化道出血及产后出血的风险，主张放宽手术指针行剖宫产终止妊娠，有文献报道新生儿颅内出血的发生非常罕见，还没有资料证实剖宫产是减少血小板减少胎儿发生颅内出血的有效方法[18]。俞丽丽等[19]认为，妊娠期血小板减少患者的新生儿颅内出血发生率与分娩模式没有关联，其发生率大约为0.2%.部分学者因此主张经阴道分娩，避免剖宫产的相关并发症。

16 分娩方式难以抉择的关键是血小板在什么范围经阴道分娩母婴是安全的，目前没有大样本重度血小板减少孕妇阴道分娩资料报道。血小板小于50×109/L不伴有出血倾向者分娩方式的选择尚有争议[20-22]。
现今比较一致的观点是分娩方式原则上以阴道分娩为主。适当放宽剖宫产指征，剖宫产手术指征为：孕妇血小板<50×lO9/L;有出血倾向；胎儿头皮血或胎儿脐血证实胎儿血小板<50×l09/L。

17 四、妊娠合并ITP需手术终止妊娠的麻醉方式选择。
麻醉方式主要包括全身麻醉、局部麻醉、椎管内麻醉。正常妊娠孕妇分娩时普遍选用椎管内麻醉。对于血小板减少患者终止妊娠时选用何种麻醉方式比较安全，目前国内外学者观点不一，主要担心血小板减少患者发生硬膜外血肿等严重麻醉后遗症，因此认为施行区域麻醉是相对禁忌的。比较认可的观点是硬膜外麻醉手术血小板数阈值推荐为>80×l09/L，如果血小板数值没达到此数值，进行硬膜外麻醉之前要预防性血小板输血，或改用其他麻醉方式，倾向于局麻+静脉复合麻醉等全身麻醉。实施脊椎麻醉的血小板数阈值推荐为>50×109/L，如果血小板数值<50×l09/L，脊椎麻醉之前要进行预防性血小板输血。

18 国内外有较多散在成功病例报道如在特发性血小板减少性紫癜患者，妊娠期没有临床出血指征时，有些麻醉医师在血小板计数8×l09/L时，也施行硬膜外麻醉或腰麻[28]。有学者认为对于有剖宫产指征者，蛛网膜下隙阻滞麻醉时血小板减少可能导致血肿及蛛网膜下腔出血，故为麻醉禁忌[30l。还有学者认为无明显出血病史的血小板减少孕妇选择单次蛛网膜下隙阻滞麻醉是可行的[31]。

19 五、展望： 非孕期ITP的研究比较成熟，药物治疗方案颇丰。但对于妊娠合并ITP患者治疗方法有限，对预防性输注血小板的有效性、妊娠合并ITP需手术终止妊娠的麻醉方式选择以及中、重度血小板减少患者分娩方式尚存争议，目前报道资料有限，有待进一步研究报道从而更有针对性地给予患者相应的预防和治疗，有效降低预防性血小板输注及剖宫产率。

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