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细胞的分化 一. 细胞分化概述 (一).细胞分化的概念
细胞分化(cell differentiation)：是指一种细胞通过细胞分裂在形态、结构、生理功能和生物化学特征方面产生稳定差异的过程。 细胞分化是发育生物学的一个核心问题
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外胚层 中胚层 内胚层 受精卵 卵裂 分化 外胚层 神经管 表皮 腺 脑 脊髓 毛、齿 甲、爪 疏松结缔组织 致密结缔组织 中胚层 软骨 骨
肌肉 形成血的组织 髓样组织 淋巴组织 泌尿生殖系统 外胚层 中胚层 内胚层 内胚层 呼吸系统上皮 消化道上皮 胰 肝 腺 甲状腺 甲状旁腺 受精卵 卵裂 分化
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细胞决定(cell determination)：
在细胞发生可识别的形态变化之前，就受到一定的限制而确定了细胞的发展方向，这时细胞内已经发生了改变，确定了未来的发育命运，这种现象称为细胞决定。
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(二)、细胞分化的特点 细胞分化发生在整个生命进程中。 持久性 黑色素细胞在体外培养30多代后仍能合成黑色素；离体培养的上皮细胞，始终保持为上皮细胞，而不会变成其他类型的细胞。 稳定性 造血干细胞→原红细胞→早幼红细胞→中幼红细胞→晚幼红细胞→成熟红细胞→ 死亡 不可逆性
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细胞分化的时间和空间特点 时间上的分化：一个细胞在不同发育阶段可以有不同的形态和功能。
空间上的分化：同一种细胞的后代在不同的环境可以具有相异的形态和功能。
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细胞分化的可塑性： 转分化、去分化
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二、细胞分化基因表达的调控 基因 选择性表达的过程 E D C A B E D C A B A B D C E E D C A B E D
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（一）DNA水平上的调控 染色体上DNA顺序的重排，是改变基因组中有关基因顺序结构的基因调控方式。 Jk Vk Ck 转录 胚胎DNA 重排
L1 V8 L2 V2 L3 V3 J1 J2 J3 J4 J5 Ck 重排 浆细胞DNA L2 V2 J4 J5 Ck 转录 浆细胞mRNA L2 V2 J4 J5 Ck 染色体上DNA顺序的重排，是改变基因组中有关基因顺序结构的基因调控方式。 RNA剪接 mRNA L2 V2 Ck J4 人类基因DNA的重排、转录和翻译 L: 引导肽基因片段 Vk: k轻链V基因片段J: 连接基因片段 Ck: k轻链C基因片段
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（二）分化细胞基因组所表达的基因 维持细胞最基本生命活动所不可缺少的基因。如：核糖体蛋白基因、氧化磷酸化所需全部酶蛋白基因、糖酵解酶蛋白基因等。这些基因在各类细胞中都可以表达。 与各种分化细胞的特殊性状有直接关系的基因。如：胶原蛋白基因、角蛋白基因、血红蛋白基因、肌动蛋白基因、肌球蛋白基因。这些基因只有在特定的分化细胞中表达。 管家基因： （ 基 本 基 因 ）house-keeping gene 奢侈基因： （表型专一性基因）luxury gene
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（三）基因的顺序表达活性 人类的珠蛋白肽链的发育演变 50 40 30 20 10
妊娠周数 出生周数 出生
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三、 细胞分化与癌变 癌细胞是从正常细胞转化而来，但形态、代谢、功能都与正常细胞不同。 基因突变 正常细胞 去分化 癌
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四、干细胞（stem cell） 机体的许多组织中保留有一部分未分化的细胞，一旦需要，这些细胞便可按发育途径先进行细胞分裂，然后分化产生分化细胞。机体中这些未分化的细胞就称为干细胞。
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（一）、干细胞的特点： 1、干细胞本身为非终末分化细胞。 2、干细胞具有潜在无限增殖能力。
3、干细胞分裂产生的子细胞只能在两种途径中选则其一： 保持亲代特征仍为干细胞。 不可逆的向终末分化。 4.干细胞的增殖特征：增殖速率的缓慢性、增殖系统的自稳定性
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缓慢增殖的生理意义: 1）、可减少基因发生突变的危险； 使干细胞有更多时间发现和校正复制错误，防止体细胞自发突变的作用。
2）、有利于干细胞对环境信号作出适当的反应。 以决定是增殖还是进入特定的分化程序。
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干细胞增殖系统的自稳性 这是干细胞区别于肿瘤细胞的本质特性
自稳定性(self-maintenance)：在生物体生命过程中，干细胞的自我更新(self-renewing)，并维持其自身数目恒定的特性。 通过对称分裂和不对称分裂来实现 A：干细胞的不对称分裂(asymmetry division) B：干细胞群体的不对称分裂(populational asymmetry division) 这是干细胞区别于肿瘤细胞的本质特性
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（二）干 细 胞 分 化 潜 能 全能性干细胞(totipotent stem cell)：如受精卵
多能性干细胞(pluripotent stem cell) ：如ES细胞 产生所有类型的细胞 专能性干细胞(multipotent stem cell)：如肝干细胞 产生某些类型的细胞 单一功能细胞
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干细胞的职能：产生具有分化功能的细胞。
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哺乳动物皮肤剖面图（示干细胞） (a)皮肤剖面 外界 表皮层 (b)哺乳动物表皮增殖单位 迁移细胞 分裂中的干细胞 角蛋白 角质化细胞
核解体 颗粒细胞 棘细胞 表皮层 分裂中的 干细胞 基底细胞 迁移细胞 干细胞 基膜 真皮 (b)哺乳动物表皮增殖单位 迁移细胞 分裂中的干细胞
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造血干细胞分化示意图 造血干细胞（多向性） 原红细胞（定向性） 粒系巨噬定向干细胞 原巨核细胞（定向性） 淋巴母细胞 网织红细胞 原单核细胞
原粒细胞 （中性、嗜碱、嗜酸性） 巨核细胞 淋巴细胞（>6型） 红细胞 单核细胞 血小板 巨噬细胞
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五、细胞的衰老与死亡
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Hayflick界限(Hayflick Limitation）
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不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数 细胞来源 人胚肺成纤维细胞 中年人成 纤维细胞 老年人成 可增殖 代数 40-60 20 2-4
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（一） 细胞的衰老 细胞的衰老:主要表现是针对环境变化适应能力和维持细胞内环境恒定能力的降低。
（一） 细胞的衰老 细胞的衰老:主要表现是针对环境变化适应能力和维持细胞内环境恒定能力的降低。 1.细胞内原生质与水分的减少，细胞收缩、失去正常形态。 2.细胞核收缩、核质比减小。 3.细胞内有色素或蜡样物质沉积。 4.氨基酸与蛋白质合成速率下降。胶体的理化性质发生改变，不溶性蛋白质的增多使得细胞的硬度增加。 5.酶的活性与含量改变。 6.细胞增殖有关参数特有改变。
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(二)、细胞的衰老学说 遗传程序说(genetic program theory) 端粒钟学说 差错灾难学说 衰老基因学说
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（三） 细胞的死亡 细胞死亡的概念与特征 细胞死亡：细胞生命现象不可逆的停止。 细胞的死亡现象
（三） 细胞的死亡 细胞死亡的概念与特征 细胞死亡：细胞生命现象不可逆的停止。 细胞的死亡现象 细胞死亡现象：细胞死亡后，如不被吞噬、消化，不被排除体外，则可发生由于细胞内某些酶的活动而造成自我解体性的死亡现象。
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细胞的死亡类型 1.细胞坏死（cell injury） 2.程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
（或称作细胞凋亡 apoptosis)
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三、细胞凋亡 细胞凋亡apoptosis（细胞编程死亡programmed cell death）：一种受基因控制并按某种预定程序发展的生理性的自然死亡过程。 特征：细胞收缩、染色质凝缩成块状、细胞膜表面出现突起或小泡(bleb)，这些小泡最终包进细胞器及死细胞的其它成分，并相互独立开来，形成凋亡体(apoptotic body)。 最主要特征：细胞DNA受到一种被激活的内源性核酸酶的降解，产生许多长短不一的DNA片段，
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细胞坏死与细胞凋亡 细胞坏死 细胞凋亡 细胞成群丢失 单细胞丢失 细胞膜不完整 细胞膜发泡但完整 细胞肿胀，溶解
细胞膜内陷将细胞分割成凋亡小体 发生严重炎症反应 不发生炎症反应 被巨噬细胞吞噬 被巨噬细胞或邻近细胞吞噬 溶酶体裂解 溶酶体不裂解 染色质不均一聚集 染色质沿核膜边缘聚集 DNA凝胶电泳时呈现出特征性的梯形带。
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细胞凋亡的概念及其生物学意义 凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。
●生物学意义：细胞凋亡对于多细胞生物个体发育的正常进行，自稳平衡的保持以及抵御外界各种因素的干扰方面都起着非常关键的作用： 蝌蚪尾的消失，骨髓和肠的细胞凋亡， 脊椎动物的神经系统的发育， 发育过程中手和足的成形过程。
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遗传学基础
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配子的发生 精子发生 增殖 期 1、部位： 生长期 睾丸曲精 细管中 2、时间： 成熟期 减数分裂 雄性个体性 成熟后， 连续进行 变形期
精原细胞 (2n) 46XY 精子发生 46XY A型精原干细胞 46XY A型精原干细胞 生长期 1、部位： B型精原干细胞 46XY 睾丸曲精 细管中 初级精母细胞 (2n) 成熟期 减数分裂 2、时间： 23X 23Y 次级精母细胞 (n) 雄性个体性 成熟后， 连续进行 23X 23Y 精细胞 (n) 变形期 精子 (n) 23X 23Y
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(二)卵子的发生 1、部位：卵巢 2、过程： 3、 时间： 卵原细胞增殖在胚胎早期进行 前期I双线期(停顿) 性成熟后，每月排放一个卵泡中期II 受精后，则继续发育 未受精，则退化消失
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第二节 遗传的基本规律
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一、分离律 (1)植株的性状是由遗传因子决定的。
R r (1)植株的性状是由遗传因子决定的。 (2)遗传因子在体细胞中成对存在的,但在每一个配子中每一种因子则只有一个,受精卵中每一种因子又恢复成对。 (3)生物个体中控制不同相对性状的遗传因子独立存在,不相混合。 P 圆形 皱缩 P R r 生殖细胞 圆形 F1 F1 R r R r R r R r 生殖细胞 圆形 皱缩 F2 ：1850 ： 1 ： 1 R R r R r r F2
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测交实验（test cross）：杂种子1代与隐性亲本杂交（回交）。
P R r F1 R r r 生殖细胞 r R r ： 1 生物在形成生殖细胞时，成对的基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞。这一基因的行动规律就称为分离律（law of segregation），也称为孟德尔第一定律。 细胞学基础：减数第一次分裂中，同源染色体的分离就是分离律的细胞遗传学基础。
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分离律的细胞学基础 同源染色体的分离
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二、自由组合律 P F1 F2 315 ： 101 ： 108 ： 32 共计：556 9 ： 3 ： 3 ： 1 黄圆 绿皱 黄圆 绿皱
绿圆 黄皱 F2 ： ： ： 共计：556 ： ： ： 1
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P F1 F2 315 ： 101 ： 108 ： 32 共计：556 9 ： 3 ： 3 ： 1 生殖细胞 绿皱 黄圆 绿圆 黄皱 R Y
315 ： ： ： 共计：556 9 ： ： ： 1
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细胞学基础：减数分裂时，非同源染色体随机组合进入一个生殖细胞是自由组合律的细胞遗传学基础。
回交 R r Y y r y R Y y r r y R r Y y R r y r Y y r y 1 : : : 自由组合律（law of independent assortment）：生物在形成生殖细胞时，不同对的基因独立行动，可分可合，随机组合在一个生殖细胞中。又称为孟德尔第二定律。 细胞学基础：减数分裂时，非同源染色体随机组合进入一个生殖细胞是自由组合律的细胞遗传学基础。
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自由组合定律 非同源染色体随机组合
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三、连锁与互换定律（law of linkage and crossing over）
连锁（linkage）：位于同一条染色体上的基因联合传递的现象称连锁这种现象称为完全连锁（complete linkage） 。 互换（crossing over）：由于非姐妹染色单体的交换，原来连锁的基因不在联合传递而形成新的连锁关系称互换这种现象称为不完全连锁（incomplete linkage）。 连锁群(linkage group):凡位于一对同源染色体或一条染色体上的多对等位基因彼此间相互连锁构成一个连锁群. 互换率（crossover value)两对基因之间发生交换的频率。 重组类型+亲本类型 重组类型 互换率（%）= × 100%
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连锁与交换律细胞学基础
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二、概率(probability) ：两个互不干扰事件同时发生概率等于各分概率之积。 乘法定律
：两个互相干扰事件同时发生概率等于各分概率之和。 加法定律 概率 逆概率定律
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卵子发生 增殖期 生长期 成熟期 减数分裂 46XX 46XX 46XX 46XX 23X 23X 卵原细胞 (2n) 初级卵母细胞
次级卵母细胞 (n) 第一极体 (n) 23X 第二极体(n) 卵细胞 (n)
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B V b v B V b v P ♂ ♀ ♀ ♂ b v B V B V b v b v b v F1 b v B V b v B V b v b v 生殖细胞 B V b b v B V b v b v b V v B v b F2 1 : : : : 1 41.5% % % % 亲本型83% 互换型17%
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干细胞 干细胞分裂产生子细胞的选择途径 短暂扩充细胞 终末分化细胞
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坏死细胞 凋亡细胞
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a 正常T细胞杂交瘤细胞 b 凋亡细胞(扫描电镜) c 凋亡细胞(透射电镜)
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细胞色素c诱导的凋亡细胞DNA电泳图 1．细胞色素c诱导0 h 2．细胞色素c诱导1 h 3．细胞色素c诱导2 h 4．细胞色素c诱导3 h 5．细胞色素c诱导4 h 6．阴性对照 7．Marker （ 自赵允、翟中和）
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早老症儿童（左边是一个9岁儿童，右边是一个8岁儿童）
（致病基因：wrn,一种DNA解旋酶）；抑癌基因P16高表达，抑制细胞生长；β-半乳糖苷酶活性增加；端粒缩短。
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