难治性高血压治疗难点及策略-------- 北京大学人民医院心脏中心 陈琦玲.

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1 难治性高血压治疗难点及策略--------
北京大学人民医院心脏中心 陈琦玲

2 主要内容 难治（顽固）性高血压的定义及诊治现状 难治性高血压治疗难点及治疗策略即 医学模式的转变

3 难治性高血压定义: 诊室血压≥ 140/90mmHg，已按最佳剂量服用≥3种降压药物(包括一种利尿剂)，经4-8周治疗血压仍未控制的高血压患者或糖尿病、肾病患者仍高于130/80mmHg 或者患者诊室血压达到目标水平，但需服用≥4种降压药物 流行病学调查： 1. 我国有高血压患者3.3亿人 2 . 难治性高血压患者约占高血压患者的5％～30％， 5- 6千万的难治性高血压患者。 3. 继 发性 高血 压 约 占难 治性 高 血 压 患者 的5%~10%

4 排除假性难治性高血压 一：影响血压达标的8因素 1）老年（>75岁）， 2）左心室肥厚
3）肥胖 ( [BMI] >30 kg/m2) 4）合并慢性肾病（血清肌酐≥1.5 mg/dL） 5) 合并糖尿病 6）钠摄入量过多 7）居住地 8）遗传危险因素 Hypertension. 2005;45:356； BMC Medical Genetics ;6:4 Hypertension. 2005;45:356； 遗传危险因素：上皮钠通道(ENaC)β/γ亚单位（BMC Medical Genetics ;6:4） CYP3A5 酶 (11β-羟类固醇脱氢酶2型) ：代谢皮质醇、皮 质酮，特别在肾脏； CYP3A5 等位基因(CYP3A5*1) 与黑 人收缩期高血压相关，携带此等位基因的患者高血压难 治。 Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids ;67:163 Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:14211）

5 二：排除假性难治性高血压 1，血压测量技术问题：袖带太窄，量出的血压偏高 2 ，降压药依从性不好，种类、剂量、服药时间不够 3，白大衣高血压
4，生活因素： 1）肥胖：需要较大的降压药量（肥胖造成高血压及难治 性高血压的机制：排钠障碍, 交感活性增加， 肾素-血管紧张素- 醛固酮系统激活） 2）高盐摄入（特别盐敏感患者：老年，慢性肾病 患者）

6 3）酒：饮酒后4-6小时，血压降低，之后血压升高，SBP可180mmHg
（1）成人，每周30个酒（每个酒的定义为10-14克酒精，比重0.8，50度），高血压风险升高12%-14%； （2）肝脏转氨酶高的患者，血压难以控制（两年随访；酒伤肝。 （3）戒酒：24小时监测收缩血压下降7.2 mm Hg ，舒张压降低6.6 mmHg，高血压患病率从42%降到12% （1）成人，每周30个酒（每个酒的定义为10-14克酒精，比重0.8，50度），高血压风险升高12%-14%（J Hypertens 2005;23:737–743）； （2）肝脏转氨酶高的患者，血压难以控制（两年随访）（Acta Med Scand. 1980; 207:245–251）；酒伤肝。 （3）戒酒：24小时监测收缩血压下降7.2 mm Hg ，舒张压降低6.6 mmHg，高血压患病率从42%降到12%（Hypertension.1999;33:653– 657） （J Hypertens 2005;23:737–743） ）（Acta Med Scand. 1980; 207:245–251） （Hypertension.1999;33:653– 657）

7 5:影响降压效果的药物（老年，糖尿病，慢性肾病更危险）：
1）镇痛药：NSAIDs 与选择性COX-2抑制剂 利尿剂，ACEI，ARB，β阻滞剂； 2）拟交感胺类药物：滴鼻剂，减肥药, 兴奋剂, 莫达 非尼 3）口服避孕药， 4）糖皮质激素类， 5) 中药：麻黄，甘草， 6）促红细胞生成素

8 寻找继发性高血压线索 1）年轻人高血压：年龄<30岁，无肥胖; 2）突发高血压; 3）恶性高血压; 4）血压控制后，又突然恶化;
5）严重难治性高血压; 6）有其它提示继发性高血压的线索。

9 常见继发性高血压（难治性高血压中） 1）呼吸睡眠暂停综合征: 低通气指数（AHI）>10-15/分;
（间断缺氧，交感激活，NO降低，氧自由基高）， 2）肾实质性高血压 3）原发性醛固酮增多症（占10%）: 血压>180/110的高血压中13％是原醛，难治高血压中占20％ 4）肾动脉狭窄（动脉硬化、大动脉炎、肾动脉肌纤维发育不良）

10 继发性高血压少见的原因 1）嗜铬细胞瘤 2) Cushing’s综合征， 3)甲亢， 4)主动脉缩窄， 5) 颅内肿瘤。

11 难治性高血压治疗难点 1) 存在不良的生活方式，如每日过量饮酒、长期频繁大量的吸烟、嗜咸饮食、睡眠不足等
1) 存在不良的生活方式，如每日过量饮酒、长期频繁大量的吸烟、嗜咸饮食、睡眠不足等 2) 医疗的顺从性差，这部分病人对自我健康的保健意识不强，不经医生同意随意撤换药物 3) 治疗方法不当，未使用利尿剂或药物剂量不足 4) 白大衣高血压

12 诊断难治性高血压应注意的问题 1) 正确测量血压 2) 重视24 h动态血压监测 3) 严格合理用药。服用的药物剂量是否足够。 4) 排除继发性高血压，若血压下降不满意，考虑继发性高血压的可能

13 血压＝心输出量X外周阻力 RAS系统 高血压＝心输出量增加和/或外周阻力增加 前负荷 心肌收缩力 血管 交感神经系统 肾钠潴留 心率 容量
前负荷 心肌收缩力 心率 容量 摄入钠盐 遗传因素 过多 血管 功能性收缩 结构性肥厚 交感神经系统 RAS系统 肾钠潴留

14 理论基础: 发病机制多元性,决定治疗的个体化
病人 A 病人 B 病人 C 交感神经系统 肾素-血管紧张素系统 总的人体水钠潴留 一种药物只能针对其中一种机制进行干预，因而单药治疗效果不佳 Waeber B. 2004

15 2010版《中国高血压防治指南》 单药治疗 确诊高血压 联合治疗 F C+A A+D C+B C+D C+D+A C+A+B D+A+α
C A D B 血压<160/100mmHg 低危患者 血压≥160/100mmHg ； 高危患者（伴心脑血管病或糖尿病） 对象 第一步 C+D+A C+A+B C+A+α 第二步 第三步 加其它降压药，如可乐定等 图2 选择单药或联合降压治疗流程图 注：A：ACEI或ARB；B：β受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利尿剂； α: α受体阻滞剂。 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂。

16 新指南修订优选联合方案 难治性高血压治疗原则
新指南修订优选联合方案 难治性高血压治疗原则 噻嗪类利尿剂 ARB类 β受体阻滞剂 其他抗高血压药 ACEI类 CCB类 RAS抑制剂＋CCB＋噻嗪类利尿剂。 (BP不达标 ) ＋ 螺内酯或 β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或 α受体阻滞剂 (BP仍不达标) ＋ 可乐定、利血平 European Heart Journaldoi: /eurheartj/eht151

17 新的策略.难治性高血压：RAA双阻断 ARB X 螺内酯

18 螺内酯+ ACEI或ARB, 螺内酯治疗顽固性高血压： 即使没有醛固酮升高，也有效 注意高血钾问题
双阻断： 螺内酯+ ACEI或ARB, 螺内酯治疗顽固性高血压： 即使没有醛固酮升高，也有效 注意高血钾问题 顽固性高血压在常规治疗基础上（≥ 3个降压药，包括一个 利尿剂）再加螺内酯 : Ann Pharmacother 2010，44: 1762 MEDLINE (1966-July 2010) 国际药物文摘 (1970-July 2010) Cochrane 数据库 (2009)

19 新的策略：新药 Nature Reviews Cardiology 7：431 (2010) prorenin 确立及潜在的8个治疗靶点
阿里克伦 prorenin 肾素-血管紧张素-醛固酮系统: 确立及潜在的8个治疗靶点 中性肽NEP抑制 ACEI （17个） AT1R 阻断 阿齐沙坦 等9个 阻断 激动剂 缩写: NEP,中性肽链内切酶; NO,一 氧化氮; (P)RR, 肾素、肾素原受体; ROS, 活性氧自由基 刺激NO– cGMP 伊普利酮 螺内酯

20 3：ARB （9种） 氯沙坦50mg、缬沙坦 80mg）、阿齐沙坦40-80mg等
肾素-血管紧张素-醛固酮系统: 一：确定的治疗靶点 1:肾素抑制剂：阿里克伦 2：ACEI （17种） 3：ARB （9种） 氯沙坦50mg、缬沙坦 80mg）、阿齐沙坦40-80mg等 4: 醛固酮拮抗剂：螺内酯、伊普利酮 5: 中性内切酶 (NEP)抑制剂 奥马曲拉( omapatrilat) ： (80 mg/d) 二：潜在的治疗靶点

21 依普利酮Eplerenone 新药：依普利酮Eplerenone： 50-150mg qd，贵，38/50
安体舒通：4线降压药，遇到的问题： 作用：1）拮抗盐皮质激素受体， 2）拮抗雄激素受体（性欲低下，乳房发育）是孕酮受体激动剂（男性乳房发育，女性月经不调， 乳房发育的发生率: 剂量依赖性， 发生率：安体舒通<50mg /天 % >150mg /天 % 高血钾：特别与ACEI类一起用，心衰患者多见，可引起死亡。 新药：依普利酮Eplerenone： mg qd，贵，38/50 已经证明降压有效，需要验证是否会减少心脑血管事件。

22 中性内切酶 (NEP)抑制剂 中性内切酶 (NEP)一种新的血管活性肽, 分解集中血管收缩肽 (血管紧张素 I， II, 内皮素) ； 血管扩张肽(利钠肽与激肽)。 血管肽酶抑制剂是中性内肽酶和血管紧张素转化酶的双重抑制剂，象 ACEI, 抑制NEP 是降压治疗的一个新的靶点。 最近研制的该类药物有 奥马曲拉( omapatrilat) ： (80 mg/d)， 法西多曲 (fasidotrilat) 山帕曲拉( sampatrilat) 最近研制的该类药物有奥马曲拉( omapatrilat) , 法西多曲 (fasidotrilat) 以及山帕曲拉( sampatrilat) 奥马曲拉 （Omapatrilat）： (80 mg/d)，降低SHR-sp，DOCA-盐高血压，盐敏感高血压大鼠血压；轻-中度高血压患者的血压（Ruilope, 等Am. J. Hypertens. 2000，13, 134A）；治疗心绞痛。 奥马曲拉：大的临床试验OVERTURE（Circulation 2002， 106, 920–926 ）, 与OCTAVE（Tabrizchi, R. Omapatrilat. Bristol-Myers Squibb. Curr. Opin. Investig. Drugs 2001， 2, 1414– 1422）证实：把ACEI 与 NEP 抑制剂结合有效治疗高血压与心衰。 副作用：血管性水肿。 山帕曲拉sampatrilat：降低高血压患者的血压 （Norton等 Am. J. Hypertens ，12, 563–571）。

23 潜在降压靶点：ACE2通路：潜在的降压、抑制重塑的通路。
10肽 脂肪细胞因子 8肽 潜在降压靶点：ACE2通路：潜在的降压、抑制重塑的通路。

24 上皮钠通道(ENaC)阻滞剂：阿米洛利（amiloride）
28/37 内皮素受体A拮抗剂: 达卢生坦50mg 达卢生坦 mg 17/10 mm Hg (15/9), 100 mg 18/10 mm Hg (16/9) 300 mg 18/11 mm Hg (18/10 主要副作用: 液体潴溜相关，周围水肿 上皮钠通道(ENaC)阻滞剂：阿米洛利（amiloride） 阿米洛利是上皮钠通道(ENaC)阻滞剂，间接阻断醛固酮 在原有降压治疗（有一个利尿剂）的基础上，每日加阿米洛利2.5mg （Lancet， 2009， 374, （9699）, ）

25 二线降压药 中枢药物： 可乐宁0.075mg口服或可乐宁贴片； 利血平：每天<0.05mg,对代谢综合症有益 直接血管扩张剂：
肼苯达嗪，长压定（同时给β-阻滞剂及襻利尿剂，防止 血管扩张剂引起的心动过速及水肿）。

26 第三代β受体阻滞剂:奈必洛尔（Nebivolol）
强效、可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的β1特异性更强；对β1阻滞作用强度为β2受体的290倍。β1 选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。 用途：降血压：降低周围阻抗，增加心搏量，保持心储备；不抑制心功能；降压谷-峰比90%; 常用量: 5mg，qd, 连用3年仍能维持降压疗效，不会有药物耐受性。 ，

27 新的治疗方法---高血压器械治疗 1.经皮导管肾交感神经消融 2.颈动脉压力感受器起搏治疗 3.持续气道正压呼吸

28 肾交感神经消融 肾NE释放增多，肾血管收缩, 肾素分泌, 排钠减少，导致高血压。
NTS：孤束核，EPI：肾上腺素； 开发新方法的基础：如肾交感神经消融, 血管紧张素II疫苗，醛固酮合成酶抑制剂 颈动脉窦 压力感受器 起搏治疗 颈动脉窦外膜下含丰富的压力感受性神经末梢，即压力感受器。当动脉血压升高时，颈动脉窦压力感受器兴奋，经窦神经和主动脉神经传入延髓心血管神经中枢的冲动增加，引起心血管交感中枢抑制，迷走中枢兴奋，使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、血管扩张、外周阻力减小，从而降低血压。 Rheos压力反射高血压治疗系统是一种可植人的装置。采用电子的方式激活颈动脉的压力感受器，在压力感受器被激活时，信号通过神经通路传递到大脑，并被认为是血压升高的信号。大脑通过向身体的其他部位(心脏、血管和肾脏)传递信号来抵消感知到的血压升高，以达到降低血压的效应。Rheos系统的组成包括：脉冲发生器和一个外部装置。脉冲发生器埋植于锁骨下，通过两根细电极导线植于左右颈动脉，并连接脉冲发生器；医生使用一个外部装置无创性地程控从脉冲发生器到导线的能量。 肾NE释放增多，肾血管收缩, 肾素分泌, 排钠减少，导致高血压。 肾交感神经消融

29 去神经支配示意图 2009年美国ACC年会上Krum等的研究结果在全世界引起广泛重视，经皮通过肾动脉，运用连接射频发生器的导管进行肾动脉壁射频消融，可有效控制顽固性高血压患者的血压。Krum等从澳大利亚及欧洲的5个医学中心选取了50例患者，其中5例患者由于解剖原因退出试验(主要原因是其具有双重肾动脉系统)，平均年龄(58±9)岁。45例患者分别于2007年6月~2008年1月接受经皮导管射频消融去肾交感神经术，术后随访1年。 该研究通过检测患者肾脏去甲肾上腺素释放来评价去肾交感神经术的效果。在所有接受手术的患者中，基线平均诊室血压为(177±20)/(101±15)mmHg(平均服用4.7种降压药)。诊室血压在术后1、3、6、9及12个月时分别降低约14/10、21/10、22/11、24/11和27/17mmHg。在5例未接受去肾交感神经术的患者中，1、3、6和9个月时的平均诊室血压分别上升了3/2、2/3、14/9和26/17mmHg。 经皮导管去肾交感神经术对于顽固性高血压患者具有显著且持久的降压作用，无严重的不良事件发生。以上结果还需要进一步开展前瞻性随机临床试验证实，以探讨该手术治疗顽固性高血压的疗效。

30 颈动脉窦外膜下含丰富的压力感受性神经末梢，即压力感受器。当动脉血压升高时，颈动脉窦压力感受器兴奋，经窦神经和主动脉神经传入延髓心血管神经中枢的冲动增加，引起心血管交感中枢抑制，迷走中枢兴奋，使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、血管扩张、外周阻力减小，从而降低血压。 Rheos压力反射高血压治疗系统是一种可植人的装置。采用电子的方式激活颈动脉的压力感受器，在压力感受器被激活时，信号通过神经通路传递到大脑，并被认为是血压升高的信号。大脑通过向身体的其他部位(心脏、血管和肾脏)传递信号来抵消感知到的血压升高，以达到降低血压的效应。Rheos系统的组成包括：脉冲发生器和一个外部装置。脉冲发生器埋植于锁骨下，通过两根细电极导线植于左右颈动脉，并连接脉冲发生器；医生使用一个外部装置无创性地程控从脉冲发生器到导线的能量。 颈动脉窦外膜下含丰富的压力感受性神经末梢，即压力感受器。当动脉血压升高时，颈动脉窦压力感受器兴奋，经窦神经和主动脉神经传入延髓心血管神经中枢的冲动增加，引起心血管交感中枢抑制，迷走中枢兴奋，使心率减慢、心肌收缩力减弱、心输出量减少、血管扩张、外周阻力减小，从而降低血压。 Rheos压力反射高血压治疗系统是一种可植人的装置。采用电子的方式激活颈动脉的压力感受器，在压力感受器被激活时，信号通过神经通路传递到大脑，并被认为是血压升高的信号。大脑通过向身体的其他部位(心脏、血管和肾脏)传递信号来抵消感知到的血压升高，以达到降低血压的效应。Rheos系统的组成包括：脉冲发生器和一个外部装置。脉冲发生器埋植于锁骨下，通过两根细电极导线植于左右颈动脉，并连接脉冲发生器；医生使用一个外部装置无创性地程控从脉冲发生器到导线的能量。1950年代，人们开始用颈动脉窦起搏治疗心绞痛与高血压 [Epstein 等Circulation 1969, 40:269；Richter 等: Pflugers Arch 1970, 317:110]。导线问题，β阻滞剂口服方便，放弃。 50年后重新拾起这项技术，得益于Rheos System 的技术改进，导线埋藏不再是问题。体内可程控的脉冲发生器，两侧颈动脉窦血管周围导线 (CSLs) 。在麻醉下，颈部切口，把电极置于两侧颈动脉分叉处；挪动电极，手术室程控，直到找到刺激降压反应最好的部位，固定电极

31 新的方法 正在尝试降压疫苗 1951年， Goldblatt首先提出抗-RAAS 疫苗的概念 早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病
新的方法 正在尝试降压疫苗 1951年， Goldblatt首先提出抗-RAAS 疫苗的概念 （Trans. Assoc. Am. Physicians 1951, 64：122–125)， 早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病 （Michel, J. B. Clin. Sci. (Lond.) 2004 ，107：145–147） 到 2000年代，这一概念又复兴，抗血管紧张素免疫疫苗，有2个已 经进入临床试验（Brown等： PMD3117，Clin. Sci. (Lond.) 2004，107： 167； Ambühl等：J. Hypertens. 2007, 25：63; Tissot等：Lancet 2008， 371： 821）；抗血管紧张素-I 疫苗-PMD3117, 能够阻断RAAS，但是没有 降压作用 (J. Hypertens. 2007,25：63); CYT006 (由抗血管紧张素II抗原肽组成，偶联到病毒样颗粒，给予 SHR，能降低血压21 mmHg，I期临床试验证明耐受良好 (J. Hypertens 2007, 25：63) , IIa期临床显示能够降压 (9/4 mmHg) ，但 幅度较小（Lancet 2008, 371：821） 1951年， Goldblatt首先提出抗-RAAS 疫苗的概念 （Trans. Assoc. Am. Physicians 1951, 64：122–125)， 早期疫苗存在严重副反应，如严重自身免疫性肾病 （Michel, J. B. Clin. Sci. (Lond.) 2004 ，107：145–147） 到 2000年代，这一概念又复兴，抗血管紧张素免疫疫苗，有2个已 经进入临床试验（Brown等： PMD3117，Clin. Sci. (Lond.) 2004，107： 167； Ambühl等：J. Hypertens. 2007, 25：63; Tissot等：Lancet 2008， 371： 821）；抗血管紧张素-I 疫苗-PMD3117, 能够阻断RAAS，但是没有 降压作用 (J. Hypertens. 2007,25：63); CYT006 (由抗血管紧张素II抗原肽组成，偶联到病毒样颗粒，给予 SHR，能降低血压21 mmHg，I期临床试验证明耐受良好 (J. Hypertens 2007, 25：63) , IIa期临床显示能够降压 (9/4 mmHg) ，但 幅度较小（Lancet 2008, 371：821）

32 新的策略，生物时钟疗法 chronotherapy
24小时血压监测：非勺型高血压（夜间血压高，难治性较多），睡前服雷米普利ramipril 比早上服降压疗效更好（Hypertension 54 (2009), pp. 40–46 ） 血管紧张素II受体拮抗剂，同样

33 主要内容 难治（顽固）性高血压的定义及诊治现状 难治性高血压治疗难点及治疗策略即 医学模式的转变

34 传统的生物医学模式 心血管疾病--医生治疗手段仅限于 生活方式的改变 药物治疗+器械治疗

35 传统的生物医学模式 心理-生物-社会医学模式

36 2020年中国疾病总负担排行榜 精神障碍 /自杀 (%) 第五位 第四位 第三位 第二位 第一位
(%) 第五位 第四位 第三位 第二位 第一位 摘自世界卫生组织1996年版《全球疾病负担》

37 心理-生物-社会医学模式. 高血压是一种心身疾病
心身疾病--指由社会心理因素作为重要原因参与发病的躯体疾病 第二次世界大战期间，被围困在前苏联列宁格勒市达三年之久的人，高血压患病率从战前４％上升到64％。城中的人整天应付疲劳轰炸，等待亲人的死亡通知，等待入伍通知，没有食物，停电停水。人们长期处于焦虑与抑郁情绪中，高血压发病率大幅度增高 焦虑和恐惧心理：高血压是一种难以治愈的终身性疾病，随着病程的进展可出现心、脑、肾并发症，加之患者对高血压知识的缺乏，易产生焦虑、恐惧心理，这种焦虑、恐惧情绪可促使交感-肾上腺素能系统的活动明显增加，-使心输出量及外周阻力增加，血压升高。

38 共通的发病机制 二者之间可能存在共通的病理生理学机制，有相同的神经生化、内分泌和神经解剖的改变。
共同路径为下丘脑-垂体-肾上腺皮质即HPA轴兴奋性增加，交感神经和肾上腺的过度兴奋。 社会环境因素的骤变，尤其是不愉快社会事件或应急状态的发生，容易引起情绪紧张，导致高血压升高。第二次世界大战期间，被围困在前苏联列宁格勒市达三年之久的人，高血压患病率从战前４％上升到64％。城中的人整天应付疲劳轰炸，等待亲人的死亡通知，等待入伍通知，没有食物，停电停水。人们长期处于焦虑与抑郁情绪中，高血压发病率大幅度增高。 不止是人，如果动物长期处于应急状态之下也会患上高血压。弗里德曼敏感鼠升压实验表明，如果让白鼠在取食时遭受电击（或需经过一场撕打而造成应激状态），那么就可因此患上血压升高。

39 心理因素引起EH 的发病机制 心理因素作用于人体时，经中枢神经系统接受、整合，产生 紧张、恐惧、忧郁愤怒等情绪，并将这种信息传至下丘脑，引起一 系列植物一内分泌反应。其方式为：下丘脑一垂体一。肾上腺皮 质轴功能失调，交感神经兴奋，类固醇激素和垂体加压素分泌增 加，通过肾素一血管紧张素一醛固酮系统引起水钠潴留，全身细 小动脉痉挛，血流阻力增加，出现血压增高。如果不良心理因素 强烈而持久存在，就会使神经、体液、内分泌等系统血压调节机 制遭受破坏，最终形成持久性的血压升高（21 ]。原发性高血压是一种心身性疾病，心理社会因素在高血压疾病的发生、发展 和转归过程中起重要作用〔2〕。许多研究资料证明，抑郁是原发性高血压的发病因素之一〔3而从病理生理学角度来看主要有以下几点:抑郁与血压的相互关系的生理学机制可能与交感神经、副交感神经张力平衡失调有关〔”〕。Linsen等发现血压的昼夜节律变化与肾上腺素等神经介质分泌周期一致，提示交感神经系统可能是影响血压昼夜节律变化的主要因素之一〔’31。另外抑郁导致高血压的形成与下丘脑功能紊乱可能有关 :(1)抑郁对大脑功能产生不良影响以致功能障碍，下丘脑血管收缩，交感神经中枢兴奋，通过网状结构向下传递，可引起总体交感神经兴奋，肾上腺髓质分泌增加，心排出量增加，血压升高。 (2)下丘脑功能失调，垂体一肾上腺皮质轴活动增加，类固醇激素分泌增加，水钠储溜，血压升高。 (3)加压素分泌增加，通过肾素一血管紧张素一醛固酮系统导致水钠储留，血压升高。 (4)长期的抑郁情绪，使血管紧张性增加，阻力增大，血压升高;同时交感神经长期兴奋使肾小球动脉持续收缩，形成高血压〔5〕。

40 抑郁与原发性高血压 从病理生理学角度来看主要有以下几点:
1：交感神经、副交感神经张力平衡失调 抑郁对大脑功能产生不良影响以致功能障碍，下丘脑血管收缩，交感神经中枢兴奋，通过网状结构向下传递，可引起总体交感神经兴奋，肾上腺髓质分泌增加，心排出量增加，血压升高。 2：下丘脑功能失调，垂体一肾上腺皮质轴活动增加，类固醇激素分泌增加，水钠储溜，血压升高 3：加压素分泌增加，通过肾素一血管紧张素一醛固酮系统导致水钠储留，血压升高 4：长期的抑郁情绪，使血管紧张性增加，阻力增大，血压升高;同时交感神经长期兴奋使肾小球动脉持续收缩，形成高血压 抑郁是原发性高血压的发病因素之一，从病理生理学角度来看主要有以下几点:抑郁与血压的相互关系的 生理学机制：交感神经、副交感神经张力平衡失调。Linsen等发现血压的昼夜节律变化与肾上腺素等神经介质分泌周期一致，提示交感神经系统可能是影响血压昼夜节律变化的主要因素之一〔’31。另外抑郁导致高血压的形成与下丘脑功能紊乱可能有关 :(1)抑郁对大脑功能产生不良影响以致功能障碍，下丘脑血管收缩，交感神经中枢兴奋，通过网状结构向下传递，可引起总体交感神经兴奋，肾上腺髓质分泌增加，心排出量增加，血压升高。 (2)下丘脑功能失调，垂体一肾上腺皮质轴活动增加，类固醇激素分泌增加，水钠储溜，血压升高。 (3)加压素分泌增加，通过肾素一血管紧张素一醛固酮系统导致水钠储留，血压升高。 (4)长期的抑郁情绪，使血管紧张性增加，阻力增大，血压升高;同时交感神经长期兴奋使肾小球动脉持续收缩，形成高血压〔5〕。

41 焦虑与高血压 不良情绪-精神压力强烈而持久，产生的抑郁和焦虑等负性情绪可激活下丘脑一垂体一肾上腺系统，能促使交感神经功能亢进，儿茶酚胺分泌增多

42 高血压病本身从病理学角度 是一种基于血管内皮损伤基础上的慢性炎症反应过程。
高血压病患者血管内皮损伤可能与血管内皮长期受高压和异常冲击有关，损伤的内皮可以引起： 炎性细胞粘附，激活单核一巨噬细胞系统促进单核一巨噬细胞、T淋巴细胞等进入受损细胞内产生白介素一6(IL一6)、肿瘤坏死因子一(TNF一a)，刺激肝细胞合成C一反应蛋白(C即)。 抑郁可以触发内皮损伤，这可能与皮质醇和儿茶酚胺的分泌增加导致神经激素系统的失调有关，并可而触发慢性炎症反应过程。 而巨噬细胞和T一细胞侵蚀血管壁从而进一步激活细胞因子级联反应，加速炎症因子的释放。而巨噬细胞导致斑块纤维基质的持续降解，可以使斑块变得不稳定，斑块破裂导致血栓形成以及血管闭塞。

43 1)行为学层次上，有抑郁情绪的个体，会有更多的不健康的生活行为方式，例如抽烟、酗酒等。这些不良生活方式可能与高血压的发生有关 2)病理生理学改变 ①恢复大脑功能 ②下丘脑功能，使垂体一肾上腺皮质轴活动恢复正常，水钠储溜↓，血压↓ ③加压素分泌减少，血管阻力↓，血压↓。 ④降低交感神经兴奋 ，减缓肾小球动脉的持续收缩，高血压下降。 心理干预治疗高血压机制: 机制为: (1)在行为学层次上，有抑郁情绪的个体，会有更多的不健康的生活行为方式，例如抽烟、酗酒等。这些不良生活方式可能与高血压的发生有关, 提示在对高血压患者的治疗中要注重对其健康生活习惯的宣教，这也是与我们在临床中多年来的治疗理念相一致的。 (2)从病理生理学角度来看:抑郁与血压的相互关系的生理学机制可能与交感神经、副交感神经张力平衡失调有关。同时，抑郁症状影响高血压疾病发生发展与下丘脑功能紊乱可能有关〔’叫:①抑郁对大脑功能产生不良影响以致功能障碍，下丘脑血管收缩，交感神经中枢兴奋，通过网状结构向下传递，可引起总体交感神经兴奋，’肾上腺髓质分泌增加，心排出量增加，血压升高。②下丘脑功能失调，垂体一肾上腺皮质轴活动增加，类固醇激素分泌增加，水钠储溜，血压升高。③加压素分泌增加，通过肾素一血管紧张素一醛固酮系统导致水钠储留。另有人提出，长期的抑郁情绪，使血管紧张性增加，阻力增大，血压升高。④交感神经长期兴奋使肾小球动脉持续收缩，形成高血压。针对抑郁情绪进行干预后，有可能改变这些病理生理学作用，从而达到理想降压效果的目的。

44 (1)分析病情、确定病因。找出“血压难治” 的具体原因 常见的原因有： 患者服药顺应性差 未改变不良的生活习惯 药物选择不当，剂量不足
难治性高血压处理程序 (1)分析病情、确定病因。找出“血压难治” 的具体原因 常见的原因有： 患者服药顺应性差 未改变不良的生活习惯 药物选择不当，剂量不足 服用某种干扰降压作用的药物 排除继发性高血压 (2)分析血压变化特点，确定服药时间窗。 (3)分析疗效，确定应用药物。 (4) 情绪及精神因素在难治性高血压中的地位 (1)分析病情、确定病因。高血压患者在一般降压药物治疗或大剂量联合药物治疗1个月以上，血压仍持续增高并维持在中、重度水平，此时要仔细分析病情，找出“血压难治” 的具体原因。常见的原因有：情绪及精神因素所致“白大衣效应”；患者服药顺应性差；未采用有效的非药物治疗和改变不良的生活习惯；药物选择不当，剂量不足。服用某种干扰降压作用的药物。在避免以上因素后，绝大多数的高血压可以控制在正常范围，并能长期保持稳定的治疗效果，当排除了继发性高血压，也排除了治疗顺应性不良等因素后，方考虑单纯性难治性高血压。(2)分析血压变化特点，确定服药时间窗。因血压有生理节奏，呈昼夜波动性，在睡眠时间收缩压及舒张压均可下降20％ 左右，利用监测结果判断血压升高的时间，熟练掌握各种降压药物在体内起效及高峰时间点，指导合理用药，即某种药物自服下以后起作用的时间正好对准血压即将要升高的时间。因此，每个人的服药时间根据其血压波动的特点来决定。根据动态血压的结果，建立服药时间个体化方案，血压高峰时用药，血压低值来临之前使药物作用下降或消失，达到血压波动小的目的。(3)分析疗效，确定应用药物。难治性高血压治疗效果欠佳，往往药物选用的不合理是重要的原因之一。因此，在治疗难治性高血压时必须分析治疗效果，找出影响治疗效果的原因，特别是要排除药物应用的不合理所致的高血压。有针对性的选择疗效高、副反应小和有多种降压机制的药物。

45 常用量表 1、SCL-90：症状自评量表SCL-90 2、SAS：焦虑自评量表 3、SDS：抑郁自评量表 4、CES-D：流调用抑郁自评量表
5、GAS：大体评定量表 6、CGI: 临床总体评定量表 7、HAD: 医院焦虑抑郁量表 8、HAMA：汉密顿焦虑量表 9、HAMD：汉密顿抑郁量表 10 、PHQ-2和PHQ-9. GAD-7.患者健康问卷

46 PHQ2 问 卷 ① 过去的一月，你是否经常被情绪低 落、沮丧或无望的情绪所困扰？ ② 过去的一月，你是否经常感到做事没有任何兴趣和愉悦感？
① 过去的一月，你是否经常被情绪低 落、沮丧或无望的情绪所困扰？ ② 过去的一月，你是否经常感到做事没有任何兴趣和愉悦感？ 评分标准：从来没有 分 偶尔有 分 超过一半的时间有 2分 几乎每天都有 分

47 PHQ9 问 卷 过去2周，你被以下问题所困扰的频度如何？ ① 做事缺乏兴趣或愉悦感。 ② 感觉情绪低落、沮丧或无望。
① 做事缺乏兴趣或愉悦感。 ② 感觉情绪低落、沮丧或无望。 ③ 入睡困难，易醒或睡眠过多。 ④ 觉疲乏或无力。 ⑤ 没有胃口或暴饮暴食。 ⑥ 对自己评价低，觉得自己是失败者或者让自己或家人失望。 ⑦ 注意力不集中，如在读报或看电视时。 ⑧ 行动或讲话异乎寻常的缓慢，或过于焦躁或难以平静 ⑨ 觉得自己最好死去，或思考过以何种方式伤害自己。 评分标准：没有 分 少有一半时间 分 超过一半时间 分 几乎每天都有 分 PHQ9 问 卷

48 GAD-7 完全不会 （0分） 几天 （1分） 一半以上的日子 （2分） 几乎每天 （3分）
在过去两星期，有多少时间您受以下任何问题困扰？（在您的选择下打√） 完全不会 （0分） 几天 （1分） 一半以上的日子 （2分） 几乎每天 （3分） 1、感觉紧张，焦虑或急切 2、不能停止或控制担忧 3、对各种各样的事情担忧过多 4、很难放松下来 5、由于不安而无法静坐 6、变得容易烦恼或急躁 7、感到似乎将有可怕的事情发生而害怕

49 难治性高血压的非药物干预 心理平衡 合理膳食 难治性高血压 戒烟限酒 适量运动 心理平衡：没有紧张，没有烦恼，就没有治不了的高血压
(1)矫正A型行为： ( 2)心理行为干预 难治性高血压 合理膳食 戒烟限酒 适量运动 心理平衡

50 谢谢 难治性高血压的药物干预 降压药+抗抑郁焦虑药物同时治疗
是否存在精神压力引起的血压过度反应，这是干预难治性高血压首先要解决的问题。由于长期的紧张、焦虑或重度抑郁引起血压难以达标者；当确定高血压患者伴有心理障碍时， 降压药+抗抑郁焦虑药物同时治疗 针对血压的类型，晨起高血压、非杓型高血压等 选用合理有效降压药物联合应用 谢谢

51 高血压治疗与心理治疗同时进行 顽固性高血压治疗 社会家庭治疗 心理干预

52 谢谢 谢 谢