MAPK signaling pathways and colorectal cancer

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1 MAPK signaling pathways and colorectal cancer
现代肿瘤医学 年2月 第18卷第2期

2 丝裂原活化蛋白激酶信号通路(MAPK信号通路)
一、综述背景 3 丝裂原活化蛋白激酶信号通路(MAPK信号通路) 4 结直肠癌与MAPK信号通路 1 结直肠癌 2 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) LOGO

3 （1）结直肠癌 近年各地资料显示随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，其发病率呈逐年上升趋势。
结直肠癌为结肠癌和直肠癌的总称，是指大肠（结肠、直肠）粘膜上皮在环境或遗传等多种致癌因素作用下发生的恶性病变。它是消化道常见的恶性肿瘤，是全世界癌症死亡的主要原因。并且预后不良，死亡率高。 近年各地资料显示随着人民生活水平的提高，饮食结构的改变，其发病率呈逐年上升趋势。 LOGO

4 （2）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK） 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase ,MAPK）是细胞内的一类丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶 。从酵母到人类该信号通路非常保守，它能响应各种胞外和胞内刺激从而被激活，在多种细胞过程发挥关键性作用，包括增殖、分化和凋亡等。 LOGO

5 （3）MAPK信号通路 MAPKS丝裂原活化蛋白激酶家族是生物体内重要的信号转导系统，MAPK信号转导通路是多种膜受体传导的生长信号跨膜传递的交汇点或最后共同通路，参与细胞基质、生长因子、炎症反应等重要的信号途径，介导生长、发育、分裂、分化、凋亡以及细胞间相互作用等多种细胞过程。 LOGO

6 MAPK信号通路包括：MAP激酶(MAPK)、MAPK激酶(MEK、MKK)和MEK激酶(MEKK、MKKK或MAPK激酶的激酶)。 MAPK通路信号的传送是通过MAPKKK，MAPKK和MAPK连续的磷酸化作用实现的 。苏氨酸和酪氨酸的双重磷酸化的MAPK是其活性形式。MAPK的去磷酸化作用是其非活化形式，从而抑制了其激酶活性。活化前的MAPK位于胞浆，一旦活化即进入核内激活靶基因。 LOGO

7 结直肠癌的发生是一个复杂的多级的进程包括 肠上皮细胞增殖、分化、凋亡和幸存机制的进一步紊乱 。信号传导网络的异常贯穿在肿瘤发展的各个阶段。
（4）结直肠癌与MAPK信号通路 结直肠癌的发生是一个复杂的多级的进程包括 肠上皮细胞增殖、分化、凋亡和幸存机制的进一步紊乱 。信号传导网络的异常贯穿在肿瘤发展的各个阶段。 途径： 病因 调控不同信号转导通路 使胃肠细胞凋亡减少 胃肠恶性肿瘤发生。 LOGO

8 很多研究证实，胃肠肿瘤的发生与细胞增殖和凋亡失控有关。MAPK信号通路的组成性激活出现在许多肿瘤细胞株(胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌和肾癌)和各种人体器官的原发肿瘤(肾癌、结肠癌和肺癌)中，并与MEK和Raf-1的表达相关 。 本文综述了MAPK信号转导通路的激活机制和生物效应，重点阐述ERK MAPK通路与结直肠癌的关系。 LOGO

9 （1）丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK 信号通路） 在哺乳动物机体中，已经发现五种不同的MAPK信号转导通路
二、主要内容 （1）丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK 信号通路） 在哺乳动物机体中，已经发现五种不同的MAPK信号转导通路 不同的细胞外刺激可使用不同的MAPKs信号通路活化，通过其相互调控而介导不同的细胞生物学反应 １.细胞外信号调节激酶（ERK1和ERK2） ２.c-Jun 氨基末端激酶（JNK/SAPK） ３.P38激酶同工酶 ４.ERK3/ERK4 ５.ERK5 LOGO

10 研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。
１.ERK1/ERK2信号通路 ERK1/ERK2是Ras原癌蛋白作用的下游区，配体结合细胞表面受体酪氨酸激酶或G 蛋白偶联受体，导致Ras激活Ras—GTP触发Ras亚型激活并补充Raf到细胞膜，接下来MEK1/MEK2/ERK1/ERK2的磷酸化。 研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。 LOGO

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12 2.JNK／SAPK通路 c-Jun氨基末端激酶（c-Jun　N-terminal　kinase，JNK）又被称为应激活化蛋白激酶（stress- activated　protein　kinase，SAPK），是哺乳类细胞中MAPK的另一亚类。 JNK／SAPK信号通路可被应激刺激（如紫外线、热休克、高渗刺激及蛋白合成抑制剂等）、细胞因子（TNFα，IL-1）、生长因子（EGF）及某些G蛋白偶联的受体激活。 LOGO

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14 由于需要大量的MAPKKKs， JNK通路的激活比ERK1／ERK2更复杂。 已有研究证实，双特异性激酶JNK Kinase（JNKK）是 JNK／SAPK的上游激活物，包括MKK4（JNKK1）、MKK7（JNKK2），其中MKK7／JNKK2可特异性地激活JNK，而MKK4 则可同时激活JNK1和p38。JNKK的上游激活物为MEKK，MEKK1在体外过表达时可激活MEK，但MEKK1在体内高度选择性地磷酸化 MKK4，从而激活JNK。 返回 LOGO

15 p38 MAPK也是MAPKs 的亚类之一，其性质与JNK相似， 同属应激激活的蛋白激酶。
研究证实， p38 MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。一些能够激活JNK的促炎因子（TNFα、IL-1）、应激刺激（UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂）也可激活p38，此外，p38还可被脂多糖及G＋细菌细胞壁成分所激活。 LOGO

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18 p38信号通路也由三级激酶链组成，其上游激活物为MKK3、MKK4及MKK6，与MKK4不同，MKK3、MKK6仅特异性激活p38。体外细胞转染实验表明，MEKK2、MEKK3可通过激活MKK4同时激活JNK和p38，而MEKK3通过激活MKK3特异性激活p38。 返回 LOGO

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22 (2) 结直肠癌中MAPK 信号通路的激活 Ras/Raf/MEK/ERK 级联参与生长信号、细胞存活和症侵袭的控制。这个途径包括几个原癌基因，约3 0％的癌症中该途径是失控的。 在过去几年里，对结直肠癌中的Ras/Raf/MEK /ERK通路信号的作用的认识在不断提高。 LOGO

23 ② BRAF是Raf 家族的丝氨酸-苏氨酸激酶，它的突变会增加激酶活性。 9%-1 1％的大肠癌发现有BRAF基因突变。
①是在大约36%的肠癌中发生Ras突变。 ② BRAF是Raf 家族的丝氨酸-苏氨酸激酶，它的突变会增加激酶活性。 9%-1 1％的大肠癌发现有BRAF基因突变。 ③下游转录因子C—jun的磷酸化和激活在细胞分化和程序性死亡的过程中可能发挥重要作用 。在人肠道肿瘤中也发现JNK活性的增加。 ④ 虽然结直肠癌中引起增加ERK-MAPK信号的机制是多因子的，其中包括EGF受体 LOGO

24 表达上调，该受体至少部分激活ERK、MAPK信号和导致有丝分裂的增加 。 MAPK信号通路其他成员的异常也被检测到，研究低度发育不良性结肠腺瘤中基因表达模式发现与增殖相联系的基因p21和p38a表达上调，而与凋亡相关的基因则下调 。根据结肠癌的“腺瘤一癌顺序模型”，认为MAPK的失调出现在结直肠癌发展的早期 。 LOGO

25 （3）MAPK信号通路对结直肠癌的影响 ERK1/ERK2信号通路 1、这三条MAPK信号途径参与了某些非类固醇类抗炎药物诱导的凋亡。如：舒林酸 舒林酸的代谢产物是环氧合酶的抑制剂，它也抑制MEK1/MEK2和ERK1/ERK2的磷酸化，抑制ERK1/ERK2可以有效的诱导凋亡细胞坏死。 LOGO

26 2.有证据显示对结直肠癌细胞增殖起主要调节作用的是ERK MAPK信号途径。 ① 细胞周期的失调常见于结直肠癌和其它恶性病症中，并促进肿瘤发生。 例如：二硫二丙烯能将非同步化的HCT-15细胞周期阻滞在G2/M期，ERK信号通路的早期变化能够促进该试剂引起的G2/M期阻滞。 ② 在HT-29、Lovo和SW1116细胞系，前列腺素E2活化EGF受体从而激活ERK信号 LOGO

27 通路，从而导致肠道肥大以及结肠息肉和肿瘤的增长。 ③另外，AP1复合体可被ERK信号通路激活，它在通过ERK MAPK信号通路调节的细胞增殖和凋亡两者之间的平衡中发挥重要作用。
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28 ② 另有研究显示，在DLD-1细胞中 该信号通路诱导s期阻滞。
3. ① 有研究结果表明，ERK信号通路可以增加p21 waf1蛋白的浓度 ；相反，在SW480细胞和COLO-205细胞中 ，MAPK抑制p21 waf1 蛋白的表达。 ② 另有研究显示，在DLD-1细胞中 该信号通路诱导s期阻滞。 这些结果表明，在一些细胞中ERK信号通路可以产生相反的效果。因此认为，激活Ras/Raf/MEK/ERK信号通路造成的后果会由于细胞类型不同而有所差异。 LOGO

29 4. ERK MAPK信号通路与结直肠癌的细胞粘附、血管发生、侵袭和转移之间的联系已经很明确。例如： ①在人结直肠癌中，Ras/Raf/MEK／ERK通路的激活能够诱导血管内皮生长因子(VEGF，涉及调节血管发生)的表达。 ② MMP-7是基质金属蛋白酶之一，该酶与早期肠内肿瘤的发生有关。 EGF通过调节MAPK通路能够增加MMP-7的表达 。 ③ PKCβII可以促进结直肠癌细胞的侵袭，该信号的传送也是通过Ras/MEK通路。 LOGO

30 p38 MAPK信号通路 p38 MAPK信号通路的功能很多，但是p38的职能是细胞型-和刺激依赖性的。 有研究评价了p38 MAPK抑制剂FR167653对结肠癌细胞系DLD-1和SW480细胞增殖、凋亡诱导和caspase活性的影响。另外，观察FR167653对结肠癌细胞迁移、MMPs产物和附着细胞外基质能力的影响。 LOGO

31 结果显示p38 MAPK抑制剂剂量依赖型的抑制这两个细胞系的增殖和增加细胞凋亡诱导，同时伴随着caspase-3，8和9活性的增加。细胞迁移、MMPs产物、以及黏附胞外基质的能力均未受FR167653影响。 使用SB202190或SB203580(sB)药理学阻断p38 或使用特异性siRNA的基因敲除细胞型特异性能引起细胞周期的阻滞和自体吞噬细胞坏死 。该研究显示p38对于结肠直肠癌细胞的增殖和存活是必需的。 LOGO

32 三、研究前景 综上所述，虽然并行存在五条MAPK信号通路，但是到目前为止关于结直肠癌的研究主要集中在ERK1/ERK2和p38信号通路。其中ERK MAPK途径是细胞增殖调节最主要的途径之一，该通路的活化在肠上皮细胞的分化中起了重要作用 。 ERK MAPK信号通路的激活涉及结直肠癌的发病、进展和致瘤行为的证据越来越多。 ERK MAPK途径所有的激酶可能都是治疗结直肠癌的有效靶点，现在许多研究小组在研制新的抑制剂。各条MAPK通路在结直肠癌中的精确作用成为研究热点。进一步确定MAPK信号通路各途径在结直肠癌中的作用及其分子机制对于肿瘤疾病的防治具有重要意义。 LOGO

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