化学制药工艺学 Chemical Pharmaceutical Technology

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1 化学制药工艺学 Chemical Pharmaceutical Technology
孟 歌 Tel： Mobile：   2013, April, 9~11

2 Review: Chapter 3: 04-09-2013 Introduction Concentration & mole ratios
Solvents for reaction & recrystallization Temperature & pressure Catalyst Management of the quality of special test

3 Nature confers chirality
自然界有许多分子恰如人的左手和右手，组成成分完全相同、结构上却成镜像对称，这一属性被人们形象地称为“手性”。 “手性”是自然界的本质属性之一，许多作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎都具有“手性”特征。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效对映体为主。 Drugs molecules

4 Various chirality

5 Chapter 4 Preparation Technology of Chiral Drugs
第四章 手性药物的制备技术 Chapter 4 Preparation Technology of Chiral Drugs 2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。 2013，04，09

6 Main contents Section 1 Introduction Section 2 Resolution of racemics
Supplementary material of Asymmetric Synthesis Ref: Guide Book to Organic Synthesis Section 3 Preparation base on chiral materials Section 4 Preparation base on chiral resources

7 Section I Introduction 第一节 概 述
一、手性药物与生物活性 （一）手性药物 chirality 1.手性药物: 药物分子本身不能与其镜像重叠,则称之为具有手性。许多药物分子是形态对称的两种镜像组成，在生物活性上的表现不同。 2.手性药物的地位与发展趋势: 在药品安全备受重视的今天，手性药物颇受市场欢迎。利用“手性”的原理与技术开发新药，已成为国际医药界的新方向。

8 手性药物市场广阔 与创制新药相比，开发手性药物风险小、周期短、耗资少、成果大，许多国家投入巨资开发手性药物，一系列从消旋药物研发出来的手性药物不断问世。 随着手性技术的不断改进，单一对映体手性药物已在治疗心血管病、肿瘤、神经系统疾病等方面得到广泛应用。

9 手性药物市场广阔 20C 90’ ，手性药物进入市场的种类和销售额急剧增长，手性药物已成为国际上新药研究的热点。具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。 手性药物已占到世界医药市场的半壁江山 ！ 在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种， 世界上药物总数约为1900种手性药物占50%以上。

10 手性药物全球销售情况-逐年增长 21世纪是手性药物发展的世纪 Years 1993 1994 1998 1999 2000 2003
2008 USD 108 330 452 867 963 1330 8％ Rate ？ 2001以单一光学异构体出售的市场额达1472亿美元， 相比于2000年的1330亿美元增长了10%以上。 据美国C&EN刊物在1999年的报道，全球单一对映体药物的生产与销售持续增长。1999年销售额为964亿美元。2000年销售额突破1000亿美元，达1230亿美元。到2001年，手性药物销售额已达1472亿美元。按1998年的统计，全球最畅销的500种药中，以单—异构体销售的手性药物占1／2以上，占其总销售额的52％。 2003左亚叶酸钙 1.15亿元 2005 左西替利嗪 2亿元 21世纪是手性药物发展的世纪

11 Examples of Chiral Drug
L-Dopa 多巴脱羧酶 × Dopamine：Could not pass the BBB D-Dopa： 多巴脱羧酶 L-Dopa：Parkinson Disease

12 Examples of Chiral Drug
Thalidomide 代谢 致奇

13 手性技术的其它应用前景 手性技术用于农业化学品、防霉剂、食品添加剂等领域。 Example：
美国NeutraSweet公司利用左旋天冬氨酸与左旋苯丙氨酸两种手性中间体为原料，合成出一种新型高甜度甜味剂，其甜度比目前畅销国际市场的甜味剂天冬甜肽还要高40倍，为蔗糖的8000倍。

14 （二）手性药物的分类 关注焦点－对映体之间活性与毒副作用的差异 －分类依据
药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的，在许多情况下，化合物的一对对映体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的互相转化等一系列复杂的问题。 但按药效方面的简单划分，可能存在四种不同的情况： 1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用； 2、一对对映体中的两个化合物都有同等的或近乎同等的药理活性； 3、各对映体药理活性相同但不相等； 4、两种对映体具有不同的药理活性。

15 Structure non-specific drugs
1.对映体活性相同而作用强度类似 如果手性药物分子的两个对映体的活性相当或者它们的毒副作用的差别也不大时，就没有必要使用其对映体纯的化合物。 例如： 盖替沙星(gatifloxacin)分子中，由于哌嗪中甲基的取代而成为手性分子。 但其左旋体和右旋体的活性差别不大，因此目前临床上用外消旋的盖替沙星。 这些例子还有很多，而且随着研究的深入会越来越多。 活性相同 作用相近 Structure non-specific drugs

16 2. 对映体活性相同但程度差异显著 Concepts Eutomer: 活性体 Distomer: 非活性体
Eudismic Ratio (ER):异构体活性比 ER 越高, 作用与某一个受体或酶的专一性就越高，作为药物所需要有效剂量就越低。 Concepts 活性相同 程度差异

17 Examples 1. β-受体阻断剂类药物，活性体为(S)-体 Eg: Atenolol, Propranolol,Metoprolol
ER: 12; 130; 270; 外消旋体 2. 抗抑郁药帕罗西汀(S,S-(-)-)、舍曲林(S (+)) 均为单一异构体上市。 3. NSAIDs Eg: Naproxen, Ibuprofen(消旋体) ER: 35: 28 例如， 1. β-受体阻断剂普萘洛尔（propranolol）的两个对映异构体的体外活性相差98倍， 2. 非甾体抗炎药萘普生（naproxen）的（S）-构型对映体的活性比其对映体的活性强35倍。 3. 天然的尼古丁（nicotine）的毒性要比其非天然的对映体的毒性大得多。　　

18 3. 对映体有不同的药理活性 1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性； 如：L-多巴、减肥药芬氟拉明、沙利度胺；
2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成” 的作用； 如：利尿药茚达立酮 1、L-多巴(L-dopa)是治疗帕金森病的药物，但真正有治疗活性的化合物是L-多巴胺(L-dopamine)。由于多巴胺不能跨越血脑屏障进入作用部位，须服用前药(prodrug)多巴，再由体内的酶将多巴催化脱羧而释放出具药物活性的多巴胺。体内的脱羧酶的作用是专一性的，仅对多巴的左旋对映体发生脱羧作用。因此必须服用对映体纯的左旋体。如果服用消旋体的话，右旋体会聚积在体内，不会被体内的酶代谢，从而可能对人体的健康造成危害。这是两个对映体中只有一个有药理活性而另—个无药理活性的例子。　 2、在20世纪60年代，镇静药沙利度胺(thalidomide，又名“反应停”)是以两个对映体的混合物(消旋体)用作缓解妊娠反应药物的。后来发现，在欧洲服用过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形儿，成为震惊国际医药界的悲惨事件。随后的研究表明：沙利度胺的两个对映体中只有(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用，而(S)—对映体是一种强力致畸剂，在妊娠第1~2个月内服用会导致胎儿畸形闭。这是两个对映体具有定性上不同的药理或生理活性的突出例子。 　　实际上，手性药物在体内的情况要复杂得多。例如对映体之间会相互转化，吸收和代谢的速率也不一样。这些事实表明，单—对映体药物的研制和生产在临床上非常重要。    　　在药理学上，服用单一对映体的手性药物可减少剂量和代谢负担，提高剂量的幅度并拓宽用途，对药物动力学及剂量能有更好的控制。在剂量设定时幅度更宽．反应较小：在剂量选择时更有信心。单一对映体的手性药物可减少与其他药物的相互作用．提高活性并减少剂量，提高专一性并降低由某对映体引起的可能的副作用。对制药企业而言，生产手性药物可以节省资源，减少废料排放，降低对环境的污染。因此，近年来许多国家的药政部门对手性药物的开发、专利申请及注册开始做出相应的规定。美国食品与药物管理局(FDA)在1992年的政策中规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一对映体产品，后来又表示鼓励把已在销售的外消旋药物转化为手性药物，这称为“手性转换(chiral swutch)”;对于申请新的外消旋药物．则要求对两个对映体都必须捉供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同物质对待。 　　　　应指出的是，在手性药物中，来自天然产物或由天然产物衍生的手性药物占到很大的比例，例如奎宁、紫杉醇、喜树碱、青蒿素、长春西汀、石杉碱甲和许多通过发酵产生的药物如红霉素、青霉索等。天然产物药物是人类最早得益的手性药物重要资源，也是现代合成药物的基础。 活性不同

19 3.对映体有不同的药理活性 3）对映体具有不同性质的活性，可开发成两个药物； 例如：丙氧芬：右镇痛，左镇咳 4）对映体具有相反的作用；
例如：依托唑啉 R-体 利尿 S-体 抗利尿 活性不同

20 二、手性药物的制备技术 化学方法控制 生物方法控制

21 手性药物的制备技术分类-1 结晶法拆分 普通化学合成 动力学拆分 色谱分离 前手性化合物 不对称合成 化学控制 手性化合物－手性源合成

22 手性药物的制备技术分类-2 天然提取物 生物控制 发酵工程 控制酶代谢 酶工程

23 三、影响手性药物生产成本因素 1. 起始原料的成本； 2. 拆分试剂、化学或生物催化剂的成本； 3. 化学收率和产物的光学纯度，生产效率；
4. 反应步骤数以及目标对映体是否直接形成； 5. 拆分或不对称合成在多步合成中尽早进行； 6. 非目标立体异构体的转化利用, 外消旋化 和 构型反转。

24 外消旋化 Conditions: Strong acid or strong base;
For examples: α-H carbonyl compound + strong  base racemization; Primary amine + cat. carbonyl compound  schiff base  reverse isomerization to racemics; Chiral amine and alcohols + Homogenious or heterogeniou transitional metal catalysis racemics.

25 构型反转 R  S or S  R ; R,R  S,S or S,S  R,R ;
example in textbook: S,S  R,R Industral method in manufacturing of chloramphenicol; Catalyst: 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO

26 General Guidelines As a summary： 在考虑可行性和经济性的前提下， 在尽可能早地进行拆分地原则下，
具体问题具体分析。

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28 第二节 外消旋体拆分 拆分 结晶法拆分 动力学拆分 色谱分离 直接结晶法
第二节 外消旋体拆分 直接结晶法 Direct crystallization resolution suitable for conglomerate 结晶法拆分 非对应异构体拆分 Diastereomer crystallization Resolution suitable for racemic compound 动力学拆分 拆分 色谱分离

29 一、结晶法拆分外消旋混合物 （一）外消旋化合物、外消旋混合物和外消旋固体溶液（均匀） 1. 外消旋混合物（机械）

30 2. 外消旋化合物

31 3. 外消旋体的区别 1）简捷区别是利用熔点图和溶解度图； 2）或利用X射线和固体红外光谱等图谱。

32 利用熔点不同进行简捷区别 将一些纯的对映体加入到一个未知物中： 外消旋混合物，通常导致混合熔点上升； 外消旋化合物，通常导致混合熔点下降；
外消旋固体溶液，通常不会引起明显变化。

33 (二) 直接结晶法拆分外消旋混合物 Definition and classification :
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一种对映异构体的晶种，即可得到该对映体，这种方法叫做直接结晶法。

34 结晶方法 同时结晶法 Simultaneous crystallization
将外消旋混合物的过饱和溶液,同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床,同时得到两种对映体结晶。 有择结晶法 (带走结晶法) Preferential crystallization (Resolution by entrainment) 在单一容器中交替加入两种对映体的晶种,交替收集两种对映体结晶的拆分方式。

35 2. 直接结晶法应用范围 直接结晶法仅仅可以应用于外消旋混合物 若对于外消旋化合物：
2. 直接结晶法应用范围 直接结晶法仅仅可以应用于外消旋混合物 若对于外消旋化合物： 通过与非手性酸或碱成盐使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物， 人为地扩大了应用范围。－意料之中！ 自然的意料之外？

36 Crystallization induced asymmetric transformation
Definition: 有择结晶法拆分外消旋体混合物的过程中，有时会伴随溶液中过量的对映异构体的自发性外消旋化，这种显现称为结晶诱导的不对称转化。 人为控制其外消旋化 ，如醛形成席夫碱。 又在意料之中！

37 （三）具有一定光学纯度的立体异构体的纯化
▲ 具有一定光学纯度的立体异构体，可采用结晶法提高其光学纯度，可行性和收率取决于相图的形状。 ▲ 通过与非手性的酸（或碱）成盐改变相图，从而改善分离效果。

38 Review-2013, 04, 11 Introduction Resolution of racemics
Classification of Chiral Drugs Preparation technology Resolution of racemics 1. Recrystallization Direct crystallization resolution (Conglomerate) Crystallization induce asymmetric transformation Diastereomer crystallization resolution (Racemic compound)

39 二、形成和分离非对映异构体 ▲ 形成和分离过程： (dl)-A + (l)-B (d)-A (l) -B + (l)-A (l) –B
▲ 形成和分离过程： (dl)-A + (l)-B (d)-A (l) -B + (l)-A (l) –B (dl不同)n 盐 (ll相同) p盐 （＋）－酸 （－）－酸 对映体 －－－－－ 非对映异构体盐 ＋（－）－碱 Solid solution 拆分剂 resolving agent 结晶分离 ?

40 拆分剂: Resolving agents The reason is that the diastereoisomers show quite difference in the solubility in some certain solvent! 非对映异构体在一些溶剂中的溶解度有明显差别；

41 拆分剂的重要性 无论被拆分的外消旋体是外消旋混合物，还是外消旋化合物或外消旋固体溶液，合适的拆分剂都能分别与其中的(+)或(-)对映体反应，而形成非对映异构体。 How about the criteria for selection of the resolving agents?

42 ▲ 适宜拆分剂应具备的条件 1. 拆分剂和被拆分的外消旋体之间的化合物必需容易形成;
1. 拆分剂和被拆分的外消旋体之间的化合物必需容易形成; 2. 所形成的非对应异构体，至少二者之一必须能形成好的晶体，并且二者在溶解度上有可观的差别; 3. 拆分剂应尽可能地达到光学纯态; 4. 在加热强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化;

43 ▲ 适宜拆分剂应具备的条件 5. 一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂;
6. 拆分剂应廉价、易制备、可回收，且回收方法简单易行; 7. 拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好; 8. 同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，以提高生产效率。

44 ▲ 拆分参数 S 表示一个拆分剂的拆分能力， S等于产物的化学收率K和光学纯度t的乘积。
Kp和Kn分别是p和n盐的溶解度，C0是起始浓度 (形成盐的两种异构体旋光性相同与否分为p和n)

45 常用的拆分剂 酸拆分剂：用于碱类化合物的拆分 2. 碱拆分剂：用于酸类化合物的拆分 Text： page 110 3. 其它类的拆分剂

46 用于醇类化合物的拆分剂 酒石酰苯胺酸

47 醇类化合物的拆分剂 异氰酸薄荷酯 薄荷胺基甲酸酯 盂氧乙酸酯 盂氧乙酰氯

48 用于醛、酮类化合物的拆分剂： 薄荷肼 盂基氨基脲 酒石酰胺酰肼

49 (三) 结晶法拆分非对映异构体的新技术 特制的拆分剂 2. 相互拆分 3. 用少于1当量的拆分剂进行拆分

50 非对映异构体盐的不对称转化 非对映异构体互变 (diastereomer interconversion)
非对映异构体混合物结晶诱导不对称转化 (crystallization-Induced asymmetric transformation)

51 例1. 由L-氨基酸转化制备D-氨基酸 D－脯氨酸 （光学纯度93％ 总收率85％） L－脯氨酸

52 例如2. 利用Schiff碱外消旋化设计非对映异构体盐的不对称转化
、

53 三、对映异构体的动力学拆分 利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分离的过程，称为动力学拆分(kinetic resolution) 动力学拆分的前提：kR≠kS 生物催化 动力学拆分 化学催化

54 （PPL：猪胰腺酯酶 Procine pancreas lipase）
（一）生物催化的动力学拆分 例如1. 利用酯酶催化制备手性醇 （PPL：猪胰腺酯酶 Procine pancreas lipase）

55 例2. 利用酯酶催化制备手性酸 （CCL 念珠菌属酯酶 Candida cylindracea lipase）

56 手性催化剂催化下的对外消旋体进行动力学拆分
（二）化学催化的动力学拆分 手性催化剂催化下的对外消旋体进行动力学拆分 例1. 手性催化剂催化下的烯丙醇的异构化

57 TBHP: tert-butyl hydroperoxide, DIPT: diisopropyl tartrate
例2. 应用Sharpless不对称环氧化法，对烯丙醇的外消旋体进行动力学拆分 > 96％ e.e. 烯丙醇 ee (对映体过量, enantiomeric excess) ee=([R]-[S]/[R]+[S])*100% 氨基醇 TBHP: tert-butyl hydroperoxide, DIPT: diisopropyl tartrate

58 (三) 对应异构体比E与动力学拆分效率 Es＝kS / kR Definition of E ratio

59 E value 的作用 对于对映体(反应活性较低的)：通常 E >20， 当 E >100，可获得较高收率的光学纯单一对映体。
动力学拆分通常用于制备反应活性较低的对映体。

60 四、色谱分离与拆分新技术 SFC： Supercritical fluid chromatography;
CE: Capillary electrophoresis; MI ： Molecular imprinting.

61 Liquid Chromatography
间接法: 手性试剂衍生化法 LC 色谱分离 手性固定相法 CSP Chiral stational phase 直接法 手性流动相添加剂法 CMPA Chiral mobile phase additive

62 拆分新技术 1. 模拟移动床色谱, SMBC Simulated moving bed chromatography,
2. 超临界流体色谱, SFC Supercritical fluid chromatography; 3. 逆流提取技术，CET Contercurrent extraction technique, 4. 包结拆分，IS Inclusion resolution，inclusion complex

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65 第三节 利用前手性原料制备 手性化合物 缘起： 不对称合成的发展
手性配体过渡金属配合物催化剂的发展和应用，尤其是均相催化剂的出现，是均相催化领域的突破性进展。

66 （三）过渡金属催化的基本原理 1. 基本过程 活性催化剂与底物反应形成催化中间体，随后分解为产物及催化剂。
1. 基本过程 活性催化剂与底物反应形成催化中间体，随后分解为产物及催化剂。 一个有效催化的前提是催化中间体的形成速率（k1）和分解速率（k2）都相当快。

67 2. 过渡金属配合物的特征 1. M 可具有多个氧化态和偶合数目;
2. 过渡金属配合物的特征 1. M 可具有多个氧化态和偶合数目; 2. M 以特定方式与配体络合,生成的过渡金属配合物具有立体选择性或区域选择性. 3. 能活化小分子,如CO, H2, HCN etc. 4. 以形成δ和π键的形式稳定许多活性中间体, 如H,R,Ar和C=C.

68 Ligand-accelerated catalysis
3. 手性配体在不对称催化合成中的作用 加速反应； Ligand-accelerated catalysis 手性识别和对映体控制。 手性配体能区别潜手性底物的立体特征, ΔG>8.37kj/mol e.e.>80 ΔG>12.56kj/mol e.e.>99

69 4. 手性配体的来源及其与过渡金属的络合 来源：手性库中的天然原料及其合成 Typical example:
Tartaric acid and its esters, Cinchonine alkaloid Rh, CHIRAPHOS : BINAP

70 二、 不对称合成反应及其应用 1. 羰基化合物的－烷基化和催化烷基化加成反应
多为底物控制的反应，即底物的手性被传递到新形成的不对称碳原子上，也称为手性传递反应。 Chiral Transfer

71 Examples > 95％ ： 5

72 90％，e.e.95％（S） 97％，e.e.98％（S）

73 2. 醛醇缩合 1. Substrate control: unchiral enolate + chiral aldehyde
2. 醛醇缩合 1. Substrate control: unchiral enolate + chiral aldehyde 2. Reagent control: chiral enolate + unchiral aldehyde 3. Double chiral: chiral enolate + chiral aldehyde

74 Examples 100％，e.e.93.4％ R= Ph, CH2Me, Et,

75 3. 不对称D-A反应及其它成环反应 1. R1* on diene 2. R2* on dienephilic
3. LA* as catalyst

76 Example e.e.91％, endo/exo=92/8

77 4. 不对称催化氢化等还原反应 包括烯烃烯胺羰基的不对称催化氫化,酮的手性金属氫化物还原和催化氢转移等反应。
L* (IIIP)＝ PPMP PAMP CAMP DIPAMP e.e.%

78 Examples e.e.98％ e.e.98％

79 5. 不对称氧化 1） Sharpless 环氧化反应 2）前手性硫醚的对映选择性的氧化成砜 e.e.94％ 3） 烯烃的不对称二羟基化

80 Asmymmetric autocatalysis
Tendency is not to use the outside catalyst 以反应中形成立体异构体为催化剂,这样的反应过程称为不对称自身催化. For example: the product chiral alcohol is the catalyst for the reaction.

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82 手性辅剂（chiral auxiliary）
第四节 利用手性源制备手性药物 手性源合成是指以价廉易得的天然或合成的手性源化合物为原料，通过化学修饰方法转化为手性产物。 产物构型既能保持，也可反转或转移 ！ 手性合成子（chiral synthon） 手性起始原料 手性辅剂（chiral auxiliary）

83 L-酒石酸即为手性辅剂，起不对称诱导作用。
(R,R,S):(R,R,R)=94:6 (R,R,S):(R,R,R)=94:6 L-酒石酸即为手性辅剂，起不对称诱导作用。

84 手性源化合物的来源 1. 自然界手性化合物： ▲ 糖类：通常为D-构型，如D-葡萄糖，D-果糖。 ▲ 微生物发酵产物：抗生素、维生素等。
1. 自然界手性化合物： ▲ 糖类：通常为D-构型，如D-葡萄糖，D-果糖。 ▲ 微生物发酵产物：抗生素、维生素等。 ▲ 手性羟基酸： L-乳酸、 L-酒石酸、(S)-L-苹果酸、扁桃酸等。广泛用于作拆分剂和手性合成子。 ▲ 氨基酸类: L-氨基酸, examples see next page:

85 ▲ 氨基酸类 包括天然的 L-氨基酸类和非天然的D-氨基酸类用作手性合成子。 如: L-脯氨酸是多种 ACE抑制剂的关键原料。
D-苯甘氨酸、 D-对羟基苯甘氨酸 →→→ 内酰胺抗生素的侧链;

86 自然界的手性化合物： 用于合成其他萜类化合物,也可做拆分剂及其前体, 以及不对称催化剂的手性配体以及手性辅剂。
▲ 萜类: 主要是单萜类 用于合成其他萜类化合物,也可做拆分剂及其前体, 以及不对称催化剂的手性配体以及手性辅剂。 ▲ 生物碱类：分子量大、价格高，仅作为拆分剂用于某些dl-酸的拆分。

87 手性药物合成实例 1. 地尔硫卓的手性合成： 1. 拆分剂拆分 2. 酶催化动力学拆分 3.手性催化不对称合成

88 路线1：拆分剂拆分

89 路线2：酶催化动力学拆分

90 路线3：手性催化剂作用的不对称合成

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