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肿瘤免疫 北京大学 王月丹
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6-1 肿瘤发生的机制 原癌基因和抑癌基因 病毒感染与肿瘤 新生血管形成与恶性肿瘤
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原癌基因与抑癌基因 原癌基因：直接或间接控制细胞增殖与分化的基因。 抑癌基因：具有“监视”其它基因突变，抑制肿瘤发生的基因。
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原癌基因与抑癌基因功能失调导致肿瘤细胞的产生
基因启动 抑制基因 抑制基因突变 异常启动 原癌基因 原癌基因 正常细胞 瘤变细胞
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病毒感染与肿瘤细胞的产生 多种病毒与肿瘤的发生相关 病毒导致肿瘤细胞产生的原因
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多种病毒与肿瘤的发生相关 病 毒 肿 瘤 乳头状瘤病毒 子宫颈癌 HBV和HCV 肝癌 EBV B细胞淋巴瘤 人类T淋巴细胞病毒
病 毒 肿 瘤 乳头状瘤病毒 子宫颈癌 HBV和HCV 肝癌 EBV B细胞淋巴瘤 人类T淋巴细胞病毒 急性T细胞白血病
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病毒导致肿瘤细胞产生的原因 增加细胞突变的机会 病毒携带的致癌基因整合于宿主细胞基因组 某些病毒（如HBV)的蛋白质抑制抑癌基因的表达
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病毒的致癌基因直接整合导致肿瘤细胞的产生
病毒基因 宿主细胞基因 正常细胞 瘤变细胞
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新生血管形成与恶性肿瘤 原癌基因和抑癌基因突变 分泌血管生长因子 分泌蛋白酶水解酶 肿瘤细胞产生 肿瘤组织形成 肿瘤细胞的转移和浸润
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6-2 肿瘤抗原 肿瘤抗原：在肿瘤细胞中特异或相对特异表达的抗原，包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。
肿瘤特异性抗原（TSA)：只表达于肿瘤细胞而不表达于正常细胞的肿瘤抗原。 肿瘤相关性抗原（TAA）：既表达于正常细胞也表达于肿瘤细胞的抗原，但肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞的肿瘤抗原。
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肿瘤抗原的生物学意义 肿瘤抗原是肿瘤特异性免疫应答的重要靶抗原 病毒相关肿瘤表达的病毒基因编码蛋白可以成为免疫系统识别此类肿瘤的重要标记抗原
肿瘤抗原可以作为肿瘤诊断和治疗的辅助手段，如CEA、AFP和MAGE-1等
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6-3 抗肿瘤免疫应答 肿瘤抗原的识别 特异性抗肿瘤免疫应答 非特异性抗肿瘤免疫应答
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肿瘤抗原的识别 病毒相关肿瘤抗原的识别 原发性肿瘤抗原的识别
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病毒相关肿瘤抗原的识别
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肿瘤抗原 原发性肿瘤抗原的识别
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特异性抗肿瘤细胞免疫应答过程 CD4+T 肿瘤抗原的加工、 处理及有效果递 呈CD4+T细胞 肿瘤细胞破碎释 放出肿瘤抗原 攻击肿瘤细胞
细胞因子 肿瘤抗原 特异化的 细胞毒性 T细胞 （CTL） 肿瘤抗原特异性 CD4+T细胞增殖 辅助信号
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树突状细胞等抗原递呈细胞是机体识别抗原物质和启动机体免疫应答的关键环节
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CTL对肿瘤细胞的杀伤作用
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巨噬细胞抗肿瘤作用
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NK细胞抗肿瘤作用
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抗体介导的抗肿瘤免疫应答过程
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16-4 肿瘤细胞免疫逃逸机制 肿瘤抗原变异与表达抗原的调变 肿瘤细胞的“漏逸” 肿瘤细胞低表达MHC分子 肿瘤细胞缺乏共刺激分子
肿瘤细胞产生大量抑制因子
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第一信号 MHCⅠ TCR CD4+T MHCⅡ 共刺激分子 CD28 肿瘤抗原 共刺激分子 B7 第二信号 第一信号 MHCⅠ TCR MHCⅡ CD4+T 肿瘤抗原 共刺激分子 CD28 共刺激分子（沉默型/低免疫原） B7 第二信号
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肿瘤细胞分泌大量的抑制因子 1、 肿瘤抗原特异性CD4+T 细胞克隆性丢失 2、 抗原递呈细胞功能 和数量的抑制 DC Mφ
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16-5 肿瘤免疫治疗 肿瘤治疗的新模式-肿瘤生物治疗 主要包括肿瘤的免疫治疗和基因治疗。 肿瘤生物治疗的理想机制：
1.诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 2.激发机体产生肿瘤特异性免疫力
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诱导肿瘤细胞自身生长停滞或凋亡 2002年10月7日，瑞典卡罗林斯卡医学院决定把二00二年诺贝尔生理学或医学奖授予来自英国和美国的三位科学家 Sydney Brenner 、H. Robert Horvitz，以及John E. Sulston以表彰他们发现在器官发育和细胞死亡过程中的基因规则 。
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抑癌基因在肿瘤治疗中的应用 2003年10月，我国批准了世界上首个商品化的基因治疗药物，P53——腺病毒注射液用于治疗头颈部肿瘤。
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从目前研究和实际应用角度考虑，肿瘤免疫治疗更具有应用价值
主要通过相关的技术方法调动宿主免疫系统的抗肿瘤免疫应答能力，消灭已经形成的肿瘤细胞或抑制其进一步发展。 肿瘤免疫治疗的关键是克服宿主对肿瘤细胞的免疫忽视状态。
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T淋巴细胞 1011 免疫疗法 肿瘤基因治疗 化疗、放疗和手术疗法 树突状细胞 肿瘤特异性淋巴细胞 肿瘤体积 CTL 完全缓解 108
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复发 免疫治疗 手术 另一侧新生肿瘤 肿瘤消失
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肿瘤组织减少
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肿瘤的主动免疫治疗 非特异性主动免疫疗法 非特异性刺激因子 细胞因子
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细胞因子免疫治疗 细胞因子 适应肿瘤 IFN-α 肾癌、黑色素瘤、淋巴瘤、白血病 IL-2 黑色素瘤 GM-CSF和G-CSF
化疗或骨髓移植后的白细胞减少 TNF INF-γ
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肿瘤的主动免疫治疗 特异性主动免疫疗法 修饰的肿瘤细胞 肿瘤抗原特异性DCs 抗独特型抗体 抗原肽疫苗的应用
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肿瘤抗原特异性T细胞是主要效应细胞 肿瘤抗原 抗原递呈 肿瘤抗原特异性T细胞的激发和功能介导
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T Cell APC Tumor Cell CD4/CD8-MHC Class II/I TCR Ag MHC Class II/I
LFA-1-ICAM APC or Tumor Cell CD40L CD40L-CD40 CD28--B7-1/B7-2 Cytokine Cytokine Cytokine Adhension
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激发有效T细胞介导的抗肿瘤反应的物质基础
肿瘤抗原多肽必需经过抗原递呈细胞（APC）加工处理后，形成MHC分子复合物，才能被TCR识别，产生抗原特异性激发信号； 还需依赖于APC表达的共刺激分子与T细胞上表达的相应分子结合后产生的共刺激信号。
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肿瘤细胞B7基因的转染 CD28-B7介导的共刺激信号对初次免疫应答的诱导是必需的，主要涉及T细胞活化的起始阶段
CD28信号诱导其它共刺激分子的表达 CTLA-4的表达；OX40的表达；4-IBB的表达；ICOS的上调性表达；FasL的表达增加 CD28信号介导淋巴因子分泌增加的效应
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肿瘤抗原特异性DCs的制备 细胞性肿瘤抗原体外冲击DC：包括采用灭活的肿瘤细胞或凋亡的肿瘤细胞负载DC;
肿瘤抗原提取物负载DC：目前常用的提取物包括肿瘤细胞碎片、酸性洗脱肽及mRNA抽提物; 基因修饰的DC：包括肿瘤抗原编码的基因及某些细胞因子（GM-CSF、IL-7、IL-12等）通过病毒导入DC。
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DC成熟的标志是CD83分子表达,同时高表达共刺激分子CD80和CD86,摄取抗原的能力下降而激发T细胞活化的功能增强
树突状细胞是体内最重要的抗原递呈细胞 DC成熟的标志是CD83分子表达,同时高表达共刺激分子CD80和CD86,摄取抗原的能力下降而激发T细胞活化的功能增强
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技术方案简图 入选 病例 随访 人肿瘤细胞株体外诱导凋亡 造血动员 规范化放、化疗减低肿瘤负荷 外周血单核细胞分化增殖为DCs 相关细胞因子
过继免疫治 疗 疗效评价 抗原负载 随访 肿瘤抗原特异性CTL 自体外周血T淋巴细胞 SCID荷瘤模型
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Dendritoma免疫治疗的抗肿瘤效应
DCs高表达CD1α, CD83和募集Th细胞的共刺激分子CD80、CD86和MHCⅡ(HLA DR)抗原。肿瘤细胞与DCs融合，可获得既具有独特肿瘤特异性抗原又具有DCs协同刺激作用的杂合体-Dendritoma Dendritoma-杂合体细胞表达肿瘤特异性抗原、MHCⅠ、Ⅱ类抗原和协同刺激分子 ，回输体内具有抗瘤作用。
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Dendritoma免疫治疗的抗肿瘤效应
Akasaki等在小鼠脑肿瘤的研究中得到证实 Kugler等临床初步研究显示：行肿瘤细胞-DCs杂合体免疫治疗，可延长病人平均存活期，控制原发病灶，排斥转移肿瘤病灶，且临床并发症少。 上述结果表明肿瘤-DCs杂合体免疫治疗具有一定的临床应用价值。
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肿瘤抗原肽疫苗的应用 TCR 识别 MHC/抗原肽复合分子 TCR 抗原肽 MHC T 细胞 抗原递呈细胞
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肿瘤抗原肽疫苗的应用 1、肿瘤抗原肽疫苗能特异性地激活识别肿瘤抗原表位的CTL；
2、肿瘤抗原肽疫苗可以直接激活CTL，不受抗原提呈细胞或辅助T细胞功能缺陷的影响； 3、肿瘤抗原肽疫苗为小分子多肽，容易制作和纯化，使用比较安全。
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ELISPOT方法检测可以识别特定抗原肽的特异性CTL。
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肿瘤的被动免疫治疗 1、过继性细胞免疫治疗 LAK、TIL、肿瘤抗原特异性CTL、NK细胞 2、肿瘤的抗体导向治疗 抗体偶联物、双特异性抗体
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肿瘤的抗体免疫治疗
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目前临床应用的单克隆抗体
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抗IL-2R单克隆抗体在临床治疗中应用机制
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抗CD20单克隆抗体的作用机制
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免 疫 毒 素 免疫毒素即抗体-生物蛋白毒素结合物，与肿瘤细胞表面结合后内在化，毒素在胞浆中通过抑制肿瘤蛋白的合成达到损害肿瘤细胞目的。
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肿瘤生物治疗与现代肿瘤综合治疗 综合和个体化治疗是现代肿瘤治疗的主要趋势 1.组织、细胞和分子不同水平上对肿瘤生物学特性的分析；
2.机体整体状态及免疫功能评价； 3.清除瘤体最佳方案的制定； 4.肿瘤生物治疗优化组合：非特异性细胞因子运用、过继免疫疗法和主动免疫疗法 5.心理指导、饮食和中医调理 6.疗效客观评估体系
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有关肿瘤免疫治疗的相关期刊 Nature Medicine Oncogene Cancer Research Blood
Journal of Immunology 《中华医学杂志》 《中华微生物与免疫学杂志》 《中国免疫学杂志》 《中国肿瘤生物治疗杂志》
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思考题 1. 免疫系统对肿瘤的监控机制以及肿瘤细胞逃避免疫监视的机制。 2. 举例说明肿瘤免疫治疗的种类。简述现代肿瘤综合治疗的原则。
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