藥理學 自主神經系統藥物 主講者:康雅斐.

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1 藥理學 自主神經系統藥物 主講者:康雅斐

2 神經系統分類 神經系統 中樞神經 CNS 週邊神經 PNS 腦與脊髓 自主神經 ANS 體神經 SNS 交感神經 副交感神經 運動神經
感覺神經 (傳入) (傳出) 神經系統和內分泌系統是維繫身體協調運作的兩大重要系統 相對於內分泌系統 神經系統在傳遞訊息上更為快速 神經系統的部分以腦和脊髓為中心 我們稱為中樞神經系統 與中樞神經系統相連的許多神經 就稱為周邊神經系統 這些周邊神經有將訊息傳入中樞 讓中樞感知 的感覺神經 也有把中樞的命令 從腦或脊髓傳出去執行的運動神經 我們能夠隨著意識運動我們的肢體 是因為掌管我們意識的大腦皮質將訊息透過體神經傳出 支配了骨骼肌 於是 我們的依照我們的意思 手腳會動 嘴巴會說話 眼球會轉動 因為這些部位的骨骼肌受到了大腦皮質 透過體神經的訊息支配 但是像心臟跳動 消化道蠕動 血管收縮 等活動 就不是我們意識所能支配的 這些是由自主神經來支配的 自主神經分為兩種 一種交感神經 一種是副交感神經 在這兩種神經系統的相互配合下 我們心臟 消化道 與血管等部位 儘管不受到意識的控制 卻可以隨著環境或身體狀況 做出適當的改變 來適應調整 我們這單元的課程涵蓋體神經 交感神經 還有副交感神經的藥物 雖然體神經並不屬於自主神經 但是由於運作方式有相似之處 因此我們也一併在這個章節中來討論比較

3 體神經與自主神經簡介 骨骼肌 體神經 心肌 平滑肌 腺體 副交感神經 交感神經 交感 神經 特例 汗腺 腎上腺髓質 身體各組織 EP 血管
我們這裡比較體神經與自主神經 體神經與自主神經同樣是運動神經 執行由中樞傳遞出來的訊息 維持身體運作 不過 在功能上 中樞 透過體神經來支配我們意識所能支配的骨骼肌動作 而透過自主神經(也就是交感神經與副交感神經)來支配人體意識所不能支配的心肌 平滑肌 還有腺體分泌等動作 我們來比較這些神經結構上的差異 體神經由中樞傳出 直接到達骨骼肌 利用釋放的神經傳遞物質作用在骨骼肌上的接受體 讓骨骼肌收縮 完成大腦意識 想要執行的動作 至於副交感神經 與交感神經由中樞傳出之後 會在神經節以傳遞物質將訊號傳給另一條神經 我們把在神經節之前的神經稱為節前神經 在神經節之後的神經稱為節後神經 不論是交感還是副交感 他們的節後神經都會釋放神經傳遞物質作用在心肌平滑肌和腺體 影響這些組織器官的運作 不過他們使用的傳遞物質並不相同 交感神經有兩個特例 一個是 汗腺 支配汗腺的雖然是交感神經 但是神經末梢所釋放的神經傳遞物質與副交感神經的神經傳遞物質相同 另一個特例是 交感也會支配腎上腺髓質 腎上腺髓質是一個內分泌細胞 能夠分泌Epinephrine腎上腺素這種荷爾蒙 進入血液 影響全身的生理狀況 交感 神經 特例 汗腺 EP 血管 腎上腺髓質 身體各組織

4 自主神經傳遞物質與接受體 乙醯膽鹼 (ACh)(Acetylcholine) 乙醯膽鹼接受體 膽鹼神經
骨骼肌 心肌 平滑肌 腺體 汗腺 腎上腺髓質 乙醯膽鹼 (ACh)(Acetylcholine) 乙醯膽鹼接受體 (膽鹼受體Cholinergic receptor) N M 膽鹼神經 (Cholinergic nerve) 正腎上腺素(NE) (Norepinephrine) 體神經要能支配骨骼肌收縮 或是交感副交感神經 要調節心肌平滑肌或腺體的運作 都需要靠神經傳遞物質的釋放 以及有適當的接受體確認訊號 才能完成生理效應 前面的圖中 橘紅色的分子 稱為乙醯膽鹼 acetylcholine 縮寫 Ach 能夠認識乙醯膽鹼訊號的接受體有兩大類 一種是沒有白框的N 他分布在骨骼肌上 還有副交感交感 的節後神經 以及腎上腺髓質上 另一種是有白框的M接受體 分布於心肌 平滑肌 或腺體上 或是汗腺上 不論是N 或是 M 都能接收乙醯膽鹼訊號 我們稱之為膽鹼受體Cholinergic receptor 在這裡 能夠釋放乙醯膽鹼的神經 我們成為膽鹼神經 Cholinergic nerve 從圖上 我們可以很清出的看出 體神經 副交感的節前與節後神經 交感的節前神經 以及支配汗腺的交感節後神經 這些神經都可以釋放乙醯膽鹼 因此稱為膽鹼神經 至於圖上唯一的綠色圓點 那就是正腎上腺素 (Norepinephrine) 簡稱(NE) 他可以從交感神經節後神經是放出來 作用在 心肌 平滑肌 或腺體上 的正腎上腺素接受體 也就是Adrenergic receptor 腎上腺素性受體 這種受體又分為α β等種類 我們後面會詳細介紹 至於腎上腺素性神經 Adrenergic nerve 就是能夠釋放正腎上腺素的神經 在這裡 只有交感的節後神經屬於這種神經 正腎上腺素接受體 (腎上腺素性受體 Adrenergic receptor) α β 腎上腺素性神經(Adrenergic nerve)

5 交感神經興奮的生理效應 交感興奮效應 瞳孔放大 瞳孔放射肌 收縮力增加 心跳增加 心臟 支氣管擴張 支氣管 血管收縮 皮膚內臟血管 血管擴張
子宮平滑肌 消化道平滑肌 膀胱逼尿肌 汗腺 骨骼肌血管 a1 b1 b2 M3 NE ACh 收縮力增加 心跳增加 打或跑 支氣管擴張 血管收縮 血管擴張 從前面知道 交感神經的節後神經可以藉由是放NE 作用在心肌 平滑肌 或各種腺體上的交感接受體α或β 來 調節生理變化 事實上 我們中樞 因應環境的需求 透過 興奮交感神經 影響 各種組織器官 來產生交感效應 目的就是為了調節生理狀況 來因應環境的變化 例如面對突然的外在危機 交感會自然興奮 為了讓眼睛能接受更多的訊息 瞳孔會放大 為了讓 循環效能增加 增加身體的體能對付危機 交感讓 心跳增加 收縮力增加讓體能上升 骨骼肌血管擴張骨骼肌效能增加 一般血管收縮可以讓提高血壓 來增加循環 提高代謝率 交感也讓支氣管擴張 增加換氣量 汗腺排汗可以加入代謝廢物與熱量排出 這些對瞳孔擴張 心跳增加 血壓上升 還有支氣管擴張的效應 都是為了提高身體機能以配合對付突發的外在危機 交感神經此時 也把內在的消化道 平滑肌 膀胱逼尿肌 子宮平滑肌等 暫時放鬆下來 以節省能量 這就是交感效應 可以協助對付外來壓力 提供打或跑的需求 在這個圖上 我們可以更清楚的看到 除了汗腺之外 都是透過 交感末梢釋放的NE 傳遞物質 作用在交感接受體來完成的 不過這些能夠認識NE的接受體 似乎不完全相同 瞳孔放射肌上的是alpha 1 心臟上的是beta1 支氣管上的是beta2 一般血管上有alpha 1 骨骼肌血管上有beta 2 還有子宮平滑肌 消化道平滑肌 和膀胱逼尿肌 上的是 beta2 這些接受體可以讓各個組織細胞能夠認識NE這個訊號 進而引發反應 汗腺分泌 子宮放鬆 蠕動抑制 排尿抑制

6 腎上腺素性神經末梢的作用 α2 α1 β1 β2 抑制 分解 促進 分解 動作電位 Tyrosine Dopa Dopamine MAO
cAMP減少 α1 NE 抑制 Tyrosine β1 Dopa Dopamine 分解 促進 腎上腺素性神經 也就是交感的節後神經末梢 是如何釋放NE NE釋放後如何作用如何呢? 我們用這張圖來說明 NE的製造需要細胞外提供tyrosine 之後經由酵素轉變為Dopa 再轉為Dopamine 然後變成NE 保存於突觸小泡中 當交感神經興奮 例如遇到緊急事件 大腦發出訊號 從交感神經傳出 動作電位一直傳到神經末梢 會開啟鈣離子通道 使得高濃度的細胞外鈣離子進入細胞內 鈣離子會促進在突觸小泡中的NE 釋放出來 NE釋放出來 如果是在血管 NE會作用在血管的α1 受體 讓血管收縮 如果是在心臟 NE會作用在心臟的β1受體促進心跳 如果是在支氣管 則NE會作用在支氣管的β2受體讓支氣管擴張 沒有作用的NE 大部分都會被再回收機制 reuptake 重新進入突觸小泡 有一部分NE會被酵素分解 在圖上的COMT 與MAO都是可以分解NE的酵素 值得一提的是 在神經末梢 還有一個腎上腺素性受體 稱為α2 受體 如果NE濃度過高 而作用在這個受體 這個授體會抑制NE的釋放 讓NE不要太多 也就是說 α2 受體 的角色 是可以調整NE適當的作用濃度 另一件 事情 如果有個藥物 會去抑制這個再回收機制 那麼讓交感效應增加 還是減少? 想想看 再回收抑制了 NE這裡的濃度就提高了 那麼作用在a1 b1 或是b2的效應就增加! β2 MAO 分解 Ca2+ COMT 動作電位 再回收 reuptake Ca2+

7 交感效應的藥物討論 交感興奮劑 交感抑制劑 瞳孔放大 收縮力增加 心跳增加 支氣管擴張 血管收縮 血管擴張 汗腺分泌 子宮放鬆 蠕動抑制
NE ACh 瞳孔放射肌 心臟 支氣管 皮膚內臟血管 子宮平滑肌 消化道平滑肌 膀胱逼尿肌 汗腺 骨骼肌血管 a1 b1 b2 M3 散瞳劑 收縮力增加 心跳增加 降心跳藥物 強心劑 降壓劑 支氣管擴張 支氣管擴張劑 誘發氣喘 血管收縮 降壓劑 昇壓劑 血管擴張 汗腺分泌 瞭解了交感神經的生理作用之後 讓我們一起來思考一下 交感神經興奮 可以透過NE 作用在各組織上的接受體 來產生瞳孔放大 心跳增加 支氣管擴張 血管收縮等交感效應 如果我們使用很類似NE的致效劑 一樣可以作用在這些能夠認識NE的接受體上 那不就可以用這個藥物來促進瞳孔放大 促進心跳增加 促進支氣管擴張 和促進血管收縮了嗎? 如果這個藥物是a1的致效劑 那麼 她應該具有散瞳作用 可以做為散瞳劑 也應該可以使血管收縮 那就可以提高血壓 幫助血壓過低的病人 如果這個藥物是b1的致效劑 那麼 她一定可以作用在心臟 讓心跳增加 收縮力增加 所以他可以作為強心劑 用來幫助心臟無力的病人 如果這個藥物是b2的致效劑 那麼她就可以作用在支氣管上 讓支氣管擴張 幫助氣喘呼吸困難的病人 也可以作用在子宮 讓子宮平滑肌放鬆 避免流產的發生 相反的 如果設計一種藥物 但是他是拮抗劑 那麼當她與這些接受體結合時 就會降低NE所產生的交感效應 也就是說 這種藥物會產生交感抑制作用 如果他是一個a1受體的拮抗劑 那麼他應該會產生縮瞳效果 也應該可以阻斷血管上的a1接受體 使血管無法收縮 而擴張 那麼 血壓就可以下降 所以他可以當作降壓劑 如果這有個藥物她是b1拮抗劑 那麼他應該可以減慢心跳 減少心臟收縮力 那麼應該就可以改善心跳過快 或是血壓過高的症狀 如果這個藥物拮抗了支氣管上的b2接受體呢? 那麼支氣管擴張效應就會降低 這個藥物可能會導致氣喘病人的氣喘發作 好 討論這些 希望同學們知道 臨床上要強心 就要b1致效作用 藥支氣管擴張 就要用b2致效劑 要安胎 也是用b2致效劑 要提高血壓 可以用a1致效劑 想藥降血壓 可以用a1拮抗劑或是b1拮抗劑 想要減慢心跳 要用b1拮抗劑 這些同學可以明白嗎? 子宮放鬆 安胎劑 蠕動抑制 排尿抑制

8 交感興奮與抑制藥物討論 交感興奮藥物(擬交感神經藥物)
直接:α1、β1、β2致效劑 (α1、β1、β2 agonists) 間接:促進NE釋放或抑制再回收 交感抑制藥物 α2致效劑 (α2 agonists) α1、β1、β2 拮抗劑 (α1、β1、β2 antagonists) α1 致效劑-交感興奮藥物 β1 致效劑-交感興奮藥物 β2 致效劑-交感興奮藥物 α2 致效劑-交感抑制藥物 後面我們要把交感作用的藥物分成兩類來介紹 一類是交感興奮藥物 一類是交感抑制藥物 如何用藥物引起交感興奮藥應 像是 強心 支氣管擴張作用 收縮血管升壓作用 來達到治療效果呢? 除了我們知道的 可以用a1 b1或b2致效劑之外 另外 有些藥物能夠直接刺激神經末梢釋放NE 或是 減少再回收 來增加神經末梢NE的濃度 這樣 也會讓交感效應增加 那如何達到交感抑制效果來治療疾病呢 我們可以用a1 b1 或是b2的拮抗劑 不過 很特別的是 使用a2的致效劑也可以達到交感抑制效果 因為a2的作用是減少NE的釋放 所以使用a2致效劑 可以抑制NE釋放 NE釋放減少 當然就降低交感效應了 在這裡我們知道一個有趣的現象 a1致效劑他可以收縮血管 所以是交感興奮藥物 b1 致效劑會促進心跳 所以是交感興奮劑 B2致效劑會擴張支氣管 所以是交感興奮劑 可是a2致效劑呢? 她會減少NE釋放 所以是交感抑制藥物 也就是說 交感受體的致效劑 不一定是交感興奮劑 請同學注意一下

9 交感興奮藥物- α β致效劑 αβ致效劑 α(α1α2)致效劑
Epinephrine (a1,a2, b1,b2) Norepinephrine (a1,a2, b1) Bosmin Levophed 休克 αβ致效劑 休克 昇血壓 Dopamine (a1, b1,D1) Metaraminol (a1, b1) Intropin Aramine 鼻塞 Pseudoephedrine (a1, b1) 有了前面的概念 我們現在可來認識一些交感藥物 我們先看交感興奮藥物 在這一頁所看到的都是會作用在a 或是b的致效劑 第一個是 Epinephrine 也就是腎上腺素 臨床上稱她bosmin 他會作用在a1 b1和b2接受體 因此我們可以預期 她會產生血管收縮 心跳增加 和支氣管擴張效應 由於血管收縮可以升血壓 心跳促進可以強心 所以這個藥物可以用來 改善休克症狀 她是過敏性休克的首選藥物 另外 b2的致效作用 讓她也可以在緊急的時候幫助氣喘的病人緩解支氣管收縮的症狀 Norepinephrine幾乎沒有b2接受體的效應 但是他有作用在a1 和b1 所以也可以用來改善氣喘 至於Dopamine 它除了a1 b1受體 可以收縮血管生血壓 和強心之外 還會作用在腎臟Dopamine D1接受體 這會使得腎臟血流增加 因此可以避免腎臟組織缺血壞死 所以她是心因性休克的首選藥物 Metaraminol (Aramine)也有a1 b1的作用 可以用於手術時維持血壓 另外psedoephedrine 除了可以升血壓 也常用在收縮鼻黏膜的血管 (因為a1的作用) 來改善鼻塞症狀 有些藥物只有作用在a1與A2接受體 像是Phenylephrine oxymetazoline 還有 Methoxamine 等 這些因為會作用在a1 所以可以 收縮血管來昇血壓 或改善鼻塞 Isoproterenol這個藥物只作用在b1和b2接受體 看著b1 我們知道這個藥物可以強心 他是個強心藥物 看這b2 我們知道 這個藥物也會擴張支氣管 他可以改善氣喘 Dobutamine這個藥是選擇性的b1致效劑 所以他是臨床上重要的強心 臨床上B2致效劑有很多 重要的相 Terbutaline 也就是Bricanyl Salbutamol 也就是Ventoline Salmeterol 也就是Serevent 還有Metaproterenol也就是alupent 和 Fenoteol也就是berotec 都是臨床重要的支氣管擴張劑 另外 Ritodrine 與 Fenoterol都可以作用在子宮b2受體 來放鬆平滑肌 產生安胎的作用 特別是ritodrine 她就是有名的Yutopar安胎劑 我們 思考一下 拿Epinephrine isoproterenol 與 Terbutaline治療氣喘 何者最好 為什麼? Phenylephrine Oxymetazoline Methoxamine α(α1α2)致效劑 Vasotyl 鼻塞 昇血壓

10 交感興奮藥物- α β致效劑 β (β1β2)致效劑 β1致效劑 β2致效劑 Isoproterenol Dobutamine
Isoprenaline 強心 氣喘 β1致效劑 Dobutamine Dobutrex 強心 Terbutaline Salbutamol Salmeterol Metaproterenol 有了前面的概念 我們現在可來認識一些交感藥物 我們先看交感興奮藥物 在這一頁所看到的都是會作用在a 或是b的致效劑 第一個是 Epinephrine 也就是腎上腺素 臨床上稱她bosmin 他會作用在a1 b1和b2接受體 因此我們可以預期 她會產生血管收縮 心跳增加 和支氣管擴張效應 由於血管收縮可以升血壓 心跳促進可以強心 所以這個藥物可以用來 改善休克症狀 她是過敏性休克的首選藥物 另外 b2的致效作用 讓她也可以在緊急的時候幫助氣喘的病人緩解支氣管收縮的症狀 Norepinephrine幾乎沒有b2接受體的效應 但是他有作用在a1 和b1 所以也可以用來改善氣喘 至於Dopamine 它除了a1 b1受體 可以收縮血管生血壓 和強心之外 還會作用在腎臟Dopamine D1接受體 這會使得腎臟血流增加 因此可以避免腎臟組織缺血壞死 所以她是心因性休克的首選藥物 Metaraminol (Aramine)也有a1 b1的作用 可以用於手術時維持血壓 另外psedoephedrine 除了可以升血壓 也常用在收縮鼻黏膜的血管 (因為a1的作用) 來改善鼻塞症狀 有些藥物只有作用在a1與A2接受體 像是Phenylephrine oxymetazoline 還有 Methoxamine 等 這些因為會作用在a1 所以可以 收縮血管來昇血壓 或改善鼻塞 Isoproterenol這個藥物只作用在b1和b2接受體 看著b1 我們知道這個藥物可以強心 他是個強心藥物 看這b2 我們知道 這個藥物也會擴張支氣管 他可以改善氣喘 Dobutamine這個藥是選擇性的b1致效劑 所以他是臨床上重要的強心 臨床上B2致效劑有很多 重要的相 Terbutaline 也就是Bricanyl Salbutamol 也就是Ventoline Salmeterol 也就是Serevent 還有Metaproterenol也就是alupent 和 Fenoteol也就是berotec 都是臨床重要的支氣管擴張劑 另外 Ritodrine 與 Fenoterol都可以作用在子宮b2受體 來放鬆平滑肌 產生安胎的作用 特別是ritodrine 她就是有名的Yutopar安胎劑 我們 思考一下 拿Epinephrine isoproterenol 與 Terbutaline治療氣喘 何者最好 為什麼? Bricanyl Ventolin Serevent Alupent 氣喘 β2致效劑 Ritodrine Fenoterol 安胎 Yutopar Berotec

11 交感興奮藥物- 間接作用劑 促進NE釋放 減少NE再回收 促進NE釋放 減少NE再回收 αβ致效劑 Amphetamine Cocaine
中樞交感興奮 Methylphenidate 促進NE釋放 減少NE再回收 Cocaine 局部麻醉劑 中樞交感興奮 促進NE釋放 減少NE再回收 αβ致效劑 有一類交感興奮劑不是直接作用在ab接受體 而是去刺激神經釋放大量NE 或是減少NE再回收 讓NE濃度提高 結果大大的作用在 a1 b2 或是 b2 因此也造成交感興奮作用 像是Amphetamine 安非他命 這個藥物以前利用其中樞興奮作用來抑制食欲 協助減重 也可以用來改善過動兒 注意力不集中的症狀 但是長期使用不但會成癮 還會造成精神分裂症 因此現在已經禁止使用 現在過動兒的改善主要是用 類似藥物Methylphenidate 另外一個要Cocaine 也就是古柯鹼 他是很好的手術 局部麻醉劑 但是因為中樞與交感興奮作用 限制了他的臨床應用 這些兩個藥物都會造成中樞興奮與 交感興奮 如果請問同學 安非他命所引起的效應有哪些 同學是不是能夠回答出來呢? 另一個藥物ephedrine麻黃素 也是能夠促進NE釋放的藥物 但是他同時也可以直接作用在接受體上 產生交感效應 也同樣具有中樞興奮作用 由於她是合成安非他命的原料 所以也被列為管制藥品 Ephedrine 中樞交感興奮

12 交感抑制藥物 α2致效劑 α1α2拮抗劑 Methyldopa Clonidine
降血壓 Aldomet Catapres Phenoxybenzamine Phentolamine 接下來我們來認識交感效應抑制的藥物 前面說過 造成交感抑制作用 除了使用a1b1b2拮抗劑之外 A2的致效劑也可以產生交感抑制作用 這類a2致效劑 像是Methyldopa 也就是aldomet 還有Clonidine 也就是Catapres 都可以加強中樞a2抑制NE釋放的作用 使NE減少 因此降低交感效應 臨床上這些藥物用來 降血壓 另外a1a2拮抗劑 像phenoxybezamine與phentolamine因為拮抗a1受體 可以造成血管擴張 所以也可以用來降低血壓 特別是嗜鉻性細胞瘤 所引起的高血壓 嗜鉻性細胞瘤 是腎上腺髓質的腫瘤 會造成大量腎上腺素的釋放 因此會引起血壓上升 其中短效型的phentolamine 也就是Rigitine 可以用來診斷嗜鉻性細胞瘤 稱為Rigitine test 這類藥物有個缺點 那就是抑制a1的同時也抑制了a2 抑制了a2會造成明顯的心跳上升 所以後來開發了選擇性只有抑制a1的拮抗劑 Prazosin Doxazosin 和terazosin 也就是minpress doxaben 和hitrin 這些都是目前常見的降血壓藥物 雖然這些藥物沒有阻斷a2 而沒有明顯心跳增加的作用 不過 因為他們讓血管擴張的效應 會產生姿勢性的低血壓 以及低血壓引起的反射性心跳增加 臨床上 這些藥物除了擴張血管降血壓之外 還可以改善良性攝護腺肥大 也就是BPH 值得注意的是 這種藥物在第一次服用時會造成嚴重的低血壓效應 因此第一次服用應該在夜間 並且將劑量降為三分之一 接下來 Propranolol 也就是 Inderal Nadolol 也就是corgard 還有 Pindolol Timolol 等 都是重要的b1b2拮抗劑 利用此藥物的b1拮抗作用 這些藥物可以用來減慢心跳 改善高血壓 其中timolol還可以用來改善青光眼 不過 這類藥物因為會拮抗b2受體 因此可能會引起支氣管收縮 造成氣喘發作 因此這類藥物應該避免給有氣喘的人使用 此外 b2拮抗也會造成血管收縮 因此使用者可能造成手腳冰冷 這種情況多見於常用的Propranolol 如果有氣喘病的人 有心跳過快或是要降血壓 可以用後面這種選擇性b1拮抗劑 像是 Acebutolol 也就是sectral Metoprolol 也就是betaloc 或是lopressor 另外還有 Atenolol 也就是Teormin 這些藥物沒有對b2的拮抗作用 所以可以用來改善有氣喘的高血壓患者 Esmolol屬於短效型藥物 以注射給藥 用於改善手術時心跳過快與高血壓 α1α2拮抗劑 嗜鉻性細胞瘤 Rigitine

13 交感抑制藥物 α1拮抗劑 β1β2拮抗劑 β1拮抗劑 Prazosin Doxazosin Terazosin
降血壓 改善BPH α1拮抗劑 Minipress Doxaben Hytrin Propranolol Nadolol Pindolol Timolol β1β2拮抗劑 降血壓心絞痛 Inderal Corgard Visken Timoptic 接下來我們來認識交感效應抑制的藥物 前面說過 造成交感抑制作用 除了使用a1b1b2拮抗劑之外 A2的致效劑也可以產生交感抑制作用 這類a2致效劑 像是Methyldopa 也就是aldomet 還有Clonidine 也就是Catapres 都可以加強中樞a2抑制NE釋放的作用 使NE減少 因此降低交感效應 臨床上這些藥物用來 降血壓 另外a1a2拮抗劑 像phenoxybezamine與phentolamine因為拮抗a1受體 可以造成血管擴張 所以也可以用來降低血壓 特別是嗜鉻性細胞瘤 所引起的高血壓 嗜鉻性細胞瘤 是腎上腺髓質的腫瘤 會造成大量腎上腺素的釋放 因此會引起血壓上升 其中短效型的phentolamine 也就是Rigitine 可以用來診斷嗜鉻性細胞瘤 稱為Rigitine test 這類藥物有個缺點 那就是抑制a1的同時也抑制了a2 抑制了a2會造成明顯的心跳上升 所以後來開發了選擇性只有抑制a1的拮抗劑 Prazosin Doxazosin 和terazosin 也就是minpress doxaben 和hitrin 這些都是目前常見的降血壓藥物 雖然這些藥物沒有阻斷a2 而沒有明顯心跳增加的作用 不過 因為他們讓血管擴張的效應 會產生姿勢性的低血壓 以及低血壓引起的反射性心跳增加 臨床上 這些藥物除了擴張血管降血壓之外 還可以改善良性攝護腺肥大 也就是BPH 值得注意的是 這種藥物在第一次服用時會造成嚴重的低血壓效應 因此第一次服用應該在夜間 並且將劑量降為三分之一 接下來 Propranolol 也就是 Inderal Nadolol 也就是corgard 還有 Pindolol Timolol 等 都是重要的b1b2拮抗劑 利用此藥物的b1拮抗作用 這些藥物可以用來減慢心跳 改善高血壓 其中timolol還可以用來改善青光眼 不過 這類藥物因為會拮抗b2受體 因此可能會引起支氣管收縮 造成氣喘發作 因此這類藥物應該避免給有氣喘的人使用 此外 b2拮抗也會造成血管收縮 因此使用者可能造成手腳冰冷 這種情況多見於常用的Propranolol 如果有氣喘病的人 有心跳過快或是要降血壓 可以用後面這種選擇性b1拮抗劑 像是 Acebutolol 也就是sectral Metoprolol 也就是betaloc 或是lopressor 另外還有 Atenolol 也就是Teormin 這些藥物沒有對b2的拮抗作用 所以可以用來改善有氣喘的高血壓患者 Esmolol屬於短效型藥物 以注射給藥 用於改善手術時心跳過快與高血壓 Acebutolol Metoprolol Atenolol esmolol β1拮抗劑 降血壓心絞痛 心律不整 Sectral Betaloc Lopresor

14 副交感神經興奮的生理效應 副交感興奮效應 M4 M2 M3 M1 消化吸收排泄 瞳孔環狀肌 瞳孔縮小 心臟 收縮力降低 心跳減慢 支氣管
血管 胃壁細胞 消化道腺體 膀胱逼尿肌 唾液腺 消化道平滑肌 M4 M2 M3 M1 ACh 瞳孔縮小 收縮力降低 心跳減慢 支氣管收縮 [血管擴張] 蠕動增加 唾液分泌 消化吸收排泄 接下來我們來看副交感神經系統 副交感神經系統與交感神經系統幾乎支配了相同的組織器官 但是作用經常是相反的 當生物體在平靜沒有壓力 特別是再進食的時候 副交感神經就會興奮 例如當我們中午午餐的時候聞到食物的香味 我們就會有一些生理反應 這些多半屬於副交感效應 當副交感興奮時 瞳孔縮小 心臟收縮力與心跳下降 支氣管收縮 這些顯示 目前並沒有外在壓力需要去對抗 相對的 副交感效應讓消化道蠕動增加 唾液分泌增加 胃酸與消化液分泌增加 還有促進排尿 這些 生理反應都是用來促進消化吸收與排泄作用 所以我們知道 副交感興奮效應 其實是協助我們處理消化排泄的內部事務 我們來看看 這些效應是怎們產生的 當副交感興奮 神經末梢釋放乙醯膽鹼 會作用在瞳孔環狀肌上的M4接受體 讓瞳孔環狀肌收縮 引起瞳孔縮小 也會作用在心臟上M2接受體 讓心跳減慢 還會作用在支氣管上M3接受體讓支氣管收縮 在消化道效應方面 除了胃壁細胞分泌胃酸是透過M1受體之外 其他像是消化道平滑肌的蠕動 唾液腺消化線的分泌 還有膀胱逼尿肌的收縮 都是透過M3來完成的 有趣的是 血管上面雖然有M3接受體 但是並沒有副交感神經的支配 胃酸分泌 消化液分泌 促進排尿

15 膽鹼神經末梢作用 N M1 M2 M3 M4 分解 Choline ACh Choline + Acetyl CoA
Acetate ACh E ACh N Choline + Acetyl CoA Acetylcholine M1 促進 那麼這些釋放乙醯膽鹼的神經是如何釋放乙醯膽鹼的呢? 我們用這張圖來說明 膽鹼神經 主要是指 副交感神經末梢 或是體神經末梢 他們都會釋放出乙醯膽鹼 乙醯膽鹼使神經末梢 吸收神經外的Choline膽鹼 與AcetylCoA結合所形成的 形成的乙醯膽鹼保存於突觸小砲中 當副交感神經興奮 動作電位傳到末梢 開啟鈣離子通道 鈣離子會促進乙醯膽鹼的釋放 如果是在體神經末少 那麼釋放出來的乙醯膽鹼會作用在N接受體讓骨骼肌收縮 如果是作用在胃壁細胞上的M1受體 會引起胃酸分泌 如果是作用在消化道平滑肌上的M3接受體 那麼會引起消化道 蠕動增加 如果是作用在眼睛M4接受體 那會使得環狀肌收縮造成縮瞳 剩下的乙醯膽鹼會被一個重要的酵素叫做acetylcholinesterase 簡稱AChE 這是一種分解膽鹼酯類的酵素 可以將乙醯膽鹼分解成為Choline 和Acetate 其中choline可以被神經再回收利用 Ca2+ M2 動作電位 M3 Ca2+ ACh E: Acetylcholinesterase 一種分解膽鹼酯類的酵素 M4

16 副交感效應的藥物討論 瞳孔環狀肌 瞳孔縮小 收縮力降低 心臟 心跳減慢 支氣管 支氣管收縮 血管 [血管擴張] 消化道平滑肌 蠕動增加
ACh 瞳孔環狀肌 心臟 支氣管 血管 胃壁細胞 消化道腺體 膀胱逼尿肌 唾液腺 消化道平滑肌 M4 M2 M3 M1 瞳孔縮小 收縮力降低 心跳減慢 支氣管收縮 [血管擴張] 蠕動增加 有了前面的概念 我們知道 乙醯膽鹼會透過M受體來產生副交感效應 現在讓我們一起來想想看 如過發明一種藥物 他們是M的致效劑 那麼它可能的生理效應是什麼呢? 如果是M的致效劑 那就如同Ach一樣 可以產生瞳孔縮小 蠕動增加 唾液分泌 胃酸分泌 消化液分泌 還有促進排尿 那麼這個藥物基本上可以協助消化道蠕動 消化液分泌 來幫助消化 協助排尿 還能夠縮瞳 (縮瞳可以改善青光眼 我們後面會補充) 如過是M的拮抗劑呢? 那麼這種藥物就會產生散瞳效果 對於心跳會有促進作用 另外可以擴張支氣管 消化道方面可以抑制蠕動 幫助胃腸道絞痛的病人減輕症狀 還有抑制胃酸分泌 可以改善胃潰瘍 另外可以抑制排尿 改善尿失禁問題 我們可以發現 M的拮抗劑 的臨床應用其實相當廣泛 唾液分泌 胃酸分泌 消化液分泌 促進排尿

17 副交感效應的藥物討論 副交感興奮劑 副交感抑制劑 散瞳劑 縮瞳劑 維持心跳藥物 支氣管擴張劑 促進蠕動 抑制蠕動(絞痛) 促進唾液分泌
抑制唾液分泌 有了前面的概念 我們知道 乙醯膽鹼會透過M受體來產生副交感效應 現在讓我們一起來想想看 如過發明一種藥物 他們是M的致效劑 那麼它可能的生理效應是什麼呢? 如果是M的致效劑 那就如同Ach一樣 可以產生瞳孔縮小 蠕動增加 唾液分泌 胃酸分泌 消化液分泌 還有促進排尿 那麼這個藥物基本上可以協助消化道蠕動 消化液分泌 來幫助消化 協助排尿 還能夠縮瞳 (縮瞳可以改善青光眼 我們後面會補充) 如過是M的拮抗劑呢? 那麼這種藥物就會產生散瞳效果 對於心跳會有促進作用 另外可以擴張支氣管 消化道方面可以抑制蠕動 幫助胃腸道絞痛的病人減輕症狀 還有抑制胃酸分泌 可以改善胃潰瘍 另外可以抑制排尿 改善尿失禁問題 我們可以發現 M的拮抗劑 的臨床應用其實相當廣泛 促進胃酸分泌 抑制胃酸分泌 促進分泌 抑制分泌 促進排尿 抑制排尿

18 副交感興奮與抑制藥物討論 副交感興奮藥物(擬副交感神經藥物) 直接:M致效劑 (Muscarinic agonists) 間接:抑制AChE (Acetylcholinesterase inhibitors) 副交感抑制藥物 M拮抗劑(Muscarinic antagonists; antimuscarinic drugs) 有關副交感的藥物 我們也是分成副交感興奮藥物和副交感抑制藥物 副交感興奮藥物也稱為擬副交感藥物 可以使用M致效劑直接作用在M受體 產生副交感效應 也可以使用AChE的抑制劑 減少乙醯膽鹼分解 增加乙醯膽鹼濃度來加強M受體的效應 至於副交感抑制藥物 臨床上只有使用M拮抗劑來減少副交感效應

19 副交感興奮藥物 Bethanechol M致效劑 Pilocarpine 可逆AChE 抑制劑 Physostigmine
改善術後便秘尿滯留 重症肌無力(Myasthenia gravis)是一種自體免疫疾病 由於遺傳缺陷 導致N受體敏感性與數量下降 引起肌肉張力不足的情況 M致效劑 Urecholine Pilocarpine 青光眼 改善口乾等黏膜乾燥症狀 我們來認識副交感興奮藥物 Bethanechol 也就是uretholine 是最重要的M致效劑 可以促進消化道與膀胱收縮 改善手術後的便秘與尿滯留 另外Pilocarpine也是M致效劑 可以縮瞳來改善青光眼 也可以增加唾液分泌改善口乾等症狀 這類M致效劑也會作用在汗腺上的M受體 引起發汗現象 AChE抑制劑可以抑制AChE 減少Ach 被分解 所以可以增加乙醯膽鹼濃度 加強M受體的效應 AChE抑制劑 有兩類 一類是可逆性的抑制劑 毒性較低 像是Physostigmine Neostigamine 和 Pyridostigamine 這些藥物除了可以加強M受體的作用 產生縮瞳效應 用於改善青光眼之外 還可以作用在體神經末梢 加強N受體的作用 增加骨骼肌張力 所以可以改善重症肌無力患者的肌無力現象 重症肌無力 (Myasthenia gravis)是一種自體免疫疾病 由於遺傳缺陷 導致N受體敏感性與數量下降 引起肌肉張力不足的情況 這種情況會越來越嚴重 最後無法自行呼吸而死亡 不可逆AChE抑制劑 毒性較高 Echothiophate局部用於長期改善青光眼 至於Sarin是一種軍事用毒氣 Parathion屬於農藥中的有機磷殺蟲劑 這些都會透過抑制AChE來產生作用 此外 臨床上發現 使用中樞AChE抑制劑 增加中樞的Ach 似乎可以減緩老年癡呆症的惡化 像是Rivastigamine 也就是Exelon 和 Donepezil 也就是 Aricept 就是常見的老年癡呆症用藥 要特別說明的是 重症肌無力是屬於骨骼肌的疾病 老年癡呆症是屬於中樞的疾病 軍事用毒氣或是農藥都不是醫療用途 這些都不屬於自主神經用藥的範圍 請同學不要混淆了 Physostigmine Neostigamine Pyridostigamine 可逆AChE 抑制劑 青光眼 Eserine Prostigmine Mestinon 重症肌無力

20 副交感興奮藥物 不可逆AChE 抑制劑 中樞AChE抑制劑 Echothiophate 不是臨床上自 Sarin 主神經用藥
青光眼 不是臨床上自 主神經用藥 不可逆AChE 抑制劑 Sarin 軍事用毒氣 Parathion 農藥(殺蟲劑) Rivastigamine Donepezil 我們來認識副交感興奮藥物 Bethanechol 也就是uretholine 是最重要的M致效劑 可以促進消化道與膀胱收縮 改善手術後的便秘與尿滯留 另外Pilocarpine也是M致效劑 可以縮瞳來改善青光眼 也可以增加唾液分泌改善口乾等症狀 這類M致效劑也會作用在汗腺上的M受體 引起發汗現象 AChE抑制劑可以抑制AChE 減少Ach 被分解 所以可以增加乙醯膽鹼濃度 加強M受體的效應 AChE抑制劑 有兩類 一類是可逆性的抑制劑 毒性較低 像是Physostigmine Neostigamine 和 Pyridostigamine 這些藥物除了可以加強M受體的作用 產生縮瞳效應 用於改善青光眼之外 還可以作用在體神經末梢 加強N受體的作用 增加骨骼肌張力 所以可以改善重症肌無力患者的肌無力現象 重症肌無力 (Myasthenia gravis)是一種自體免疫疾病 由於遺傳缺陷 導致N受體敏感性與數量下降 引起肌肉張力不足的情況 這種情況會越來越嚴重 最後無法自行呼吸而死亡 不可逆AChE抑制劑 毒性較高 Echothiophate局部用於長期改善青光眼 至於Sarin是一種軍事用毒氣 Parathion屬於農藥中的有機磷殺蟲劑 這些都會透過抑制AChE來產生作用 此外 臨床上發現 使用中樞AChE抑制劑 增加中樞的Ach 似乎可以減緩老年癡呆症的惡化 像是Rivastigamine 也就是Exelon 和 Donepezil 也就是 Aricept 就是常見的老年癡呆症用藥 要特別說明的是 重症肌無力是屬於骨骼肌的疾病 老年癡呆症是屬於中樞的疾病 軍事用毒氣或是農藥都不是醫療用途 這些都不屬於自主神經用藥的範圍 請同學不要混淆了 老年癡呆症 中樞AChE抑制劑 Exelon (憶思能 ) Aricept (愛憶欣)

21 副交感抑制藥物 M1拮抗劑 M拮抗劑 Pirenzepine
Gastrozepine M1拮抗劑 抑制胃酸分泌 Homatropine Tropicamide Eucatropine Cyclopentolate 散瞳劑 Atropine Propantheline Dicyclomine 抑制消化道絞痛 M拮抗劑 Probanthine Bentyl 接著我們來看副交感抑制藥物 目前副交感M受體並沒有選擇性的致效劑或是拮抗劑 大概只有這個M1拮抗劑較有選擇性 由於他是主要M1拮抗 因此可以減少胃酸分泌 但是由於現在有許多更有效的胃酸分泌抑制藥物 所以現在這個藥物已經少用 副交感抑制劑是目前臨床上最 主要的散瞳劑 包括Homatropine Tropicamide Eucatropine Cyclopentolate Atrpoine是最典型的M拮抗劑 可以用在抑制胃腸道絞痛 維持手術時的心跳 減少支氣管分泌等作用 Propantheline 也就是 Probanthine 和 Dicyclomine 也就是bentyl 主要用於改善消化道絞痛 Ipratropium 做成噴劑 可以抑制支氣管副交感受體M3 減少支氣管收縮 因此可以輔助用於改善氣喘 Oxybutynin可以改善尿失禁 M拮抗劑在中樞也有作用 像是 Benztropine 也就是cogentin Trihexyphenydyl 也就是artane Biperiden 也就是Akineton 等 可以在中樞拮抗M的作用 協助改善帕金森症 另外 Scopolamine可以改善動暈症 也就是暈車暈船 通常做成爾後貼片 以上這些M拮抗藥物 因為選擇性不佳 應該注意副交感抑制效應所產生的副作用 如唾液腺抑制造成的口乾 消化道抑制造成的便秘 還有膀胱逼尿肌抑制造成的尿滯留 等 也就是說通常副交感抑制劑 也就是M的拮抗劑會有口乾 便秘 尿滯留等不良反應 另外 由於M拮抗劑會引起散瞳 不利於青光眼的患者 因此青光眼的病人應該禁用這類藥物 以下兩個問題給同學們自己思考: 1.Atropine中毒可以用physostigmine解毒 而physostigmine中毒可以用Atropine解毒 為什麼? 2. 副交感抑制藥物的臨床應用有哪些呢? Ipratropium 支氣管擴張 輔助改善氣喘 Atrovent Oxybutynin 改善尿失禁 Ditropan

22 副交感抑制藥物 中樞M拮抗劑 Benztropine Trihexyphenydyl Biperiden Scopolamine
帕金森症 中樞M拮抗劑 Cogentin Artane Akineton Scopolamine 動暈症 接著我們來看副交感抑制藥物 目前副交感M受體並沒有選擇性的致效劑或是拮抗劑 大概只有這個M1拮抗劑較有選擇性 由於他是主要M1拮抗 因此可以減少胃酸分泌 但是由於現在有許多更有效的胃酸分泌抑制藥物 所以現在這個藥物已經少用 副交感抑制劑是目前臨床上最 主要的散瞳劑 包括Homatropine Tropicamide Eucatropine Cyclopentolate Atrpoine是最典型的M拮抗劑 可以用在抑制胃腸道絞痛 維持手術時的心跳 減少支氣管分泌等作用 Propantheline 也就是 Probanthine 和 Dicyclomine 也就是bentyl 主要用於改善消化道絞痛 Ipratropium 做成噴劑 可以抑制支氣管副交感受體M3 減少支氣管收縮 因此可以輔助用於改善氣喘 Oxybutynin可以改善尿失禁 M拮抗劑在中樞也有作用 像是 Benztropine 也就是cogentin Trihexyphenydyl 也就是artane Biperiden 也就是Akineton 等 可以在中樞拮抗M的作用 協助改善帕金森症 另外 Scopolamine可以改善動暈症 也就是暈車暈船 通常做成爾後貼片 以上這些M拮抗藥物 因為選擇性不佳 應該注意副交感抑制效應所產生的副作用 如唾液腺抑制造成的口乾 消化道抑制造成的便秘 還有膀胱逼尿肌抑制造成的尿滯留 等 也就是說通常副交感抑制劑 也就是M的拮抗劑會有口乾 便秘 尿滯留等不良反應 另外 由於M拮抗劑會引起散瞳 不利於青光眼的患者 因此青光眼的病人應該禁用這類藥物 以下兩個問題給同學們自己思考: 1.Atropine中毒可以用physostigmine解毒 而physostigmine中毒可以用Atropine解毒 為什麼? 2. 副交感抑制藥物的臨床應用有哪些呢?

23 接受體與細胞內訊息路徑 α1 M1 PLC路徑 M3 β1 β2 α2 AC抑制路徑 M2 N 開啟離子通道 促進 抑制 引起細胞反應 G
PIP2 DAG IP3 細胞儲存之 Ca 2+釋出 PKC活化 α1 M1 PLC路徑 M3 β1 ATP PKA活化 引起細胞反應 AC G cAMP 抑制 促進 AC興奮路徑 β2 這裏我們補充說明一下 在藥物作用基本原理中 我們有介紹 細胞內的訊息傳遞路徑 PLC路徑 和 AC路徑 其中AC路徑還有興奮AC使CAMP增加的路徑 也有抑制AC使CAMP減少的路徑 我們利用這張圖把 這自主神經的接受體 a1 a2 b1 b2 以及M1 M2 M3 還有體神經的N接受體 所引起細胞反應的細胞內訊息路徑 做一個分類 使平滑肌收縮的a1 和 M3 以及使胃酸分泌的M1 都是透過PLC路徑 也就是增加細胞內IP3和DAG來引發細胞反應的 至於 b1和b2 也包括b3 都是興奮AC路徑 增加細胞內的cAMP 因此造成像b1的心跳增加 b2的支氣管擴張 或是b3的脂肪分解作用 能夠減少NE釋放的a2接受體 還有能夠減少心跳的M2接受體 都是透過抑制細胞的AC活性 減少cAMP 來達到生理效應的 最後造成骨骼肌收縮的N接受體 本身就是鈉離子通道 鈉離子進入細胞 能夠引起動作電位來誘發骨骼肌收縮 從這裡我們知道 引發人體許許多多各種不同的生理反應 可能來自於類似的細胞內訊息 α2 AC抑制路徑 M2 N 開啟離子通道