Memo: 中枢Ach的功能主要与觉醒（上行激活第）、学习、记忆、运动控制有关。M受体激动药可使EEG出现觉醒波而M阻断剂可取消之。破坏基底前脑复合体的胆碱能神经元可引起动物学习、记忆能力下降。毒扁豆碱可明显改善动物学习与记忆功能，而东茛菪碱可产生近期记忆遗忘。 纹状体则在控制运动中起重要作用。胆碱能神经功能过强出现帕金森，相反出现舞蹈病症状。前者用M阻断剂后者用M激动剂治疗。

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1 Memo: 中枢Ach的功能主要与觉醒（上行激活第）、学习、记忆、运动控制有关。M受体激动药可使EEG出现觉醒波而M阻断剂可取消之。破坏基底前脑复合体的胆碱能神经元可引起动物学习、记忆能力下降。毒扁豆碱可明显改善动物学习与记忆功能，而东茛菪碱可产生近期记忆遗忘。 纹状体则在控制运动中起重要作用。胆碱能神经功能过强出现帕金森，相反出现舞蹈病症状。前者用M阻断剂后者用M激动剂治疗。 抗帕金森病和治疗 老年性痴呆药

2 第一节 抗帕金森病药 Antiparkinsonism drugs
帕金森病(Parkinson’s disease, PD) 又称震颤麻痹， 慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾病。 多老年人发病。 1817年，首次报道。 1953年，肯定病变部位在黑质和纹状体。 1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关。 1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。

3 运动障碍、姿势反射受损（呈特殊面容、姿势与步态）。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。
主要症状： MEMO 新近提出氧化应激-自由基学说，认为DA在代谢过程中产生H2O2和O2，在黑质部位Fe3+催化下生成• O-2和•OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。 静止性震颤 肌紧张强直 运动障碍、姿势反射受损（呈特殊面容、姿势与步态）。 严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。

4 发病机制

5 抗帕金森病药 1. 多巴胺（DA）学说 黑质多巴胺能神经元发出的纤维通过黑质-纹状体束作用于纹状体，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用；尾核中的胆碱能神经元发挥兴奋作用。 帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱，产生帕金森病的张力增高的症状。

6 2. 氧化应激-自由基学说 DA在代谢过程中产生H2O2和O2，在黑质部位Fe3+催化下生成 .O2- 和 .OH，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。 帕金森综合征 老年性血管硬化、病毒性脑炎、CO中毒、脑外伤及抗精神病药可引起类似帕金森病的症状。

7 帕金森病治疗药分类 增强多巴胺能神经药物： 左旋多巴 (L-Dopa) 抗胆碱药 苯海索（Trihexyphenidyl, 安坦）
卡比多巴(Carbidopa) 溴隐亭(Bromocriptin) 金刚烷胺(Amantadine) 抗胆碱药 苯海索（Trihexyphenidyl, 安坦）

8 【药动学】 一、拟多巴胺药 左旋多巴 levodopa（L-dopa） 吸收 口服易吸收 吸收减少因素： 胃排空减慢 胃pH偏低 高蛋白食物
吸收 口服易吸收 吸收减少因素： 左旋多巴 levodopa（L-dopa） 【药动学】 胃排空减慢 胃pH偏低 高蛋白食物 抗胆碱药 代谢 肝脏 ，经多巴脱羧酶代谢为DA。1%进入中枢而发挥作用。多巴脱羧酶抑制剂可提高作用。 排泄 肾脏

9 【作用与用途】 1. 抗帕金森病 特点 ① 轻症较好，重症较差 治疗效果与残存神经元数量有关即与黑质纹状体病损程度有关。 ② 肌肉僵直、运动困难好，震颤差 ③ 起效慢，药后2～3周体症改善，最大疗效1～6个月。 对其他原因引起的帕金森综合征有效。对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效。

10 左旋多巴 进入脑内，可合成NA，恢复中枢功能。不能改善肝功能。
2. 肝昏迷 肝功能障碍时，苯乙胺和酪胺在脑组织经－羟化酶分别生成苯乙醇和羟基乙醇胺(蟑胺)（伪递质）取代正常递质NA，妨碍神经功能。 伪递质学说 左旋多巴 进入脑内，可合成NA，恢复中枢功能。不能改善肝功能。

11 【不良反应】 胃肠道反应 心血管反应 精神症状 长期用药 80%与兴奋CTZ触发区的D2受体有关。饭后服或剂量递增减速可减轻症状。
体位性低血压、心律失常、 兴奋，焦虑等，与DA作用于大脑边缘叶有关，减量或换药 ①老年人出现头面部多种不自主运动；年轻者出现舞蹈症； ②开关现象：突然发生短暂少动后又突然自然恢复。

12 [药物相互作用] 1. VB6 多巴脱羧酶的辅基，能加速左旋多巴在外周脱羧转变为DA，使疗效降低，外周副作用增强。禁与VB6合用。

13 卡比多巴 carbidopa （甲基多巴肼） 作用： 是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂。 抑制多巴在外周转化为DA。 与左旋多巴合用，提高脑内DA的浓度，减少左旋多巴的用量。 应用： 常制成复方制剂心宁美。

14 金刚烷胺 amantadine 抗甲型流感病毒 1. 作用强度弱于左旋多巴，强于中枢抗胆减药。
与左旋 多巴合用可增强疗效，降低左旋多巴的不良反应。 2 . 机理： ① 促使纹状体中残存的多巴胺能神经元释放DA ② 抑制DA的再摄取 ③ 直接激动D受体 3. 起效快、维持时间短，用药数天即可获最大疗效。 4. 抗病毒作用 抗甲型流感病毒

15 溴隐亭 bromocriptine D受体激动剂， 激动黑质纹状体通路的D受体。 用于： 1. 帕金森病 疗效与左旋多巴相似
2. 回乳，催乳素分泌过多症 抑制催乳素分泌 3. 肢端肥大症 抑制生长素分泌

16 二、中枢性抗胆碱药 阻断中枢M受体，减弱纹状体中ACh的作用，其疗效不如左旋多巴。 主要适用于： (1) 轻症患者；
(2) 不能耐受或禁用左旋多巴的患者； (3)治疗抗精神病药所致锥体外系反应。 (4)与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到进一步改善；

17 苯海索 trihexyphenidyl （安坦，Artane） 特点： ①作用弱于阿托品、左旋多巴及金刚烷胺 ②对震颤疗效较好，对僵直及运动迟缓较差 ③对抗精神病药所致的帕金森综合征有效 ④用于轻症患者 ⑤不良反应比阿托品弱，但仍有口干、散瞳、 尿潴留等。

18 第二节 治疗老年性痴呆药 老年性痴呆 大约有 70%为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）， AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病。 主要病理特征 大脑萎缩、脑组织内老年斑，脑血管沉积物和神经元纤维缠结 后期主要为中枢一些部位胆碱能功能不足。

19 治疗药物 ----胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、加兰他敏 ----M1受体激动剂：占诺美林 （2）大脑功能恢复药
（1）胆碱能增强药 ----胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、加兰他敏 ----M1受体激动剂：占诺美林 （2）大脑功能恢复药 促进脑代谢、扩张脑血管改善微循环： 如脑复康