第十章 缺血－再灌注损伤.

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1 第十章 缺血－再灌注损伤

2 主要内容 概述 缺血-再灌注损伤的原因及条件 缺血-再灌注损伤的发生机制 缺血-再灌注损伤时机体的功能、代谢变化
概述 缺血-再灌注损伤的原因及条件 缺血-再灌注损伤的发生机制 缺血-再灌注损伤时机体的功能、代谢变化 缺血-再灌注损伤防治的病理生理基础

3 心脏介入手术 经皮冠状动脉腔内 成形术（PTCA） 放置支架 PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高
经皮冠状动脉腔内 成形术（PTCA） 放置支架 PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高

4 缺血-再灌注损伤概念 缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）：
缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）： 组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化的综合症。 许多组织器官都有IRI现象:心、脑、肝、肾等。

5 钙反常（calcium paradox）：
钙反常（calcium paradox）： 以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。 氧反常（oxygen paradox）： 预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。 pH反常（pH paradox）： 再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。

6 第一节 IRI原因和影响因素 原因 引起血流重新恢复的因素 组织器官缺血后恢复血液供应 新的医疗技术的应用 体外循环下心脏手术
原因 引起血流重新恢复的因素 组织器官缺血后恢复血液供应 新的医疗技术的应用 体外循环下心脏手术 心脏骤停后心、肺、脑复苏 其他 短肢再植、器官移植

7 第一节 IRI原因和影响因素 影响因素 2.侧支循环 3.对氧的需求程度
影响因素 1.缺血时间 2.侧支循环 3.对氧的需求程度 4.再灌注条件：低压、低温、低pH、低 钙、低钠、高钾、高镁可减轻再灌注损伤。

8 第二节 IRI的发生机制 (Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)
缺血期： ATP合成减少 嘌呤碱、细胞内酸性分解代谢产物增多 再灌期： 恢复供氧产生自由基 Ca2+超载 炎症反应-白细胞的作用

9 一、自由基产生增多及其损害作用 [自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活
[自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。

10 自由基的种类(Categories of free radicals)
1. 氧自由基(oxygen free radical，OFR) e- _ • O2 e-+2H+ H2O2 e-+H+ H2O OH• e-+H+ H2O O2 2. 脂性自由基(lipid free radical) 3. 其他(others)

11 氧自由基(oxygen free radical,OFR)
线粒体 98~99% O2 ATP NADPH氧化酶 黄嘌呤氧化酶 P450细胞色素单加氧酶 1~2% 超氧阴离子 羟自由基 ·OH 单线态氧 1O2 SOD H2O2 清除 谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）过氧化氢酶（CAT） 髓过氧化物酶（MPO）

12 一氧化氮和脂性自由基 NOS 氧自由基 过氧亚硝酸根 ONOO- 精氨酸 NO 氧自由基 烷氧自由基 LO· 烷过氧自由基 LOO·
NOS 氧自由基 过氧亚硝酸根 ONOO- 精氨酸 NO 氧自由基 烷氧自由基 LO· 烷过氧自由基 LOO· 多聚不饱和脂肪酸 活性氧：化学性质活泼的含氧物质。

13 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增 加和氧化 自由基清除 能力降低

14 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 呼吸爆发(respiratory burst)和氧爆发(oxygen burst)，产生自由基 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低

15 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素 氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多
XO 作用 中性粒细胞 线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素 氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低

16 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 自由基清除能力降低
XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 自由基清除能力降低

17 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 自由基清除能力降低 VitE、A、C GSH-PX CAT SOD
VitE、A、C GSH-PX CAT SOD

18 自由基的损伤作用 1.膜脂质过氧化增强 破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白功能 促进自由基及其他生物活性物质生成 ATP生成减少
1.膜脂质过氧化增强 破坏膜的正常结构 间接抑制膜蛋白功能 促进自由基及其他生物活性物质生成 ATP生成减少

19 自由基的损伤作用 2. 蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变 3. 破坏核酸及染色体
2. 蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变 3. 破坏核酸及染色体 OH·毒性作用，染色体畸变、碱基羟化、DNA断裂

20 二、钙超载（calcium overload）
[钙超载] 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为～。

21 细胞内Ca2+的稳态调节 Ca2+ B Pr 线粒体 肌浆网 Ca2+泵 Ca2+ [Ca2+]e：10-3M [Ca2+]i：10-7M
Na + -Ca 2+载体 Ca2+ B Pr 线粒体 肌浆网 Ca 2+ Ca2+泵 Ca2+ [Ca2+]e：10-3M [Ca2+]i：10-7M VDC ROC

22 IRI引起钙超载的机制 1 Na+/Ca2+交换异常 胞内高Na+的影响 胞内高H+的影响 3Na+/Ca2+ Na+↑ Na+/H+
1 Na+/Ca2+交换异常 胞内高Na+的影响 3Na+/Ca2+ Na+↑ 胞内高H+的影响 Na+/H+

23 IRI引起钙超载的机制 1 Na+/Ca2+交换异常 蛋白激酶C（PKC）活化的影响 NE H+ Ca2+ Gq PIP2 PLCβ Na+
1 Na+/Ca2+交换异常 蛋白激酶C（PKC）活化的影响 PIP2 PKC Gq IP3 DAG PLCβ NE α1受体 Ca2＋ H+ Na+ 3Na+ Ca2+

24 IRI引起钙超载的机制 2 生物膜损伤 细胞膜通透性增加 ⑴缺血-胞膜正常结构破坏 ⑵再灌-自由基的损伤 ⑶激活磷脂酶-膜磷脂降解
2 生物膜损伤 细胞膜通透性增加 ⑴缺血-胞膜正常结构破坏 ⑵再灌-自由基的损伤 ⑶激活磷脂酶-膜磷脂降解 线粒体膜损伤 肌浆网膜损伤

25 钙超载引起再灌注损伤的机制 促进氧自由基生成 加重酸中毒 破坏细胞（器）膜 线粒体功能障碍 激活多种酶
促进氧自由基生成 加重酸中毒 破坏细胞（器）膜 线粒体功能障碍 激活多种酶

26 钙超载引起再灌注损伤的机制 损伤刺激 线粒体 肌浆网 肌浆Ca2+↑ ATP酶 磷脂酶 蛋白酶 核酶 ATP↓ 磷脂分解 膜和骨架蛋白破坏
损伤刺激 线粒体 肌浆网 肌浆Ca2+↑ ATP酶 磷脂酶 蛋白酶 核酶 ATP↓ 磷脂分解 膜和骨架蛋白破坏 染色体 损伤

27 三、白细胞的作用 局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。
局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。

28 IRI时白细胞增多的机制 黏附分子生成增多
黏附分子生成增多 黏附分子(adhesion molecule): 指由细胞合成的,可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一大类分子的总称，如整合素、选择素、细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子等。 2. 趋化因子生成增多

29 中性粒细胞介导的再灌注损伤 微血管内血液流变学改变 微血管损伤 微血管口径改变 再灌注 微血管通透性增加 损伤 细胞损伤
微血管内血液流变学改变 微血管损伤 微血管口径改变 再灌注 损伤 微血管通透性增加 细胞损伤

30 IRI的主要发病机制 缺血 细胞坏死 缺血损伤恢复 再灌注 O2 中性粒细胞 Ca2+ 氧自由基↑ 无复流 致炎因子↑ 钙超载 细胞损伤
缺血 细胞坏死 缺血损伤恢复 再灌注 O2 中性粒细胞 Ca2+ 氧自由基↑ 无复流 致炎因子↑ 钙超载 细胞损伤

31 第三节 IRI时机体的功能及代谢变化

32 一、IRI对心功能的影响 钙超载 心肌舒缩 自由基爆发性生成 心肌顿抑 功能降低 心功能 心肌动作电位时程不均一 变化
钙超载 自由基爆发性生成 心肌舒缩 功能降低 心肌顿抑 心肌顿抑(myocardial stunning)： 是指心肌短时间缺血后不发生坏死，但 引起的结构、代谢和功能改变在再灌注后 并不立刻恢复，常需数小时、数天或数周 才能恢复正常，其特征为收缩功能障碍。 心功能 变化 心肌动作电位时程不均一 心肌动作电位后延迟后除极的形成 心肌电生理特性改变 纤颤阈降低 NO减少 再灌注性 心律失常

33 IRI对心功能的影响 ATP含量降低 ATP合成的前体物质不足 心肌代谢变化 缺血心肌对氧利用障碍 细胞膜破坏 肌原纤维结构破坏 心肌超微
ATP含量降低 ATP合成的前体物质不足 缺血心肌对氧利用障碍 心肌代谢变化 细胞膜破坏 肌原纤维结构破坏 线粒体损伤 心肌超微 结构变化

34 二、脑IRI损伤的变化 1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。 有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的
1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。 有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的 脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。

35 脑IRI损伤的变化 脑能量代谢变化 脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征

36 脑IRI损伤的变化 兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸） 抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸） 脑氨基酸代谢变化 脑水肿 脑细胞坏死
兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸） 抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸） 脑氨基酸代谢变化 脑水肿 脑细胞坏死 脑组织学变化

37 1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤
三、小肠的IRI 1981年Greenberg介绍了肠缺血-再灌注损伤 黄嘌呤酶活性高 缺血时产生大量自由基 粘膜损伤为主要特征: 上皮细胞损伤、炎性细胞浸润、出血和溃疡

38 其它器官IRI 1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤 表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死 1978年Modry报道了肺再灌注综合征
1972年Flore研究肾缺血-再灌注损伤 表现为线粒体的损伤，导致急性肾小管坏死 1978年Modry报道了肺再灌注综合征 肺气肿、肺水肿 肝缺血-再灌注损伤：肝细胞坏死、线粒体肿胀 骨骼肌缺血-再灌注损伤：肌肉微血管和细胞损伤

39 第四节 IRI的防治原则 缩短缺血时间 采用低压、低温再灌注 清除自由基 减轻钙超载 中性粒细胞抑制剂的应用
缩短缺血时间 采用低压、低温再灌注 清除自由基 减轻钙超载 中性粒细胞抑制剂的应用

40 作 业 一、名词解释： 1、respiratory burst 2、自由基 3、心肌顿抑(myocardial stunning)
作 业 一、名词解释： 1、respiratory burst 2、自由基 3、心肌顿抑(myocardial stunning) 4、钙超载 5、oxygen paradox 二、问答题： 1、IRI诱导自由基产生机制。 2、IRI时自由基的损伤作用 3、钙超载引起再灌注损伤的机制

41 小结 IRI概念 IRI损伤的发生机制 重要器官的IRI损伤的变化

42 Thank You !

43 清除自由基 1、低分子清除剂 ⑴存在于细胞脂质部分的自由基清除剂：VitE(还原超氧阴离子、单线态氧、脂性自由基)，VitA（清除单线态氧抑制脂质过氧化）。 ⑵存在于细胞内外水相中的自由基清除剂：半胱氨酸，VitC，还原型谷胱甘肽，还原型辅酶Ⅱ等 2、酶性清除剂 SOD，CAT，GSH-Px，ceruloplasmin等 e- _ • O2 e- _ • O2