Chapter 19 hypersensitivity

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1 Chapter 19 hypersensitivity
又称变态反应（allergy） 是指机体受某些抗原刺激时，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答。 异常的或病理性的免疫应答，具有特异性(specificity)和记忆性(anamnesis) 变应原（allergen）：完全抗原(complete antigen)或半抗原(hapten) 过敏体质 some immune response can give rise to an excessive or Inappropriate reaction A damage to host mediated by preexisting immunity to self or foreign antigen

2 types of hypersensitivity reactions
Type I: Immediate hypersensitivity Type II: Cytotoxic or cytolysis hypersensitivity Type III: Immune complex hypersensitivity Type IV:Delayed-type hypersensitivity and T cell-mediated cytolysis 细胞毒型/溶解型超敏反应 免疫复合物型/血管炎型超敏反应 迟发型超敏反应 cell mediated

3 Section 1 type I hypersensitivity (anaphylaxis)
发生快，消退也快 常引起生理功能紊乱，几乎不发生严重组织细胞损伤 又称过敏反应， 对变应原易产生IgE型抗体应答的超敏患者，称为特应性素质个体。 特异性IgE介导的 主要特征 有明显个体差异和遗传背景

4 一 Components involved in type I hypersensitivity
（一）allergen Common allergens 1. some drug & chemicals：penicillin, sulfanilamide, procaine, organic iodin, etc. 2. Inhaled allergen :pollen ,dust-mite feces, mold spore, animal coat, etc. 3.oral allergen ：milk, egg, fish, shrimp, shellfish, etc. 4.enzyme：cysteine protein, 枯草菌溶素 参与I型超敏反应的主要成分 天然变应原多为小分子可溶性蛋白质 某些药物或化学物质组织蛋白变应原 临床常见的变应原 1、某些药物或化学物质：青霉素、磺胺、普鲁卡因、有机碘等 2、吸入性变应原：花粉颗粒、尘螨排泄物、真菌孢子、动物皮毛 3、食物变应原：奶、蛋、鱼虾、蟹贝等 4、酶类物质：半胱氨酸蛋白、枯草菌溶素 食物变应原：动植物蛋白：牛奶、鸡蛋、鱼、虾、蟹、贝等食物 吸入性变应原：空气屋尘中：花粉、尘螨及其排泄物、真菌及其孢子、昆虫及其毒液、动物皮屑、羽毛 药物：药物、化学物质：青霉素、磺胺、普鲁卡因等。可为半抗原，其本身无免疫原性，进入体内后，与组织蛋白结合而获得免疫原性。 酶类：尘螨半胱氨酸蛋白酶：呼吸道过敏 ；细菌酶类：枯草菌溶素；过敏性哮喘；蜂毒中的磷脂酶A2：局部或全身过敏反应。

5 IgE + mast cell & basophil——sensitization IgE + 肥大细胞和嗜碱性粒细胞——机体致敏
allergin---IgE IgE + mast cell & basophil——sensitization IgE + 肥大细胞和嗜碱性粒细胞——机体致敏

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7 （三）mast cell , basophil and high-affinity IgE Fc receptor on their surface
肥大细胞和嗜碱性粒细胞及 其表面高亲和性IgE Fc受体

8 Mast cell activation products
Preformed mediators Histamine: bronchoconstriction, mucus secretion, vascular permeability, vasodilatation Kininogenase: kinins - vascular permeability, vasodilatation, edema ECFA: attract neutrophils and basophils

9 Mast cell activation products
Newly formed mediators Leukotriene B4: attract neutrophils and basophils Leukotriene C4 & D4: same as heparin but 1000 x potent Prostaglandin D2: kinins - vascular permeability, vasodilatation, edema PAF: platelet aggregation, microthrombi formation, heparin release

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11 （四） Eosinophil 一类是具有毒性作用的颗粒蛋白
及酶类物质（嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、主要碱性蛋白、嗜酸性粒细胞衍生的神经毒素、嗜酸性粒细胞过氧化物酶、嗜酸性粒细胞可胶原酶等） 另一类介质与肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放的介质类似：LTs、PAF等

12 二 the course and mechanism of type I hypersensitivity

13 Neutral proteases activate Metalloproteases - remodeling of the extracellular matrix
TNF- inflammation Lipid Mediators (PGD2, LTC4) - inflammation Mediators Chemokines (MIP-1a) - chemotaxis of leukocytes Cytokines - Production of eosinophils, Th2 cells Proteoglycans, heparin and chondroitin - sequester mediators, and effect a timed release

14 三 clinical common disease
(一) Systemic anaphylaxis: drug anaphylactic shock serum anaphylactic shock 临床常见的I型超敏反应性疾病 全身性过敏反应：药物过敏性休克、血清过敏性休克 青霉烯酸和青霉噻唑醛酸+组织蛋白--- 破伤风抗毒素、白喉抗毒素治疗或紧急预防时。 呼吸道过敏反应：过敏性鼻炎和过敏性哮喘

15 (二) Respiratory anaphylaxis :
Anaphylactic rhinitis Anaphylactic asthma

16 (三) alimentary tract anaphylaxis
(四) Skin anaphylaxis: Urticaria, eczema

17 (一） test for allergen：skin test
四 principle of Treatments for allergy (一） test for allergen：skin test Ragweed Control Skin test for allergy Histamine principle of prophylaxis and therapeutics of type I hypersensitivity Principles of immunotherapy Symptomatic Receptor blockers histamines Leukotriene Bronchodialators -agonists Prevent mast cell degranulation Ca influx inhibitor (chromolyn sodium) Phosphodiesterase (theophylline) Immunotherapy (hyposensitization)

18 (二）desensitivity therapy
（三）medicine therapy （四）new immunotherapy 型超敏反应的防治原则 Use of adrenaline to counteract the effects of system anaphylaxis In anaphylactic shock, blood vessels leak, bronchial tissues swell and blood pressure drops, causing choking and collapse. Adrenaline (epinephrine) acts quickly to constrict blood vessels, relax smooth muscles in the lungs to improve breathing, stimulate the heartbeat and help to stop swelling around the face and lips (angioedema).

19 New therapy for asthma and allergy: blocking the Fc portion of IgE from binding to the FceR on mast cells

20 Section 2 type II hypersensitivity
Type II hypersensitivity is caused by antibodies to altered cell-surface components II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面 相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应：细胞毒型、细胞溶解型 概述 参与成分：IgG、IgM，带有相应抗原的靶细胞，补体、巨噬细胞、NK细胞等 结果：造成靶细胞的损伤 细胞毒型、细胞溶解型

21 target cells and their surface antigen
Surface antigen on target cells 靶细胞及其表面的抗原 靶细胞：正常组织细胞、改变的自身组织细胞 和被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞 靶细胞表面抗原：血细胞表面的同种异型抗原（ABO、Rh、HLA）、 外源性抗原与正常组织间具有的共同抗原、 改变的自身抗原、结合在细胞表面的抗原表位 或抗原抗体复合物 抗体、补体和效应细胞的作用

22 （二）抗体、补体和效应细胞的作用 抗体：IgG、IgM 1、活化补体溶解靶细胞 2、调理作用（IgG、C3b）吞噬靶细胞 3、ADCC作用（IgG）破坏靶细胞 4、靶细胞表面受体与相应抗体结合，可导致细胞功能紊乱（刺激或抑制作用）。

23 Complementlytic pathway
ADCC Opsoninzation: IgG Fc receptor mediated/ C3-receptor mediated

24 二 diseases of type II hypersensitivity
Transfusion reaction Autoimmune haemolytic anaemia lung haemorrage- nephritis syndrome /Goodpasture’s syndrome 临床常见的II型超敏反应性疾病 输血反应 新生儿溶血症 自身免疫性溶血性贫血 药物过敏性血细胞减少症 肺出血-肾炎综合症 甲状腺功能亢进

25 Haemolytic disease of the newborn

26 Drug induced hypocytosis

27 Thyrotoxicosis/ Graves disease

28 Section 3 type III hypersensitivity
参与抗原：可溶性抗原 参与抗体：IgG、IgM、IgA 。 主引起血管及其周围炎症------免疫复合物型/血管炎型

29 Mechanism of type III hypersensitivity
（一）formation of intermediate size immune complex and deposition （一）中等大小可溶性免疫复合物的形成 Ag 机体 Ab，Ag+Ab---AgAb复合物（IC）。 大分子IC：易被单核巨噬细胞吞噬清除 （颗粒性抗原，高 亲和力抗体或AgAb比例适宜） 小分子IC：易肾小球滤过排出 （可溶性抗原过多，Ab亲和力低、量不足时） 中等大小的可溶性IC：不易被吞噬或滤过排出，长期循环 于血液中------CIC。（单价或双价可溶性抗原， 与抗体比例合适又轻度过剩时，Ab为中等亲和 力抗体）

30 Figure 10-29

31 （二）mechanism of tissue injury produced by immune complex deposition
1. Action of complement 2. neutrophil 免疫复合物沉积后引起的组织损伤 补体的作用 中性粒细胞 血小板的作用 IC不直接损伤组织，可通过： 1．补体的作用： ①IC通过传统途径激活补体释放C3a、C4a、C5a（过敏毒素），引起局部水肿 ②C5a、C3a、C5b67： 趋化作用，吸引中性粒细胞向IC所在部位聚集，引起组织损伤。 ③MAC：溶解细胞使损伤进一步加重 2．中性粒细胞的作用：吞噬IC，同时释放出许多水解酶类：蛋白水解酶、胶原酶、弹性蛋白酶和碱性蛋白等，使血管基底膜和周围组织细胞损伤。 3．血小板的作用：IC、C3b---血小板活化释放5-羟色胺等引起充血水肿。 IC使得血小板聚集并通过凝血机制形成微血栓，造成局部组织缺血、变性、坏死、出血。加重损伤。 3. Action of platelet

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33 二 clinical common diseases （一）local immune complex disease
Arthus反应 类Arthus反应 临床常见的III型超敏反应性疾病 （一）局部免疫复合物病 1．Arthus反应：实验性局部III型超敏反应。 1903 Arthus发现用马血清经皮下反复免疫家兔数周后，当再次注射马血清时，可在注射局部出现红肿、出血和坏死等剧烈炎症反应。 2．类Arthus反应（人类局部过敏反应，IDDM）

34 Types of immune complex disease
cause antigen site of deposition persistent infection bacterial, viral, parasitic, etc. infected organ, kidney inhaled antigens mold, plant or animal antigen lung injected material serum kidney, skin, arteries, joint autoimmunity self antigen kidney, joint, arteries, skin

35 （二）systemic immune complex disease
（二）全身免疫复合物病 1．血清病：初次大量注射抗毒素后1-2周，出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛和一过性蛋白尿等。自限性。 2．链球菌感染后肾小球肾炎：链球菌感染后2-3周 3．类风湿性关节炎：体内IgG分子发生变性，刺激机体产生抗变性IgG的抗体（类风湿因子，RF）

36 Figure 10-31

37 Serum sickness

38 Section 4 Type IV hypersensitivity
Delayed reaction 36 to 48 hours Characterized by induration and erythema Also known as cell mediated hypersensitivity Tuberculin test is the most common example

39 一 mechanism （一）formation of effector cells and memory cells

40 Mycobacterial protein(tuberculin, lepromin)
Pentadecacatechol(poison ivy) chromate

41 （二） effector cells mediated inflammation and cytotoxicity
CD4+Th1 cell mediated inflammation and tissue injury CD8+CTL mediated cytotoxicity 效应T细胞引起的炎症反应和细胞毒作用 1 CD4+Th1细胞介导的炎症反应和组织损伤： CD4+Th1细胞再次与APC表面相应抗原作用后，可释放多种细胞因子，产生以单核细胞及淋巴细胞浸润为主的免疫损伤效应。 ①趋化性细胞因子：招募单核巨噬细胞聚集在抗原所在的部位。 ②TNF-β和活化MΦ产生的TNF-α可直接对靶细胞及其周围组织细胞产生细胞毒作用，引起组织损伤，同时可使局部血管内皮细胞表面粘附分子表达增加，促进血中单核细胞和白细胞进入抗原所在部位，扩大炎症反应。

42 与抗体和补体无关，由T细胞介导的免疫应答。 （一）效应T细胞和记忆T细胞的形成
抗原：胞内寄生菌（结核杆菌、麻风杆菌）、某些病毒（麻疹、乙肝病毒）、真菌（白色念珠菌）、寄生虫和化学物质（油漆、染料、二硝基氨苯） 经APC加工处理后，以MHC-I/II分子-抗原肽复合物形式呈递，双信号作用下，Th和Tc活化，在细胞因子（IL-2、IFN-γ、IL-12等）作用下进一步增殖分化，有些分化为效应性T细胞（Th1和Tc），有些恢复到原来的静止状态，但仍保留有对原来抗原的高度敏感性：记忆性T细胞（Tm） （二）效应T细胞引起的炎症反应和细胞毒作用 1、CD4+Th1细胞介导的炎症反应和组织损伤： CD4+Th1细胞再次与APC表面相应抗原作用后，可释放多种细胞因子，产生以单核细胞及淋巴细胞浸润为主的免疫损伤效应。 趋化性细胞因子：招募单核巨噬细胞聚集在抗原所在的部位。 TNF-β和活化MΦ产生的TNF-α可直接对靶细胞及其周围组织细胞产生细胞毒作用，引起组织损伤，同时可使局部血管内皮细胞表面粘附分子表达增加，促进血中单核细胞和白细胞进入抗原所在部位，扩大炎症反应。 2、CD8+CTL细胞介导的细胞毒作用 CD8+效应CTL细胞与靶细胞表面相应抗原结合，可释放穿孔素、颗粒酶，表达FasL，引起靶细胞的溶解破坏和凋亡。

43 Clinical common disease
Infectious delayed hypersensitivity Contact dermatitis 临床常见的Ⅳ型超敏反应性疾病 （一）感染性超敏反应 （二）接触性皮炎

44 Delayed hypersensitivity reactions
epidermal: heavy metals, poison ivy, rubber, latex T cells, later macrophages eczema 48-72 hours contact dermatitis antigen and site histology clinical appearance time of reaction type intradermal: tuberculin, lepromin, etc. lymphocytes, monocytes local induration 48-72 hours tuberculin granuloma persistent antigen stimulus, chronic infection M, giant cells, epitheloid cells, fibroblasts hardening 21-28 days

45 Mechanism of damage in contact hypersensitivity

46 Comparison of hypersensitivity reactions
Type-IV Type-III Type-II Type-I characteristic antibody IgE IgG, IgM none antigen Exogenous cell surface cellular soluble response time 15-30 min. Min.-hrs 3-8 hours 48-72 hours or longer appearance Weal & flare Lysis & necrosis Erythema & edema Erythema & induration baso- and eosinophils Ab and complement histology PMN and complement Monocytes & lymphocytes T-cells antibody transfer with TB test, poison ivy, granuloma farmers’ lung, SLE pemphigus, Goodpasture hay fever, asthma examples