第二章 药物代谢动力学 pharmacokinetics 制作：宋晓红.

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1 第二章 药物代谢动力学 pharmacokinetics 制作：宋晓红

2 目的要求： 了解药物代谢动力学的规律。 掌握脂溶扩散的规律与意义、首关消除、与血浆蛋白结合、肝药酶特点、肝药酶的诱导剂和抑制剂；肾排泄药物特点、药物肝肠循环；药物消除规律、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、稳态血药浓度、曲线下面积、半衰期的概念及意义。

3 一、 药物的跨膜转运：

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5 (一)．类型： 1.被动转运： (1)．简单扩散 (2)．膜孔转运(过滤) (3)．易化扩散 2.主动转运：膜泵

6 (二)．被动转运规律： 1．解离型的药物极性高，不易通过细胞膜． 分子状态的药物易通过细胞膜

7 2. 受环境pH影响：

8 弱酸性药物在酸性环境中，难解离，主要呈分子状态,易通过膜。
弱酸性药物在碱性环境中，易解离，主要呈离子状态，不易通过膜。 弱碱性药物在碱性环境中，难解离，主要呈分子状态，易通过膜。 弱碱性药物在酸性环境中，易解离，主要呈离子状态，不易通过膜。

9 3.转运平衡时 弱酸性药物主要堆集在碱侧， 弱碱性药物主要堆集在酸侧． 例如：药物吸收；巴比妥中毒；药物的细胞内外分布；（吗啡中毒）

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11 3.血流量 （二）影响因素 1.解离度,环境pH 2.膜内外浓度差,膜面积,分子脂溶性,膜厚度
通透速率=（C1－C2）× (面积*通透系数)/厚度 3.血流量

12 二．吸收(absorption) 入血液循环
全身作用、局部作用 　(一)．途径： 　静脉. 吸入．肌肉. 皮下．口服. 舌下．直肠．皮肤(局部)。 　　口服：部位．量． 　　首关消除(效应)（first pass elimination）

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14 　 (二)．理化性质 (三)．制剂 (四)．吸收环境 (五)．生物利用度(bioavilability) 　　　　 　　 Ｆ　=　体内药量／给药量×100%

15 三、 分布(distribution) 因素： (一)药物与血浆蛋白结合

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17 药物与血浆蛋白结合：　 疏松、按比例结合、可逆的、影响分布和疗效、无药理活性、是一种暂时的贮存形式、饱合性；药物过量，游离增加，肝硬化，营养不良病人，竞争性。

18 （二）．组织器官　　 　　　器官血流量、 器官亲和力 均可影响再分布 (三)．屏障(barrier) 血脑屏障 (blood-brain barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier) 病灶纤维组织 胎盘屏障(blood-eye barrier) (四).组织pH

19 四．生物转化(biotransformation)
机体对药物的化学处理 (一)．方式： (1)．第一阶断 氧化 还原 分解． 结构改变．作用改变 作用消失 无→有　　 可的松——→氢化可的松 有毒性物质 氟烷 ——→ 三氟乙酰化物 (2). 第二阶段 结合 与乙酰基 葡萄糖醛酸　甘氨酸结合，水溶性增大，易于排出。

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21 (二)．代谢酶： 1．肝微粒体酶：存在于肝细胞微粒体上 组成： (1)．辅酶II (2).传递系统 (3)．细胞色素p-450 特点： 特异性很低、竟争性、饱和性、个体差异性大、可受药物影响（诱导剂、抑制剂）。

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24 2. 非微粒体酶： 　分布于全身组织 代谢专一 内源物

25 五. 排泄(excretion) 药物及其代谢物由机体排出体外的过程 1．肾脏排泄： (1)．肾小球滤过 (2)．肾小管重吸收 (3)．肾小管分泌

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27 2.胆汁排泄 肝肠循环(hepatoenteral circulation) 3．乳腺排泄 4．其他

28 六. 体内药量的动态变化： 要求掌握： 时量(效)关系曲线的组成及意义。 药代动力学基本概念及参数：一级消除动力学与零级动力学、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、稳态血药浓度、半衰期的概念及意义、曲线下面积。

29 (一)．药时曲线

30 (二)．药代动力学参数计算： 用具体数字说明药物代谢动力学性质 1. 条件． (1)．药物清除的规律： a．一级动力学清除 恒比 b. 零级动力学清除 恒量

31 a、一级动力学清除，恒比 排出药量 体内药量 10%/h mg 　 1h mg mg 2h 　 9 mg 　　 mg 3h 　 8.1mg 　 　　 mg

32 b、零级动力学清除．恒量 排出药量 体内药量 　　 100mg／h mg 1h 　　100 mg 　　 900mg 2h 　 100 mg 　　 800mg 3h 　 100 mg 　 　　 mg　

33 　(2)．房室模型 a．一室模型． 体内药量均匀分布 有吸收和消除二个因素 b．二室模型． 体内药量不呈均匀分布 中央室、周边室 有吸收、消除、分布三个因素

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35 2．药代动力学参数： (1). 消除速率常数：Ke 药物瞬时消除的百分率． 表示消除快慢，与肝肾功能有关． (2)．一室模型静注血药浓度公式： Ｃt = C0 e－K t 二室模型静注血药浓度公式 Ｃt = A e－αt＋ B e－βt

36 (3)．分布容积(Vd) 指体内总药量按血中药物浓度溶解所需要的体液总容量．
Vd= D/Co Vd大，表示药物在组织中分布多． Vd小，表示药物在血中浓度高 Vd = 3-5L 血液中 10-20L 细胞外液 20-40L 细胞内外液 >100L 分布在特殊组织中

37 （４）半衰期 t1／2 血中药物浓度下降一半所需时间．表示药物维持时间长短、从体内消除快慢。

38 t1／2=0.693/ke 推导： Ct＝Coe-ke.t 0.5C0 = C0.e-ke.t1/2 0.5 = e-ke.t1/2
推导： Ct＝Coe-ke.t 0.5C0 = C0.e-ke.t1/2 0.5 = e-ke.t1/2 ㏑0.5 = ㏑e-ke.t1/2 = -ke.t1/2 .㏑e -o.693 = -ke.t1/2 t1／2=0.693/ke

39 表 明： 与浓度无关，只与Ke成反比。即与肝肾功能有关。 临床意义： a.5 个t1／2，体内药量消除96％以上

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41 b.　每个t1／2用一次恒量药，5个t1／2达到稳态浓度(Css)

42 半衰期的临床意义： a．5个tl／2,体内药量消除96% 以上 b．每个t1／2 用一次药，5个t1／2 达到稳态浓度．
c. 首剂加倍可立即达到稳态浓度。 d．肝肾功能不好 给药量和间隔时间

43 （5）曲线下面积（AUC）：反映进入体循环药量和速度 单位：mg／L . h
AUC =Σ(C1＋C2)（t2－t1）/ 2 AUC = C / Ke

44 Cl＝Vd.Ke = (A / Ke. AUC ). Ke ＝A/AUC
（6）生物利用度 F 表示药物被吸收的程度 F= 体内药量 / 给药量×100% =AUC(口服) / AUC(静脉) ×100% （7）清除率 Cl 表示单位时间内有多少血浆中的药物被清除干净 Cl＝Vd.Ke AUC = C / Ke C = Ke. AUC Vd = A / C = A / Ke. AUC Cl＝Vd.Ke = (A / Ke. AUC ). Ke ＝A/AUC

45 （8）峰浓度　Ｃmax （9）达峰时间　Tmax

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