规范使用阿司匹林 1897年，“阿司匹林”在拜耳科学家手中诞生，从此开始了一段传奇经历。从尽人皆知的解热镇痛药物，到享誉学术界的防治心脑血管事件的抗血小板药物，“阿司匹林”在百年旅程中不断开拓新篇章，见证了人类文明和科学的进步，被誉为20世纪的医学奇迹。

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1 规范使用阿司匹林 1897年，“阿司匹林”在拜耳科学家手中诞生，从此开始了一段传奇经历。从尽人皆知的解热镇痛药物，到享誉学术界的防治心脑血管事件的抗血小板药物，“阿司匹林”在百年旅程中不断开拓新篇章，见证了人类文明和科学的进步，被誉为20世纪的医学奇迹。

2 抗血小板治疗是预防及治疗心脑事件的重要步骤 阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物的不同 阿司匹林在中国的应用不足现状
规范使用阿司匹林的若干问题 自从上世纪70年代发现阿司匹林抗血小板作用的机理以来，大量的循证医学证据奠定了阿司匹林在心脑血管事件防治中的基石（corestone）地位,是抗血小板治疗的一线用药。

3 动脉粥样血栓形成 心血管疾病共同的病理过程
动脉粥样血栓形成 心血管疾病共同的病理过程 危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症） 血管内皮功能受损 血小板活化聚集 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化血栓形成 斑块破裂 支持下述重要信息 阿司匹林通过TXA2途径起到抗血小板聚集的作用 背景资料： 当患者有（吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）等危险因素时，造成血管内皮功能受损，血小板活化聚集形成动脉粥样硬化。 动脉粥样硬化是一个持续的过程，主要影响大中动脉，可能从童年开始一直持续一生。 急性冠脉综合征（ACS）是动脉粥样硬化的经典范例 。 稳定的动脉粥样斑块侵入动脉腔内引起慢性缺血，根据影响的血管不同可引起稳定性心绞痛或间歇性跛行。不稳定的动脉粥样斑块可能脱落，形成富含血小板的血栓，部分或全部阻塞动脉，引起急性缺血症状。 因此动脉粥样硬化可引起不稳定性心绞痛、心肌梗死、心血管死亡、缺血性卒中/TIA和周围动脉缺血性疾病。 事件/后果 不稳定性心绞痛 心肌梗死 心血管死亡 缺血性卒中/TIA 周围动脉缺血性疾病 ACS Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 1355–74 Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 231–9. Reference: 1. Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002; 13(suppl 1): 1–6.

4 WHO统计数据, http://www.who.int/en/
心脑血管事件是全球首要死亡原因 2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人） 冠心病 慢性气道阻塞性疾病 卒中 气管、支气管、肺病 HIV/AIDS 下呼吸道感染 高血压心脏病 交通事故 冠心病 糖尿病 暴力 自伤 卒中 结核 78.3万 133.2万 468.9万 万 15-59岁 60岁以上 WHO统计数据,

5 WHO统计数据, http://www.who.int/en/
心脑血管事件是中国首要死亡原因 2002年中国 因心脏病死亡人数为70.3万人 因卒中死亡人数为165.3万人 全球第2 全球第1 WHO统计数据,

6 血小板在动脉血栓性疾病中 起着何种作用呢？
This section demonstrates how platelets play a key role in atherothrombotic events – both in the acute and long term.

7 血栓形成过程中有血小板的激活 Adhesion Activation Aggregation 1 2 3 Platelets
Lipid core Collagen GP la/lla bind von Willebrand Factor/GP lb bind 2 Activation Thrombin ADP 5 HT Platelets play a central role in the development of thrombi and subsequent ischemic events. The process of platelet-mediated thrombus formation involves adhesion, activation, and aggregation. Within seconds of injury, platelets adhere to collagen fibrils through glycoprotein (GP) Ia/IIa receptors. An adhesive glycoprotein, von Willebrand factor (vWF) allows platelets to stay attached to the subendothelial vessel wall (via GP Ib) despite high shear forces. Following adhesion, platelets are activated to secrete a variety of agonists including thrombin, serotonin, adenosine diphosphate (ADP), and thromboxane A2 (TXA2). These agonists, which further augment the platelet activation process, bind to specific receptor sites on the platelets to activate the GP IIb/IIIa receptor complex, the final common pathway to platelet aggregation. Once activated, the GP IIb/IIIa receptor undergoes a conformational change that enables it to bind with fibrinogen.[1,2] Handin RI. Bleeding and thrombosis. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al, eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Vol 1. 14th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1998: Schafer AI. Antiplatelet therapy. Am J Med. 1996;101: TXA2 Aggregation 3 Fibrinogen Activated GP llb/llla Handin RI. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Vol 1. 14th ed. NY, NY: McGraw-Hill; 1998: Schafer AI. Am J Med. 1996;101:

8 血小板激活通道 ADP TxA2 纤维蛋白原 血小板激活 血小板 凝血酶 纤维蛋白结合位点 幻灯片9
血小板上含有许多激活介质的受体，如血栓素A2、凝血酶原、ADP及其他等。这些介质通过许多内在反应激活血小板，其最终反应为激活纤维蛋白原结合位点，也就是糖蛋白Ⅱb/IIIa受体。通过激活糖蛋白Ⅱb/IIIa受体与纤维蛋白原结合并最终引起血小板的聚集和血栓形成。 血小板激活

9 鉴于血小板的这种作用 抗血小板治疗 在抗动脉硬化及血栓性疾病具 有重要意义

10 血小板的活化聚集途径及阿司匹林的作用机制
生理性刺激 炎症性刺激 阿司匹林 COX-1酶活化 COX-2酶活化 血小板 TXA2 血管内皮 PGI2 肾脏 PGE2 蛋白酶释放 各种PG合成 炎性介质 血小板活化聚集 炎症反应 Vane, J. R; Nature 367, (1994)

11 阿司匹林 抑制血小板聚集，防止血栓形成 作用机制 环氧化酶 阿司匹林 抑制 促进 刺激 细胞膜磷脂 花生四烯酸 内过氧化物
PGG2、PGH2 PGI2 TXA2 拜阿司匹灵的作用机制：乙酰水杨酸抑制血小板花生四烯酸代谢中的环氧化酶（即前列腺素合成酶），从而减少血栓素A2（TXA2）和前列腺素（ PGI2 ）的生成。 TXA2促进血小板聚集，促进血栓形成，并能收缩血管，促进血管平滑肌细胞增生。阿司匹林减少血栓素A2的生成，能使无细胞核的血小板在其7－10天的生命周期中不可逆的失去聚集能力，从而抑制血栓形成。 PGI2抑制血小板聚集，并能舒张血管，抑制血管平滑肌细胞增生。阿司匹林抑制血管内皮PGI2 产生并不是我们所期望的。但是：1 有核的内皮细胞能不断的产生新的环氧化酶，此过程具有可逆性。2 PGI2主要来源于COX-2，小剂量阿司匹林对COX-2的抑制作用较弱，因此对内皮细胞合成PGI2的抑制作用相对较弱。 抑制 血小板活化 血管收缩 平滑肌细胞增生 促进 血管内皮 血小板

12 心脑血管病的预防策略 WHO指南指出: 心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略
简单有效的预防方法，包括联合应用阿司匹林，就可以控制50％的致死或致残率

13 在无冠心病.心肌梗死患者 阿斯匹林能否作为预防用药? 阿司匹林作为冠心病一级预防证据?

14 一级预防研究－内科医生健康研究 Physicians’ Health Study(PHS)
研究设计 阿司匹林组： n=11,037; 325mg/次, 1次/隔日 22,071名 男性医师 既往无心肌梗死、卒中、TIA病史 随机化分组 安慰剂组：n=11,034; 1次/隔日 随访期 月 试验药物包装 内科医生健康研究是阿司匹林一级预防的里程碑研究，是随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在确定小剂量阿司匹林是否能减少心血管死亡以及β胡萝卜素是否能降低肿瘤的发生。共22, 071例无心肌梗死、卒中、TIA病史的美国健康男性医生参加了这项研究，阿司匹林组服用阿司匹林325mg/次，隔天服用一次，平均随访时间为60.2个月。该研究原计划进行8年，但是由于阿司匹林疗效显著，伦理委员会在研究进行到第5年时提前中止试验，以保护安慰剂组受试者的利益。 研究对象全部为临床医生、用药依从性极高 随访率极高：事件随访率99.7%，死亡随访率100% N Engl J Med 1989,321:129-35

15 Physicians’ Health Study 阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险
首次心肌梗死 ％ 首次致死性心肌梗死 ％ 100 200 250 30 239 26 心肌梗死病例数 致死性心肌梗死病例数 20 139 10 10 在此项研究中，阿司匹林组共发生139起心肌梗死事件，安慰剂组为239起，相对危险为0.56（95％CI ， P< ），这意味着阿司匹林组心肌梗死发生率显著降低了44％，而且阿司匹林使致死性和非致死性心肌梗死都有显著下降。阿司匹林组发生10起致死性心肌梗死，安慰剂组为26起，相对危险为0.34（95％CI ，P=0.007），阿司匹林显著降低死亡率达66％。 安慰剂组 阿司匹林组 安慰剂组 阿司匹林组 P=0.007 P< N Engl J Med 1989,321:129-35

16 Physicians’ Health Study 小剂量阿司匹林安全性良好
小剂量阿司匹林未增加出血性卒中危险以及 胃肠道不良事件发生率 % 阿司匹林 安慰剂 P=NS 患者比率 在PHS研究中，阿司匹林组出血性卒中发生率和胃肠道不良事件发生率都和安慰剂组无显著差异（p>0.05），提示小剂量阿司匹林是安全的。 N Engl J Med 1989,321:129-35

17 Women’s Health Study 女性健康研究
证明阿司匹林对健康女性心脑血管事件 一级预防有效的里程碑研究 阿司匹林组： n=19934; 100mg/次, 1次/隔日 研究设计 39876名 健康女性 10年冠心病风险2.5% 随机化分组 安慰剂组：n=19942; 1次/隔日 女性健康研究（Women’s Health Study，WHS)是阿司匹林对健康女性心脑血管事件一级预防的里程碑研究，WHS是使用小剂量阿司匹林和维生素E对女性心血管疾病和肿瘤进行一级预防的研究，该研究历经10年，是针对女性的规模最大的随机、双盲、安慰剂对照研究。共有39, 876例45岁及以上女性参加了该研究，受试者均无冠心病、脑血管疾病、肿瘤以及其他慢性疾病史。 试验主要终点为首次主要心脑血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中以及心脑血管疾病引起的死亡）；次要终点包括短暂脑缺血发作、冠状动脉血运重建以及总死亡率。 随访期 年 N Engl J Med 2005, 352:1295

18 Women’s Health Study 阿司匹林降低健康女性首次心肌梗死和卒中危险
2 4 6 8 0.01 0.02 0.03 阿司匹林 安慰剂 阿司匹林 安慰剂 0.02 缺血性卒中的累计发生率 主要心血管事件的累计发生率 0.01 2 4 6 8 10 随访时间 (年) 随访时间 (年) 研究表明，小剂量阿司匹林显著降低45 岁健康女性的首次卒中危险，主要心血管事件发生率亦有所降低。 这一结果与临床实践相符，因为相对于心肌梗死而言，女性的卒中危险高于男性。1而且，女性的首次卒中比男性更为严重，致残率、死亡率更高——16%女性死于卒中，而男性仅为8%。2 WHS的这些发现提示，应用预防性策略（包括调整生活方式和应用阿司匹林）能减轻卒中负担。 阿司匹林组主要血管事件发生率比安慰剂组低9％，但差异没有统计学显著性，可能由以下因素引起： 年轻女性CHD发病率较低。由于WHS为一级预防研究，入选女性均无心血管事件史，发生心肌梗死的危险极低，在研究中心肌梗死比卒中的发生率低20%，这可能有助于解释在整个人群中主要终点未获得统计学意义，仅有下降趋势。 女性的CHD病理生理与男性有所区别。在男性， 心肌梗死多由血栓阻塞冠状动脉引起，而阿司匹林可预防血栓的形成 1–4。在女性，与变异性心绞痛和微血管痉挛相关的心脏事件发生率较高1–4，存在上述情况的女性冠状动脉可能对阿司匹林的反应有所不同。5 1.Castelli WP. Am J Med 1984;76:4–12. 2. Lerner DJ et al. Am Heart J 1986;111:383–90. 3. Stokes J et al. Circulation 1987;75:V65–73. 4. Kannel WB et al. Am J Cardiol 1972;29:154–63. 5. Eaker ED et al. Patient Care 1992;2:191–204. 缺血性卒中危险 % (p=0.009) 心肌梗死或心血管死亡危险 % (p=0.13) N Engl J Med 2005, 352:1295

19 Women’s Health Study 阿司匹林使老年女性双重获益
首次心脑血管事件危险降低 26% (p=0.008) 心肌梗死危险降低 34% (p=0.04) 缺血性卒中危险降低 30% (p=0.05) 对于65岁以上老年女性的亚组分析证实，阿司匹林给老年女性带来双重收益。 阿司匹林使首次心脑血管事件危险降低26%，其中，心肌梗死危险降低34%，缺血性卒中危险降低30%，均有统计学显著性。 为什么在这一高龄人群中，阿司匹林可以带来双重收益呢？原因之一是发生心脑血管事件的危险随年龄增加而增加。年龄是脑血管事件的重要危险因素，在女性中更为重要。高龄同时也是女性最为重要的心血管危险因素，一般来说，女性首次发生心肌梗死要比男性晚10年 。年龄65岁的女性占整个人群的10.3%，但是心血管事件的发生却占了1/3。 *年龄>65岁的健康女性 N Engl J Med 2005, 352:1295

20 Women’s Health Study 小剂量阿司匹林安全性良好
小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率 阿司匹林 安慰剂 % % P=NS P=NS 患者比率 患者比率 在WHS中，小剂量阿司匹林组出血性卒中发生率和胃肠道不良事件发生率都和安慰剂组无显著差异。这说明，小剂量阿司匹林安全性良好。 综合分析WHS的研究结果：小剂量阿司匹林在降低健康女性心肌梗死和卒中危险的同时，未增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率，说明其获益远远大于风险。这一点对于一级预防来说尤为重要，表明健康人群也可以安全服用阿司匹林，并获得重要收益。 出血性卒中 胃肠道不良事件 N Engl J Med 2005, 352:1295

21 一级预防对象(无心脑血管疾病) 糖尿病 吸烟 高血压 高血脂 缺乏运动 家族史 肥胖 高龄
在心血管疾病的三级预防中，一级预防是减少全球心血管疾病负担的关键（主要是针对具有糖尿病、高血压、血脂紊乱和肥胖等高危因素的人群），一级预防的核心是降低危险。 与心血管疾病发病率增加明确相关的五个危险因素有糖尿病、高血压、高胆固醇血症、吸烟和家族史，其他危险因素还包括肥胖、高龄和缺乏运动。 因此一级预防的对象主要是针对具有糖尿病、高血压、血脂紊乱、肥胖、吸烟、缺乏运动、高龄和有家族史等高危因素的人群。 缺乏运动 家族史 肥胖 高龄

22 冠心病患者使用阿斯匹林 作为二级预防能否获益?

23 阿司匹林 心血管事件二级预防研究 ATC荟萃分析 抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的 随机临床试验协作荟萃分析
Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients 抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的 随机临床试验协作荟萃分析 下面介绍阿司匹林在二级预防领域的应用。 ATC荟萃分析的全称为：抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析。 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

24 ATC荟萃分析 287项研究荟萃分析 135,000例—抗血小板治疗与安慰剂比较 77,000例 — 不同抗血小板治疗方案的比较
BMJ2002;324:71–86

25 ATC荟萃分析 阿司匹林显著降低既往心肌梗死患者的血管事件危险
阿司匹林 Vs 安慰剂 阿司匹林使心脑血管事件危险降低 25% 阿司匹林 安慰剂 P值 < 校正后的血管事件发生率％ 对12个研究的20, 006例有心肌梗死病史的患者进行荟萃分析，接受抗血小板治疗的患者共发生1, 345起心脑血管事件，而对照组发生1, 708起，抗血小板治疗使心脑血管事件发生的危险显著降低达25％。 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

26 ATC荟萃分析 阿司匹林显著降低急性心肌梗死患者的血管事件危险
阿司匹林 Vs 安慰剂 阿司匹林使心脑血管事件危险降低 30% 阿司匹林 安慰剂 P值 < < <0.001 校正后的血管事件发生率％ 对15个研究的19, 302例急性心肌梗死患者进行荟萃分析，抗血小板治疗患者共发生1, 007起心脑血管事件，对照组为1, 370起，抗血小板治疗可使患者发生心脑血管事件的危险显著降低达30％ Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

27 ATC荟萃分析 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益
阿司匹林 Vs 安慰剂 ATC荟萃分析 阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益 危险比（可信区间） 阿司匹林 vs. 对照组 危险降低％ 0.5 1.0 1.5 2.0 46% 不稳定心绞痛 53% 冠状动脉血运重建 P<0.0001 33% 稳定型心绞痛 对相关研究进行荟萃分析（分别为：12项、9项、7项），发现抗血小板治疗分别能使不稳定心绞痛、冠脉血运重建、稳定型心绞痛患者心脑血管事件发生危险显著降低分别达46％、53％、33％，说明阿司匹林能使此类高危人群获益。 37% 总体 有利于阿司匹林 有利于对照组 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

28 阿司匹林在动脉硬化性心血管 疾病中的临床应用 –中国专家共识
急性冠脉综合征 阿司匹林初始剂量 mg/d，1-7天后 100mg/d（75-150mg/d）长期应用。 慢性稳定型心绞痛、既往心肌梗死 阿司匹林 100mg/d（ mg/d），长期应用 （1）对于ST段抬高的ACS患者，若不行PCI，无论是否接受溶拴治疗，建议给予阿司匹林治疗，初始剂量 mg/d ，3天（1-7天），然后100 mg/d（75-150mg/d）长期服用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷，负荷量300mg，维持量75mg/d。阿司匹林与氯吡格雷联合治疗的有效性和安全性正在观察中，最近公布的两个临床随机研究CLARITY ( TIMI 28 )和COMMIT证明了在ST段持续抬高的AMI患者阿司匹林加氯吡格雷疗效优于单用阿司匹林。 对于ST段抬高的ACS患者，行首次PCI前，若既往未服用阿司匹林则术前2小时立即给予水溶性制剂300 mg口服或（肠溶片嚼服）负荷量。不能耐受阿司匹林或出现过敏者，可应用氯吡格雷首剂300mg负荷量。拟行支架植入时，应在阿司匹林负荷量基础上加用氯吡格雷负荷量。术后，阿司匹林100 mg/d （75-150mg/d）加氯吡格雷75mg/d，9-12个月，围手术期加用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。 对于非ST段抬高的ACS，若不行PCI，初始剂量阿斯匹林 mg/d加氯吡格雷300mg/d，3天（1-7天），然后各100mg/d和75mg/d继续联合应用，阿司匹林需长期应用，氯吡格雷有条件时继续1-12个月；若行PCI时，在上述用药基础上，围术期应用PGⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。 （2）慢性稳定性心绞痛：建议口服阿司匹林 100mg/d（ mg/d）, 长期应用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷75mg/d作为替代治疗。 （3）既往心肌梗死史（ST 段抬高和不抬高的AMI后）：建议口服用阿司匹林100 mg/d （75-150mg/d）长期服用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷75mg/d作为替代治疗。 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 －2005 中国专家共识

29 阿司匹林在动脉硬化性心血管 疾病中的临床应用 –中国专家共识
择期PCI 建议阿司匹林口服 mg/d预处理2-3d 术后阿司匹林100－300 mg/d继续长期服用 冠状动脉旁路移植术 建议术前不必停用阿司匹林，术后24小时开始 口服阿司匹林100mg/d（75-150mg/d），长期服用 （1）择期PCI：建议阿司匹林口服 mg/d预处理2-3d，紧急时可术前2h 300mg嚼服；若拟行支架植入术时，加用氯吡格雷300mg，术前2小时服用；术后阿司匹林100 mg/d （75-150mg/d）继续长期服用，同时加用氯吡格雷75mg/d继续服用最好1-12个月（裸金属支架至少1个月，雷帕霉素涂层支架至少3个月，紫杉醇涂层支架至少6个月）；在上述用药基础上，围术期应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。对阿司匹林不能耐受或过敏的PCI患者，建议PCI术前至少24h服用氯吡格雷负荷量300mg或噻氯吡啶负荷量500mg。 （2）冠状动脉旁路移植术：建议术前不必停用阿司匹林，术后24小时开始口服阿司匹林 100mg/d（ mg/d），长期应用。 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 －2005 中国专家共识

30 权威指南推荐阿司匹林100mg 长期用于心脑血管疾病一级/二级预防
美国糖尿病协会 欧洲动脉粥样硬化协会 欧洲高血压协会 美国医师学会 美国心脏协会 欧洲心脏病协会 众多权威指南均推荐阿司匹林用于心脑血管事件的一级和二级预防。 ASA 是全球范围内迄今研究最广、循证医学证据最丰富、使用范围最广的一种药物。 根据一些关键性的临床试验结果，全球范围内的医疗机构均推荐在合适的患者使用ASA预防心血管疾病。 对于心血管疾病的一级预防，美国预防服务特别工作组建议对CHD（冠心病）的高危患者使用ASA。1英国高血压协会建议对年龄在50岁或50岁以上、患有高血压但是血压控制满意（ <150/90mmHg）、同时具有靶器官损害、糖尿病或是具有高血压病史10年发生CHD的危险性≥5%的患者使用ASA治疗。ADA2和AHA3对于ASA用于一、二级预防均制定了指南。 1. 美国预防服务特别工作组。 Ann Intern Med 2002;136:157–60. 2. 美国糖尿病协会。 Diabetes Care 2002;2:S78–9. 3. Pearson TA, et al. Circulation 2002;106:388–91. 冠状动脉疾病以及动脉粥样硬化性血管疾病的患者 均应长期服用阿司匹林100mg/日（75-150mg/日)

31 如何认识阿司匹林与其他抗血小板药物 在血栓性疾病中的应用

32 目前抗血小板药物 COX1抑制剂：阿司匹林 ADP抑制剂： — 抵克力得 — 氯吡格雷 GP IIb/IIIa抑制剂 — 阿昔单抗
— 依替巴肽 — 替罗非班

33 不同抗血小板制剂的作用机制 ADP COX cAMP 双嘧达莫 氯吡格雷 盐酸噻氯匹定 ADP 磷酸二酯酶 GP IIb/IIIa受体阻滞剂
胶原 凝血酶 TXA2 激活 (纤维蛋白原受体) GP IIb/IIIa COX The mechanism of action of clopidogrel is similar to that of ticlopidine but different from that of aspirin.[1] Both clopidogrel and ticlopidine require biotransformation for their pharmacologic activity. Clopidogrel is a potent, noncompetitive inhibitor of ADP-induced platelet aggregation. Clopidogrel inhibits the binding of ADP to platelet membrane receptors. The effect of clopidogrel on ADP binding is irreversible[2] and lasts for the duration of platelet life, about 7 to 10 days. The inhibition is also specific and does not significantly affect cyclooxygenase or arachidonic acid metabolism.[1] Both low- and high-affinity ADP receptors are present on platelets, and the active metabolite of clopidogrel binds to the low-affinity receptors.[1] ADP binding to this site is necessary for activation of the GP IIb/IIIa receptor, which is the binding site for fibrinogen. Fibrinogen links different platelets together to form the platelet aggregate.[3] Clopidogrel thus ultimately inhibits the activation of the GP IIb/IIIa receptor and its binding with fibrinogen.[3] Aspirin inhibits the cyclooxygenase enzyme, preventing the production of prostaglandin and thromboxane A2 (TXA2) from arachidonic acid.[3] TXA2 activates the GP IIb/IIIa binding site on the platelet, allowing fibrinogen to bind. Aspirin also exerts its effects on other parts of the body system.[3] Paradoxically, aspirin blocks synthesis of prostacyclin by endothelial cells, resulting in an effect that promotes platelet aggregation.[3] Dipyridamole has been suggested to act as an antiplatelet drug by several possible mechanisms. It directly stimulates prostacyclin synthesis, potentiates the platelet inhibitory actions of prostacyclin, and inhibits phosphodiesterase to raise platelet cyclic AMP (cAMP) levels. However, these effects may not occur at therapeutic levels of the drug; hence the mechanism of action of dipyridamole remains to be elucidated.[3] Schrör K. The basic pharmacology of ticlopidine and clopidogrel. Platelets. 1993;4: Plavix® (clopidogrel bisulfate) Prescribing Information. Schafer AI. Antiplatelet therapy. Am J Med. 1996;101: 阿司匹林 TXA2 ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:

34 CAPRIE研究 抗栓：阿司匹林 vs. 氯吡格雷 阿司匹林和氯吡格雷的直接对照研究 阿司匹林组：n=9586; 325mg/天+安慰剂,
缺血性卒中、MI 或有症状的动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者 随机化分组 氯吡格雷组：n=9599; 75mg/天+安慰剂 作为ADP受体阻滞剂，氯吡格雷在中国上市只有4年，氯吡格雷抗血小板作用（阻断ADP 受体）和阿司匹林（抑制COX1）不一致，因此二者合用能产生协同抗血小板效应。 目前氯吡格雷适应证主要是和阿司匹林短期联合使用，应用于PCI围术期、部分NSTE的ACS以及STE的急性心肌梗死等高危血管事件患者。其中阿司匹林为长期服用的基础一线用药，而氯吡格雷是在阿司匹林的基础上短期合用以在急性期增强抗栓疗效。 CAPRIE研究是迄今为止唯一一个将阿司匹林和氯吡格雷直接进行比较的研究。目前其他所有研究均为阿司匹林+氯吡格雷与阿司匹林对照，阿司匹林与氯吡格雷联用通过双通道抑制血小板聚集，效果必然优于单一用药。 CAPRIE共入选19, 000余例临床确诊的缺血性卒中、MI或有症状的动脉粥样硬化性外周血管疾病（PAD）患者，为多中心、前瞻性、随机双盲研究。入选患者被随机分为两组，分别服用阿司匹林325 mg/日或氯吡格雷75 mg/日，平均随访36月。主要终点为缺血性脑卒中、MI或心脑血管死亡的复合终点，目的是比较新型ADP受体拮抗剂氯吡格雷和阿司匹林预防高危患者血管事件的有效性和安全性。 随访期 月 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39.

35 CAPRIE研究 阿司匹林预防MI效果优于氯吡格雷
相对危险降低（％） 亚组间疗效具有显著差异（p=0.042） 近80％差异源于PAD（周围动脉疾病） MI P=0.66 卒中 P=0.26 PAD P=0.0028 CAPRIE研究结果显示阿司匹林组和氯吡格雷组血管事件发生率分别为5.83%和5.32%，即氯吡格雷组总的血管事件较阿司匹林组低0.51%，差异具有统计学意义。但是其亚组分析显示： （1）亚组之间的疗效存在显著差异(p=0.042)，即：药物对入选患者的不同亚组疗效具有显著差异。 （2）亚组分析表明：对于卒中患者，二者疗效没有显著差异。 （3）对于心肌梗死患者，阿司匹林有优于氯吡格雷的趋势。 （4）二者疗效差别主要在PAD亚组，占总体差别的80％（阿司匹林总事件例数较氯吡格雷组多82例，其中PAD组多62例。） 总结CAPRIE研究，可见阿司匹林与氯吡格雷之间80％差异来源于PAD患者，两者对心肌梗死和缺血性卒中患者的作用无统计学差异，且在心肌梗死亚组中，阿司匹林有优于氯吡格雷的趋势。欧洲心脏协会（ESC）在其2004抗栓指南中也指出，目前无证据显示氯吡格雷疗效优于阿司匹林，有待于进一步临床试验的评价。 有利于阿司匹林 有利于氯吡格雷 CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 1329–39.

36 CHARISMA 阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林 预防动脉粥样硬化事件的对照研究
Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of Atherothrombotic Events－阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究发表于2006年3月新英格兰医学杂志，同时在2006年ACC会议上作了专题报道。该研究进一步确定了阿司匹林在抗血小板领域的基石地位，同时证明无论对于心脑血管疾病患者（二级预防）还是伴有多个高位因素的人群（一级预防），在阿司匹林的基础上长期加用氯吡格雷未带来疗效的进一步提高，而中重度出血并发症则显著提高。 阿司匹林抗血小板作用目前已经为超过200个、20万人的随机临床对照研究证实，并成为抗血小板领域的基石。最近临床试验显示对于急性冠脉综合症和PCI围术期患者在长期使用阿司匹林基础上短期合并使用氯吡格雷将进一步降低事件发生率。本文目的对照阿司匹林＋氯吡格雷和单纯阿司匹林对于稳定性血管疾病患者和伴有多个高危因素的危险人群疗效。15603例稳定性血管疾病患者（冠心病，脑血管疾病、症状性外周动脉疾病）、伴有多个高危因素的人群入组，随机分为阿司匹林(75 to 162 mg per day) ＋氯吡格雷(75 mg per day)组和阿司匹林(75 to 162 mg per day)组，平均观察28月。结果显示：氯吡格雷组和阿司匹林组主要疗效终点无差异（P＝0.22），但氯吡格雷组中重度出血事件显著增加(P<0.001)。次要疗效终点氯吡格雷＋阿司匹林组略优(p=0.04)，但是由于出血事件的增加而无净获益（同时医疗费用明显增加）。亚组分析结果显示：多危险因素人群（一级预防人群）二组主要疗效终点无差异，但氯吡格雷组全因死亡率和心血管死亡率显著高于阿司匹林组。稳定性血管病人群（二级预防）氯吡格雷＋阿司匹林组主要疗效终点优于单纯阿司匹林组（P＝0.046），但出血并发症也显著增高（P<0.001）。结论：对于心血管原因导致的心梗、卒中和死亡，单纯阿司匹林疗效优于阿司匹林＋氯吡格雷。 Background Dual antiplatelet therapy with clopidogrel plus low-dose aspirin has not been studied in a broad population of patients at high risk for atherothrombotic events. Methods We randomly assigned 15,603 patients with either clinically evident cardiovascular disease or multiple risk factors to receive clopidogrel (75 mg per day) plus low-dose aspirin (75 to 162 mg per day) or placebo plus low-dose aspirin and followed them for a median of 28 months. The primary efficacy end point was a composite of myocardial infarction, stroke, or death from cardiovascular causes. Results The rate of the primary efficacy end point was 6.8 percent with clopidogrel plus aspirin and 7.3 percent with placebo plus aspirin (relative risk, 0.93; 95 percent confidence interval, 0.83 to 1.05; P = 0.22). The respective rate of the principal secondary efficacy end point, which included hospitalizations for ischemic events, was 16.7 percent and 17.9 percent (relative risk, 0.92; 95 percent confidence interval, 0.86 to 0.995; P = 0.04), and the rate of severe bleeding was 1.7 percent and 1.3 percent (relative risk, 1.25; 95 percent confidence interval, 0.97 tο 1.61 percent; P = 0.09). The rate of the primary end point among patients with multiple risk factors was 6.6 percent with clopidogrel and 5.5 percent with placebo (relative risk, 1.2; 95 percent confidence interval, 0.91 to 1.59; P = 0.20) and the rate of death from cardiovascular causes also was higher with clopidogrel (3.9 percent vs. 2.2 percent, P = 0.01). In the subgroup with clinically evident atherothrombosis, the rate was 6.9 percent with clopidogrel and 7.9 percent with placebo (relative risk, 0.88; 95 percent confidence interval, 0.77 to 0.998; P = 0.046). Conclusions In this trial, there was a suggestion of benefit with clopidogrel treatment in patients with symptomatic atherothrombosis and a suggestion of harm in patients with multiple risk factors. Overall, clopidogrel plus aspirin was not significantly more effective than aspirin alone in reducing the rate of myocardial infarction, stroke, or death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2006,354:1

37 研究目的 CHARISMA 对于心脑血管事件高危患者和心血管疾病患者 长期合并使用阿司匹林与氯吡格雷是否比单用阿司匹林能带来更多益处
we tested the hypothesis that longterm treatment with a combination of clopidogrel plus aspirin may provide greater protection against cardiovascular events than aspirin alone in a broad population of patients at high risk.

38 研究设计 CHARISMA 15603名 随机化分组 45岁或以上 心脑血管事件高危患者* 0 随访期 28月
随访期 月 阿司匹林75－162mg/d＋氯吡格雷75mg/d；n=7,802; 阿司匹林75－162mg/d，n=7,801; Patients were eligible to enroll in the trial if they were 45 years of age or older and had one of the following conditions: multiple atherothrombotic risk factors, documented coronary disease, documented cerebrovascular disease, or documented symptomatic peripheral arterial disease. After providing written informed consent, patients were randomly assigned either to clopidogrel (75 mg per day) plus low-dose aspirin (75 to 162 mg per day) or to placebo plus low-dose aspirin. *心脑血管事件高危患者：包括2类人群 一级预防人群: 具有多个动脉粥样硬化危险因素人群， 二级预防人群: 已有冠心病患者，脑血管病患者，症状性外周动脉疾病患者 N Engl J Med 2006,354:1

39 研究目标 CHARISMA 主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡 次要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡、因
不稳定心绞痛、TIA或血管成型术住院 安全性终点：严重出血、中度出血、致命性出 血和颅内出血 primary efficacy end point was the first occurrence of myocardial infarction, stroke (of any cause), or death from cardiovascular causes (including hemorrhage). The principal secondary efficacy end point was the first occurrence of myocardial infarction, stroke, death from cardiovascular causes, or hospitalization for unstable angina, a transient ischemic attack, or a revascularization procedure (coronary, cerebral, or peripheral). Other efficacy end points included death from any cause and death from cardiovascular causes as well as myocardial infarction, ischemic stroke, any stroke, and hospitalization for unstable angina, transient ischemic attack, or revascularization, considered separately. The primary safety end point was severe bleeding, according to the Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) definition, which includes fatal bleeding and intracranial hemorrhage, or bleeding that caused hemodynamic compromise requiring blood or fluid replacement, inotropic support, or surgical intervention. Moderate bleeding according to the GUSTO criteria (bleeding that led to transfusion but did not meet the criteria for severe bleeding) was also examined, as were fatal bleeding and primary intracranial hemorrhage N Engl J Med 2006,354:1

40 主要终点 CHARISMA P=0.22 阿司匹林组与阿司匹林＋氯吡格雷组比较 (所有人群) 主要终点累积发生率（％） 10 8 6 4 2
With a median of 28 months of follow-up, the rate of the primary event was 6.8 percent in the clopidogrel group and 7.3 percent in the placebo group (relative risk, 0.93; 95 percent confidence interval, 0.83 to 1.05; P = 0.22) 月 (所有人群) 疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡 N Engl J Med 2006,354:1

41 次要终点 CHARISMA 氯吡格雷+阿司匹林组 次要终点事件减少，但出血并发症显著增高 血管事件 94例 中重度出血 93例 净获益 ？？
次要终点事件累积发生率（％） 20 血管事件 例 中重度出血 例 净获益 ？？ 阿司匹林 15 10 阿司匹林＋氯吡格雷 5 A total of 94 ischemic (secondary) end points were prevented with clopidogrel, at a cost of 93 moderate or severe bleeding events. 6 12 18 24 30 疗效次要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡、因不稳定心绞痛、TIA或血管成型术住院 N Engl J Med 2006,354:1

42 CHARISMA 安全性分析 氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组 重度出血 1.25(0.97-1.61) 0.09
安全性终点 RR（95％CI） P值 重度出血 1.25( ) 中度出血 ( ) <0.001 The rate of the primary safety end point (severe bleeding according to the GUSTO definition) was 1.7 percent in the clopidogrel group and 1.3 percent in the placebo group (relative risk, 1.25; 95 percent confidence interval, 0.97 to 1.61; P = 0.09). The rate of moderate bleeding was 2.1 percent in the clopidogrel group, as compared with 1.3 percent in the placebo group (relative risk, 1.62; 95 percent confidence interval, 1.27 to 2.10; P<0.001). The primary safety end point was severe bleeding, according to the Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries (GUSTO) definition, which includes fatal bleeding and intracranial hemorrhage, or bleeding that caused hemodynamic compromise requiring blood or fluid replacement, inotropic support, or surgical intervention. 11 Moderate bleeding according to the GUSTO criteria (bleeding that led to transfusion but did not meet the criteria for severe bleeding) 1 2.5 利于氯吡格雷 利于阿司匹林 中度出血：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度 重度出血：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血

43 亚组分析 CHARISMA 一级预防人群(高危因素亚组) 氯吡格雷+阿司匹林组死亡率显著增高 P=0.04 P=0.01 P=0.07
氯吡格雷组 P=0.04 阿司匹林组 （％） 6 P=0.01 5.4 P=0.07 P=0.07 4 3.9 3.8 2 2.2 2.2 In the subgroup of asymptomatic patients, there was a significant increase in the rate of death from all causes among the patients assigned to clopidogrel plus aspirin as compared with those assigned to placebo plus aspirin (5.4 percent vs. 3.8 percent, P = 0.04) as well as an increase in the rate of death from cardiovascular causes among those assigned to clopidogrel (3.9 percent vs. 2.2 percent, respectively; P = 0.01). The rates of GUSTO-defined severe bleeding among the asymptomatic patients were 2.0 percent with clopidogrel and 1.2 percent with placebo (P = 0.07); The rates of GUSTO-defined moderate bleeding among asymptomatic patients were increased (2.2 percent with clopidogrel and 1.4 percent with placebo, P = 0.08). 2.0 1.2 1.4 全因死亡率 心血管死亡率 严重出血率 严重出血率 无症状亚组：因多种心脑血管疾病高危因素入组者，n=3284

44 亚组分析 CHARISMA 二级预防人群(心脑血管疾病亚组) 氯吡格雷+阿司匹林组出血率显著增高 P=0.046 P<0.001
8 氯吡格雷组 （％） 7.9 阿司匹林组 6.9 6 4 P<0.001 P=0.39 2 2.1 1.6 1.4 1.3 全因死亡率 严重出血率 中度出血率 有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者,n=12153

45 荟萃分析显示： 小剂量阿司匹林安全性最好 目的：评估各类抗血小板药的出血风险 1988-2002年发表的51个临床试验
2004年Victor L等在美国血液病学杂志发表一篇关于抗血小板药物出血并发症的荟萃分析，共收集了1988－2002年发表的51个临床试验，纳入338191例患者，旨在评估各类抗血小板药物的出血风险。 Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:40–47, 2004.

46 荟萃分析显示： 小剂量阿司匹林安全性最好 出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关 出血事件发生率 患者数 60％ 50％ 40％ 30％
20％ 10％ 00％ 出血事件发生率 Victor L等将抗血小板药物分为六个组，分别为阿司匹林<100mg组，阿司匹林100mg以上组、双嘧达莫组、氯吡格雷组、静脉和口服GP IIb/IIIa抑制剂组，对51个研究共338191例患者进行了荟萃分析，得出结论是：1.出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关。2.小剂量阿司匹林和双嘧达莫的出血危险最低；3.当阿司匹林剂量大于100mg时，可增加出血事件发生的危险，与氯吡格雷和噻氯匹啶相似；4.出血危险最高的是GPIIa/IIIb抑制剂。该荟萃分析证实，小剂量阿司匹林的安全性最佳。 ASA <100mg 13337 ASA 100- 325mg 43489 ASA >325mg 1409 双嘧达莫 3304 氯吡格雷 18574 IV GP IIb/IIIa 22501 口服 GP IIb/IIIa 20529 患者数 Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:40–47, 2004.

47 阿司匹林 作为防治心脑血管事件的基石 建议医生使用通过临床试验证实的有效的低剂 量阿司匹林。
ESC专家共识 建议医生使用通过临床试验证实的有效的低剂 量阿司匹林。 现有证据支持阿司匹林75-100mg/日长期治疗以防高危患者发生严重血管事件。

48 氯吡格雷 可作为辅助治疗 氯吡格雷的作用是否优于阿司匹林，在调整因素后统计学上仍具有不确定性，且权威指南并未认同其疗效优于阿司匹林。
ESC专家认为 氯吡格雷的作用是否优于阿司匹林，在调整因素后统计学上仍具有不确定性，且权威指南并未认同其疗效优于阿司匹林。 患有心、脑血管或外周动脉疾病的高危病人，如果对低剂量阿司匹林有禁忌，氯吡格雷是比较合适的替代药物。

49 双嘧达莫 不建议与阿司匹林联合治疗冠心病 ESC专家认为 缓释双嘧达莫与低剂量阿司匹林合用可以用于 治疗脑缺血事件。
但不建议这种阿司匹林加双嘧达莫联合治疗用于 缺血性心脏病患者。

50 GP IIb/IIIa受体阻滞剂 阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班 ESC专家认为 对于未准备行早期血运重建治疗的急性冠脉综合
比尚不确定。 对于行PCI治疗的患者，加入静脉GP IIb/IIIa阻 滞剂有利于降低手术相关的栓塞并发症。

51 我国阿司匹林应用中的问题及困饶 1、阿斯匹林应用不普遍 2、 阿斯匹林的剂量不足 3、 顾虑出血的风险

52 中国阿司匹林使用率低得令人忧心 中国阿司匹林的使用率 CHD：14.38%* 卒中: <14%**
2003年IMS调查显示，中国的阿司匹林使用率仍然低得令人担忧，冠心病人群的使用率仅为14%；卒中患者的使用率还不足14%。近年随着各国指南及循证医学证据的推广，相信大中城市住院患者的使用率有升高，但是中小医院及门诊患者的使用情况仍令人担忧。 * IMS: diary in Shanghai in 2003 ** Comments from president of CMA in Tiantan Intl.Stroke Congress

53 我国门诊服用阿司匹林的患者超过60%剂量不足，
阿司匹林使用剂量不足－我国常见问题 我国门诊服用阿司匹林的患者超过60%剂量不足， 仅25--74mg/日 研究 样本量 阿司匹林剂量过低的患者比例（％） 研究1 100 65% 研究2 240 63% 两项研究（北京和广西地区）显示：门诊服用阿司匹林的患者中，有60%以上阿司匹林剂量过低，25-74mg/日。说明仍然有很多医生不了解阿司匹林长期使用的最佳剂量为75－150mg/d。 杨靖等，中国医药导刊2005;7(2)： 张涓等，中华全科医师杂志2005;4(7)：

54 阿司匹林剂量过低的原因 非心内科医生指导错误 18%的医生尚不了解阿司匹林的最佳剂量 门诊随访中忽略询问使用情况
20%的医生门诊随访时未询问阿司匹林的剂量 患者担心不良反应 导致阿司匹林剂量过低的原因主要包括上述三点。即非心内科医生对阿司匹林的最佳剂量尚不了解，从而导致指导错误，这一比例高达18% ；在门诊随访中，20%的医生没有询问患者的阿司匹林使用情况，仅仅给予处方，而没有充分认识最佳剂量的重要性；另一方面的原因则来自患者对阿司匹林不良反应的担心，事实上患者在这方面的顾虑需要医生积极作工作，告知患者规范使用阿司匹林的收益远远大于风险。同时要让患者意识到：卒中或心肌梗死给个人、家庭带来的危害远远超过阿司匹林的不良反应。 杨靖等，中国医药导刊2005;7(2)： 张涓等，中华全科医师杂志2005;4(7)：

55 尚有50％的患者未从他们的医生那里 获得关于接受阿司匹林治疗的益处的忠告
“对来就诊的患者, 我会处方阿司匹林, 并叮嘱其坚持长期服用……” 尚有50％的患者未从他们的医生那里 获得关于接受阿司匹林治疗的益处的忠告

56 阿司匹林治疗获益远远大于风险 心血管事件/每1000名患者 缺血性卒中 总卒中 心梗 获益 风险 心血管性死亡 出血性卒中 总死亡率 2
–2 –4 心血管事件/每1000名患者 –6 –8 获益 支持下述重要信息 阿司匹林治疗－获益远远大于风险 背景资料： 这项研究表明，相对于阿司匹林治疗所带来的众多获益来说，出血性卒中的风险微不足道。 1. He J, et al. JAMA 1998;280:1930–5 –10 风险 –12 –14 He J, et al. JAMA 1998;280:1930–5

57 强调规范使用阿斯匹林

58 1. 合适的剂量 2. 长期的应用 3. 最佳的剂型

59 100mg ——抑制血小板功能的最佳剂量 100mg 可阻断 92.6％患者的血小板 聚集 50mg 仅阻断 65.9％患者的血小板 聚集
阿司匹林 可阻断 92.6％患者的血小板 聚集 50mg 阿司匹林 仅阻断 65.9％患者的血小板 聚集 25mg 阿司匹林 支持下述重要信息 阿司匹林需要更广泛、正确的应用 背景资料： 当阿司匹林使用剂量过小时，不能有效阻断血小板的聚集。所以100mg是抑制血小板聚集的最佳剂量。 1. 刘芳、李金、王新德。中国临床神经学。2004, 12(1): 2. Syrbe G, et al. Clin Appl Thomb He most. 2001, 3: 3. Sobol AB, Watala C. Diabetes Res Clin Pract, 2000, 50:1-16. 仅阻断 51.8％患者的血小板聚集 1. 刘芳、李金、王新德。中国临床神经学。2004, 12(1): 2. Syrbe G, et al. Clin Appl Thomb He most. 2001, 3: 3. Sobol AB, Watala C. Diabetes Res Clin Pract, 2000, 50:1-16.

60 阿司匹林在100mg时抑制血小板聚集作用最明显
血小板释放反应 100 阿司匹林（mg） 血小板释放反应（%） 80 500mg 100mg 60 400mg 300mg 40 100mg是阿司匹林的最佳剂量。从作用机理来分析：血小板释放反应是指在外来因素刺激作用下，激活剂（胶原等）与血小板表面受体结合使血小板发生形态改变并同时释放出胞质中的致密颗粒等，血小板被激活。研究表明：阿司匹林在 100mg时抑制血小板聚集作用最明显，剂量的进一步增加，并不能使血小板释放反应进一步减少。 200mg 20 100mg mg 阿司匹林 /天

61 ATC 荟萃分析证实：小剂量阿司匹林发挥最大效应
阿司匹林长期使用最佳剂量－100mg ATC 荟萃分析证实：小剂量阿司匹林发挥最大效应 <75 -5 -10 -15 -20 -25 -30 -35 32% 阿司匹林剂量(mg/d) 血管事件风险降低比例% 小剂量阿司匹林（75-150mg/d）可以有效用于高危患者严重血管事件的长期预防 循证医学证实阿司匹林的长期使用最佳剂量为75-100mg（100mg）。 著名的抗栓治疗协作组荟萃分析ATC（全称为：抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析）证实抗血小板治疗可使严重血管事件的风险下降约1/4。ATC对不同剂量的阿司匹林在预防严重的心脑血管事件方面的疗效进行了荟萃分析。结果表明，增加ASA的剂量并没有增强其抗血小板的功效（不良反应增加）；而剂量过小（小于75mg）时，疗效则不确定。小剂量（75-150mg）阿司匹林长期服用，能够获得相对最佳的耐受性和疗效。 在急性期，为了快速抑制血小板聚集，应该给予150－300mg负荷剂量，肠溶片剂应该嚼服。 P<0.0001 Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86

62 应当注意 长期使用阿斯匹林的冠心病患者 不能随意减量及停药

63 中途停用阿司匹林导致心脑血管事件发生率显著升高
长期使用阿司匹林带来最大收益 中途停用阿司匹林导致心脑血管事件发生率显著升高 % ST段抬高急性冠脉综合征发生率 p=0.001 高危患者服用阿司匹林预防心脑血管事件是一个终身过程。 1999年9月至2002年4月间，Ferrari等对1, 236例急性冠脉综合征（ACS）住院患者进行了问卷调查，以确认是否中断服用阿司匹林。结果发现，中途停用阿司匹林的患者ST段抬高急性冠脉综合征再发率达39％，比持续服用阿司匹林患者高出18％。 Ferrari E et al..J Am Coll Cardiol Feb 1;45(3):456-9

64 长期应用 －使用越久，生存优势越显著 20年生存率 10年生存率 时间（年） 时间（年） 一直服用阿司匹林 开始服用后来未坚持服用
1.0 1.0 20年生存率 0.8 0.8 10年生存率 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 这是一项观察坚持服用阿司匹林是否对预后存在影响的研究。在 年之间，数据来自DUKE心血管疾病数据库，共纳入25, 000例患者。其中包括以下几种人群：一直服用阿司匹林、开始未曾服用后来坚持服用、开始服用阿司匹林但后来未坚持、一直未服用阿司匹林。评价各个人群的生存预后，研究结果表明：坚持服用阿司匹林的患者，其10年的生存率虽然与未服用阿司匹林的患者差异不明显，但随着时间的推移，其20年的生存率显著高于未曾服用阿司匹林的患者，以及曾经服用但后来未坚持服用的患者。本图显示的是一直服用阿司匹林、开始未曾服用后来坚持服用和从未用过阿司匹林的患者10年以及20年的生存率。结果表明：一直服用阿司匹林的患者，其生存收益最大。 5 10 15 20 5 10 时间（年） 时间（年） 一直服用阿司匹林 开始服用后来未坚持服用 从未用过者 Califf RM et al. Am J Cardiol ;89(6):

65 使用阿司匹林越久 总体医疗费用节省愈多 -7 -34 -73 -202 -349 -491 从服用ASA第一年起，即开始节省总的医疗开支
时间 1年 3年 5年 10年 15年 20年 -7 -34 从服用ASA第一年起，即开始节省总的医疗开支 -100 -73 节省的花费（ € ） -200 -202 -300 -349 长期服用阿司匹林除了临床获益外，还能获得经济学收益。从服用阿司匹林第一年起，总医疗费用就开始降低，使用阿司匹林越久，总体医疗费用节省的越多。 -400 -491 -500 -600 Global Health Economics & Outcomes Research

66 不同的阿斯匹林 临床疗效是否一致？

67 阿斯匹林分2类：胃溶及肠溶 胃溶：胃部溶解,吸收快但胃部不良反应 较大 肠溶：肠道崩解,胃部不良反应小

68 精确肠溶的拜阿司匹灵，最大限度降低胃肠道不良反应
拜阿司匹灵 精确肠溶，更多受益 精确肠溶的拜阿司匹灵，最大限度降低胃肠道不良反应 拜阿司匹灵包衣 水为介质 抗酸能力强 肠内释放 溶解点 拜阿司匹灵设计成独特的肠溶剂型，以提高胃的耐受性，降低不良反应，最大程度提高患者的顺应性，使其成为长期预防性使用的理想药物。 阿司匹林与胃的内皮细胞接触会造成胃粘膜损伤，剂量越大，长期应用的损伤就越大。1有抗酸能力的肠衣的拜阿司匹灵在碱性环境的小肠中释放出活性物质2 ，避免了活性物质与胃粘膜的直接接触，从而降低了胃肠道不良反应。 大量的研究表明阿司匹林肠溶剂型与普通剂型相比显著改善胃肠道的耐受性。 胃镜检查发现阿司匹林肠溶剂(300mg/d) 对胃粘膜不造成损伤，而普通剂型的阿司匹林(75 或 300mg/d) 分别造成2和18处损伤。3 由普通剂型的阿司匹林转为肠溶剂使上腹部不适主诉减少 60%4 。长期使用时只有肠溶剂型不增加消化性溃疡出血。 Dammann HG. Gastroenterol Int 1998;11:205–16. Latta G. Bayer HealthCare AG report, 2000. Cole AT, et al. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:187–93. Darius H. Proceedings of the ESC congress, Barcelona, Spain, August 1999. 其他阿司匹林包衣 有机介质 抗酸能力弱 胃内部分溶解 60% 与普通阿司匹林比较胃肠道不良反应减少

69 拜阿司匹灵 胃内不溶解，不损伤胃粘膜 拜阿司匹灵 % 体外酸性环境中的溶出率 酸性环境中 溶出率为 仿制品 阿司匹林1 仿制品 阿司匹林2
体外研究显示：拜阿司匹灵在体外酸性环境中的溶出率是0，提示其在胃内不溶解，不损伤胃粘膜。而三种仿制品虽然符合国家标准，但在酸性环境内或多或少均有溶解，导致其胃肠道不良反应增加，患者顺应性下降。 拜阿司匹灵 仿制品 阿司匹林1 仿制品 阿司匹林2 仿制品 阿司匹林3

70 拜阿司匹灵 肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜 6种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较，拜阿司匹灵在小肠上段缓慢释放；而其他仿制品阿司匹林肠溶片则在小肠内迅速释放，易于损伤肠道粘膜。

71 患者改服拜阿司匹灵100mg 两年的顺应性达到 84.3％
拜阿司匹灵 精确肠溶，更多受益 拜阿司匹灵100mg上市后临床监测研究 时间：1995年11月至1998年5月 目的：评估拜阿司匹灵100mg肠溶片在预防心脑血管发病疗效和长期应用时的耐受性 大多数患者因其他ASA不耐受 转而接受拜阿司匹灵100mg治疗 拜阿司匹灵上市后监测研究证实，其安全性好，不良事件发生率低，患者依从性高。 本监测研究在1995年－1998年间评估了拜阿司匹灵100mg肠溶片预防心脑血管事件的长期疗效和耐受性。其中大多数患者因不耐受其他ASA转而改服拜阿司匹灵100mg治疗。再改用拜阿司匹灵后，两年内的顺应性达到84.3％，终止治疗率仅16％。 这项研究也印证了那句话“在阿司匹灵前加一个拜字，您将获得百年的品质和保障。” 患者改服拜阿司匹灵100mg 两年的顺应性达到 84.3％

72 阿司匹林应用总结 预防心血管事件 应用扩展到 高危因素及心脑血管疾病人群 最佳剂型--拜阿司匹灵 一般最佳剂量--100mg/日
最佳疗程--长期使用

73 阿司匹林 在心脑血管疾病的 预防及治疗中具有重要的地位

74 Thank You 左上角照片为英国药理学家john van，1982年因为发现阿司匹林作用机理荣获诺贝尔奖。
右下照片为1969年阿姆斯特朗携带阿司匹林，人类首次成功登月。