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第二章 液体制剂 主讲教师：易丹丹
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2.1 概述
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2.1.1 液体制剂的概念 液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的可供内服或外用的液体形态的制剂。 通常是将药物（固体、液体、气体)，以不同的分散方法（溶解、胶溶、乳化、混悬等方法）和不同可分散程度（包括离子、分子、胶粒、液滴和微粒状态）分散在适宜的分散介质中制成。
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液体制剂的特点 1. 优点 ①药物以分子或微粒状态分散在介质中：分散度大、吸收快、作用迅速。②给药途径广：内服、外用、腔道。③易于分剂量，服用方便，特别适用于婴幼儿和老年患者。④调整液体制剂浓度，减少刺激性，避免固体药物（溴化物、碘化物等）口服后由于局部浓度过高而引起胃肠道刺激作用。 2. 缺点 ①药物分散度大，易引起药物的化学降解，降低药效，甚至失效。②体积较大，携带、运输、贮存等不方便。③水性液体制剂容易霉变，需加入防腐剂。④非均相液体制剂由于分散度大，易产生一系列物理稳定性问题。
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2. 1. 3 液体制剂的分类 按分散系统可分为均相液体制剂和非均相液体制剂，分散微粒大小决定了分散体系的特征。 1
2.1.3 液体制剂的分类 按分散系统可分为均相液体制剂和非均相液体制剂，分散微粒大小决定了分散体系的特征。 1. 均相液体制剂 药物以分子状态分散在分散介质中形成的澄明溶液，是热力学稳定体系。包括低分子溶液剂和高分子溶液剂。 2. 非均相液体制剂 药物以微粒状态分散在分散介质中形成的液体制剂，系多相分散体系，热力学不稳定。包括溶胶剂、乳剂和混悬剂。
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分散体系中微粒大小与特征 液体类型 微粒大小 特 征 低分子溶液剂 <1 nm 以小分子或离子状态分散，均相澄明溶液，体系稳定
特 征 低分子溶液剂 <1 nm 以小分子或离子状态分散，均相澄明溶液，体系稳定 高分子溶液剂 1～100 nm 高分子化合物以分子状态分散，均相溶液，体系稳定 溶胶剂 以胶粒分散，形成多相体系，热力学不稳定 乳剂 >100 nm 以小液滴状态分散，形成多相体系，热力学和动力学不稳定性 混悬剂 >500 nm 以固体微粒状态分散形成多相体系，热力学和动力学不稳定性
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2.2 液体制剂的溶剂和附加剂
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常用溶剂 极性溶剂： 水（蒸馏水）、甘油、DMSO 半极性溶剂： 乙醇、丙二醇、PEG300～600 非极性溶剂： 脂肪油、液体石蜡、 醋酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯
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2.2.2 液体制剂常用附加剂 （一）增溶剂（solubilizer) （二）助溶剂（hydrotropy agent）
液体制剂常用附加剂 （一）增溶剂（solubilizer) （二）助溶剂（hydrotropy agent） 多为低分子化合物，与难溶性药物形成可溶性络合物、复盐或缔合物，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。如碘的助溶剂为碘化钾等。
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（三）潜溶剂（cosolvent） 潜溶：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度大，而且出现极大值。这种现象称为潜溶。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。 常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、PEG300或400等。 例如，氯霉素在水中的 溶解度为1︰400，而治疗浓度需在1：40以上，通常采用丙二醇与水（17︰1）为潜溶剂可以达到治疗浓度。
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（四）防腐剂
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2.3 低分子溶液剂
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2. 3. 1 溶液剂（solutions） 是指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的供内服或外用的澄明液体制剂。 2. 3
2.3.1 溶液剂（solutions） 是指小分子药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的供内服或外用的澄明液体制剂。 芳香水剂（aromatic waters） 指芳香挥发性物质（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液，称为浓芳香水剂。
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糖浆剂（syrups) 含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。单纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆，含蔗糖85％（g/mL)、64.7%(g/g)。 醑剂(spirits) 挥发性药物的浓乙醇溶液，供内服或外用。 甘油剂(glycerins) 甘油剂：药物溶解于甘油中制成的专供外用的溶液剂，用于口腔、耳鼻喉科等疾病。
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2.4 高分子溶液剂
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高分子溶液的性质 1. 电性 带正电：如琼脂、血红蛋白等。 带负电：如淀粉、阿拉伯胶、海藻酸钠等。 有些带电荷受溶液pH值影响：如明胶等。 2. 渗透压 渗透压大小与分子浓度有关。 3. 粘度与分子量 高分子溶液是粘稠性流体。
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4. 聚结特性 大量亲水基与水形成牢固的水化膜，使溶液稳定。 1）加入脱水剂：如乙醇、丙酮等；如制备右旋糖酐、羧甲基淀粉钠等。 2）盐析：高分子水溶液中加入大量电解质，由于电解质强烈的水化作用，结合了大量的水分而破坏水化膜，使高分子化合物凝结而沉淀，这一过程称为盐析。引起盐析的主要物质是阴离子。 3）其他原因：由于盐类、pH值、絮凝剂、射线等的影响，使高分子化合物凝结沉淀。 4）带相反电荷的高分子溶液混合：相反电荷中和析出沉淀。
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5. 胶凝性 有的高分子溶液，如明胶水溶液、琼脂水溶液等，在温热条件下为粘稠性流动的液体，但在温度降低时，呈链状分散的高分子形成网状结构，分散介质水可被全部包含在网状结构中，形成不流动的半固体状物，称为凝胶。 形成凝胶的过程成为胶凝。
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2.5 溶胶剂
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溶胶的结构：双电层结构 电位：从吸附层表面至反离子电荷为零处的电位差。
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溶胶的双电层构造 溶胶中固体微粒带有电荷，带电的微粒表面吸引的带相反电荷的离子，称为反离子； 吸附的带电离子和反离子构成了吸附层；
小部分反离子扩散到溶液中，形成扩散层； 吸附层和扩散层是带相反电荷的带电层，称为双电层（electric double-layer），也称扩散双电层； 双电层之间的电位差称为ζ电位（Zeta potential）。 ζ电位的高低取决于反离子在吸附层和溶液中分布量的多少。 吸附层中反离子愈多，则溶液中的反离子愈少，ζ电位就愈低。
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2.5.2 性质 1. 光学性质： Tyndall效应 2. 电学性质： 界面动电现象 3. 动力学性质：布朗运动 4. 稳定性
性质 1. 光学性质： Tyndall效应 2. 电学性质： 界面动电现象 3. 动力学性质：布朗运动 4. 稳定性 影响因素：1）电解质 2）溶胶的相互作用 3）大量高分子化合物时对溶胶起保护作用
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2.6 混悬剂（suspension)
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混悬剂（suspensions）系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。 适合制备混悬剂的药物： 1 将难溶性药物制成液体制剂时； 2 药物的剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用时； 3 两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时； 4 为了使药物产生缓释作用。 为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂。
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混悬剂的物理稳定性 混悬剂既是动力学不稳定体系，也是热力学不稳定体系。
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影响稳定性的因素： （一）混悬微粒的沉降 V=2r2(1- 2)g／9 （二）混悬微粒的荷电和水化 （三）絮凝与反絮凝 A F
增加动力稳定性的措施：（1）减少微粒粒径；（2）增加介质粘度；（3）调节介质密度以降低(1- 2) 。 （二）混悬微粒的荷电和水化 （三）絮凝与反絮凝 表面自由能与表面积的关系： F＝S,L· A F 稳定性 A
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絮凝：混悬微粒形成絮状聚集体的过程。加入的电解质称絮凝剂。一般应控制电位在20~25mv 范围内。
常用絮凝剂：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、磷酸盐等。 反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状的过程称反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。反絮凝剂与絮凝剂用的电解质相同。
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粒子间距 混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线 不稳定状态 拆力最大－非絮凝状态 最佳－絮凝状态 次级最低能量点 斥力 强烈吸引－结饼状态
初级最低能量点 引力 混悬剂中粒子间吸引与排斥位能曲线
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（四）结晶增长与转型 （五）分散相的浓度和温度 粒径不同 溶解度不同 小颗粒 大颗粒 稳定性
因此，制备混悬剂时，不仅要考虑微粒的粒度，还要考虑其大小的一致性。 许多药物都有多晶型，亚稳定型S大，稳定型S小： 亚稳定型 稳定型 导致混悬剂稳定性下降，还会影响药效。 （五）分散相的浓度和温度
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2.6.2 混悬剂的稳定剂 （一）助悬剂 能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。
混悬剂的稳定剂 （一）助悬剂 能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。 1. 低分子助悬剂：甘油、糖浆。 2. 高分子助悬剂： 天然：阿拉伯胶、西黄蓍胶，加防腐剂。 合成：纤维素类， 如MC、CMC-Na、HPMC，PVP、卡波普等。 3. 触变胶：可看作凝胶和溶胶的等温互变体系。可使混悬剂中微粒稳定地分散于介质中而不易聚集沉降。如：2％的硬脂酸铝在植物油中形成触变胶用于混悬型注射剂与滴眼剂的助悬剂。
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（二 ）润湿剂 主要增加疏水性药物与分散相之间的润湿性，以产生较高的分散效果。润湿剂应具有表面活性，HLB值一般在7～11之间。 （三）絮凝剂与反絮凝剂
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2.6.3 混悬剂的制备 （一）分散法 对于质重 、 硬度大的药物：
混悬剂的制备 （一）分散法 粉碎 加适量液体混合研磨 加至全量 加一定量润湿剂研匀 对于质重 、 硬度大的药物： 水飞法：即加水研磨后加入大量水（或分散介质）搅拌，静置，倾出上层液，研细的悬浮微粒随上清液被倾倒出去，余下的粗粒再加水研磨，如此反复直至完全研细。
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（二）凝聚法 将离子或分子状态的药物借物理或化学方法在分散介质中聚集成新相。 1.物理凝聚法：如快速结晶法，可用于制备眼用混悬 剂和静脉用混悬剂。 2.化学凝聚法
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F＝Vu/V0=Hu/H0 F:0 ～ 1,混悬剂越大越稳定。
混悬剂的质量评价 1. 微粒大小的测定：显微镜法、库尔特计数法。 2. 沉降容积比：沉降物容积与沉降前混悬剂的容积比。 F＝Vu/V0=Hu/H F:0 ～ 1,混悬剂越大越稳定。 3. 絮凝度的测定：＝F／F∞＝ Vu/V∞ 表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的程度，越大越稳定，即絮凝效果越好。 4. 重新分散试验 5. 电位测定 6. 流变学测定
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2.7 乳剂
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概述 定义：乳剂系指互不相溶的两种液体混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。由水相（W）、油相（O）和乳化剂组成。
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乳剂的特点： 1）有利于提高生物利用度； 2）油性药物制成乳剂能保证剂量准确，且使用方便； 3）可掩盖药物的不良气味（O/W）； 4）外用乳剂可改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性； 5）静脉乳注射后分布较快、药效高、且有靶向性； 6）是静脉营养乳剂中重要组成部分。
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2.7.2 乳化剂 乳化剂的作用是降低界面张力，并在分散相周围形成坚固的界面膜或形成双电层。 （一） 乳化剂种类 1. 表面活性剂类
2. 天然乳化剂 多为高分子化合物，粘度较大、亲水性强，O/W型；如阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、磷脂等。 3. 固体微粒乳化剂 易被水润湿：O/W型， 如Me(OH)2、Al(OH)3、SiO2、硅藻土等。 易被油润湿：W/O型 如Ca(OH)2、Zn(OH)2、 硬脂酸镁等。 4. 辅助乳化剂
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（二） 乳化剂的选择 根据乳剂类型选择 根据乳剂给药途径选择 口服: 天然乳化剂或亲水性高分子化合物。 外用: 无刺激的表面活性剂。 注射: 磷脂、泊洛沙姆等。 根据乳化剂性能选择：乳化能力、稳定性、毒性、刺激性等。 混合乳化剂的选择：改变HLB值、增强膜牢固性、改善乳剂粘度等。
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2.7.3 乳剂形成的理论 （一）降低表面张力 （二）形成牢固的乳化膜
乳剂形成的理论 （一）降低表面张力 两种液体形成乳剂的过程，是两相液体之间形成大量新界面的过程，乳滴愈小，新增界面就愈大，乳剂粒子的表面自由能也就愈大。乳化剂可吸附于乳滴界面，有效降低表面张力或表面自由能，从而增加乳剂稳定性。 （二）形成牢固的乳化膜 1. 单分子乳化膜：表面活性剂。 2. 多分子乳化膜：亲水性高分子。 3. 固体微粒乳化膜：固体粉末。
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2.7.4 影响乳剂类型的主要因素 1. 乳化剂分子结构和性质的影响 2. 相容积比的影响
影响乳剂类型的主要因素 1. 乳化剂分子结构和性质的影响 乳化剂亲油、亲水性是决定乳剂类型的主要因素。油、水两相中对乳化剂溶解度大的一相将成为外相。 2. 相容积比的影响 相容积比40%～60%之间比较稳定。相容积比小于25%时乳滴容易分层，分散相的体积超过60%时，乳滴之间的距离很近，乳滴易发生合并或引起转相。
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2.7.5 乳剂的稳定性 1. 分层（乳析）：乳剂在放置过程中出现分散相逐渐集中上浮或下沉的现象。 原因：分散相与连续相比重不同。Stokes定律。 2. 絮凝：分散相中的乳滴发生可逆的聚集现象。 原因：乳滴电荷减少（如电解质或离子型乳化剂的存在），ξ电位下降。 3. 转相：由于某些条件的变化而改变乳剂的类型。 原因：乳化剂的性质改变引起。 转相临界点：转相时两种乳化剂的量比。
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4. 合并与破裂 合并：乳化膜破裂导致乳滴变大。 破裂：合并进一步发展使乳剂分为油－水两相。 原因：过冷、过热等乳化剂发生物理化学变化，失去乳化作用；添加使两相均能溶解的溶剂使两相变为一相；微生物作用。 5. 酸败：外界因素（如光、热、空气等）及微生物的作用使油或乳化剂发生变质的现象。
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2.7.6 乳剂的制备 油中乳化剂法（干胶法） 水中乳化剂法（湿胶法） 新生皂法 两相交替加入法 机械法 （1）搅拌乳化装置 （2）乳匀机
乳剂的制备 油中乳化剂法（干胶法） 水中乳化剂法（湿胶法） 新生皂法 两相交替加入法 机械法 （1）搅拌乳化装置 （2）乳匀机 （3）胶体磨 （4）超声波乳化装置 ∶
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