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第十二章 免疫耐受
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(Immunological tolerance): 机体免疫系统接触某种抗原后,针对该抗原表现为特异性无应答现象。
免疫耐受 (Immunological tolerance): 机体免疫系统接触某种抗原后,针对该抗原表现为特异性无应答现象。 免疫缺陷:非特异性低应答或无应答状态。
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非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等) 免疫原(刺激机体产生特异性 的免疫应答) 耐受原(不刺激机体产生特异
耐受原: ---引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原 天然诱导耐受; 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组织抗原等) 免疫原(刺激机体产生特异性 的免疫应答) 耐受原(不刺激机体产生特异 性的免疫应答)
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第一节 免疫耐受的研究历史 1945年,0wen等人,观察到异卵双生小牛(遗传基因不同)胚胎期形成的耐受; 1953年,Medawar等,人工诱导耐受(图); 1968年,Mithison, 诱导出成年鼠免疫耐受。 牛血清白蛋白(BSA,各种剂量反复注射)成年小鼠BSA+弗氏完全佐剂不产生针对BSA的抗体。
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图12-1 诱导小鼠耐受示意图
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第二节 免疫耐受形成的机制 固有性免疫耐受 中枢性免疫耐受 外周性免疫耐受
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一、固有性免疫耐受 --- 两种机制: A. 吞噬细胞缺乏识别自身抗原 的受体 B. NK细胞存在抑制性受体
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A.红细胞衰老死亡唾液酸结构消失暴露N-已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬 ;
(一)吞噬细胞对自身抗原的耐受 甘露糖受体(吞噬细胞) 识别多糖(微生物)杀死微生物; 不识别正常细胞(无相应多糖或被遮 盖)不杀伤正常哺乳动物细胞。 A.红细胞衰老死亡唾液酸结构消失暴露N-已酰葡糖胺 被吞噬细胞识别吞噬 ; B.理化因素(如射线、药物等) 细胞结构改变被吞噬细胞识别,损伤变性的自身细胞。
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(二)NK细胞对自身抗原的耐受 --- 存在KAR和KIR,只杀伤病毒感染细胞,不破坏正常细胞。
病毒感染细胞 KIR识别分子(如 MHC-I类分子)表达 抑制性信号不足 NK细胞杀伤感染细胞。 自身NK细胞KIR表达 自身免疫病。
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二、中枢免疫耐受 指于中枢免疫器官(胸腺和骨髓),发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞,识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。
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A. 胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。
B. 骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性(anergic)状态。
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动物试验证明: 胸腺及骨髓中的基质细胞功能缺陷 T、B细胞阳性或阴性选择障碍 自身反应性T、B淋巴细胞克隆清除 自身免疫病。 如: 重症肌无力 --- 胸腺内基质细胞缺陷
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三、外周免疫耐受 指在外周免疫器官,成熟的T和B 淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成 的耐受。
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产生机制可归纳为六个方面: 1.克隆无反应性导致耐受 2.活化诱导的细胞死亡导致耐受 3.克隆忽视导致耐受 4.免疫调节细胞所致耐受
5.独特型网络的致耐受作用 6.新学说---危险模式假说的提出
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1.克隆无反应性(clonal anergy)导致的耐受
指在某些情况下,T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达,但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。
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(1) 成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞不活化,处于无反应状态。
举例: A. 自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱T细胞不活化 B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常 提供第二信号不足 C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA 与B7分子结合 抑制性信号 T细胞不活化
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自身反应性T细胞被清除或无功能无第二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。
举例: 自身反应性T细胞被清除或无功能无第二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。
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2.活化诱导的细胞死亡(activation induced cell death, AICD)导致的耐受
FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞) 启动AICD 针对自身抗原的细胞消除。 动物实验证明:如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。
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3.克隆忽视(clonal ignorance)导致的耐受
“隐蔽抗原”(如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等) 不与免疫细胞接触 逃避免疫系统作用。
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4.免疫调节细胞所致的耐受 调节性T细胞 分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。 举例: 淋巴细胞(CD25+CD4+T细胞,免疫耐 受小鼠) 转输给正常小鼠 引起对相同抗原(同耐受小鼠)的耐受。
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5.独特型网络的致耐受作用 可能机制为: ① 独特型决定簇(B细胞)+抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制 ② 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制
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6.新学说 --- 危险模式(danger model)假说的提出
认为机体免疫系统并不能区分“自己”和“非己”,只区分危险信号。 危险信号可分为: 预存型(如甘露糖和线粒体) 诱导型(如热休克蛋白) APCs 活化T细胞引起免疫应答 APCs处于静息状态 T细胞耐受 激活
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