第十四章 免疫耐受与免疫调节 (Immunotolerance and Immunoregulation)

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1 第十四章 免疫耐受与免疫调节 (Immunotolerance and Immunoregulation)

2 第一节 免 疫 耐 受 (Immunotolerance）

3 T B 效应T 浆细胞 抗体 Ag 免疫原 Ag 耐受原

4 免疫应答类型 固有免疫应答 适应性免疫应答 参与细胞 初次应答 接触 Ag 再次应答 正免疫应答： 负免疫应答：免疫耐受 效应有无

5 一、概述 (一)天然及实验免疫耐受 异卵双胎小牛（血型嵌合） Owen 1945，天然免疫耐受 Medawar 实验免疫耐受

6 Burnet克隆选择学说（细胞系选择学说）（1957-1958）

7 　 Burnet(1899～1985) Medawar(1915～1987) 澳大利亚免疫学家 英国生物化学家 他们于1960 年获诺贝尔奖。标志着现代免疫学的开始。

8 (二) 概念及特性 免疫耐受(Immunotolerance) 指机体经某种抗原诱导后形成的特异性免疫无应答状态。 Ag T/B 效应-
— 效应- 特异性无应答状态 （耐受原） 特异性 记忆性 负免疫应答

9 二、免疫耐受的诱导因素 （一）抗原因素 Ag 剂量 高、低 Ag 类型 小、可溶性、单体 Ag表位 密度高 Ag免疫途径
静脉＞腹腔＞口服 ＞皮下 ＞肌肉 耐受分离 粘膜局部免疫 全身耐受

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11 免疫耐受特点 T 细胞 B细胞 Ag TD-Ag TD-Ag ， TI-Ag （低、高剂量） （高剂量） 耐受诱导 易 难 诱导期 短 长
（低、高剂量） （高剂量） 耐受诱导 易 难 诱导期 短 长 持续时间 长 短

12 （二）机体因素 1、机体发育程度 致耐： 胚胎期＞新生期＞成年期 胚胎期、新生期致耐——维持终生 成年期致耐——可终止 2、种属和品系
3、机体免疫状态 免疫抑制剂 器官移植

13 三、免疫耐受形成机制 中枢耐受 外周耐受

14 （一）中枢耐受

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16 中枢耐受（不完全） T细胞 胸腺 阴性选择 自身T、B克隆清除 B细胞 骨髓 （共同自身Ag） （不成熟） 组织特异性Ag？

17 （二）外周耐受 成熟T、B细胞 组织特异性Ag 的T、B 非已Ag的T、B 外周耐受（克隆无能、抑制） 排除非已Ag，自身T、B耐受

18 1、克隆无能（clonal anergy） 克隆清除 自身Ag 自身应答 无能anerny 活化并增殖 APC (不成熟DC/自身组织C)
阻断B7 CD28剌激，IL-2 APC (不成熟DC/自身组织C) 自身Ag 自身应答 Th 克隆清除

19 2、免疫忽视 Self-T和self-Ag并存 Self-T耐受， Self-B不耐受 感染，病原体分子模拟 自身T活化 Self-T有功能 自身B活化 链球菌感染后肾小球肾炎

20 3、 Treg作用 抑制细胞， TGF-β 4、免疫豁免/隔离(脑、眼、、） 生理屏障， TGF-β ，FasL 破坏 自身免疫病

21 免疫隔离——隐蔽Ag 脑、眼晶状体、睾丸、精子、甲状腺球蛋白等 脑炎、交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎、自身免疫性甲状腺炎
受伤眼发病在先，经半月到一月后另一眼也发病。 发病机制： 刺伤引起晶状体Ag释放 ↓ 效应T细胞，扩散 攻击另一健康眼 理、化、生物因素 交感性眼炎

22 免疫耐受形成机制 中枢耐受：中枢免疫器官 不成熟T、 B 组织共同自身Ag （胚胎期及新生期） 外周耐受：外周免疫器官

23 四、免疫耐受与临床 1、建立免疫耐受——抑制应答 超敏反应 移植排斥反应 自身免疫病 口服Ag 静脉注射Ag 移植骨髓、胸腺

24 2、打破耐受——恢复应答 肿瘤 感染 转基因 肿瘤Ag、B7、MHC、IFN-γ 抗TGF-β抗体（瘤细胞产生TGF-β ） CK

25 免疫耐受 免疫抑制/缺陷 免疫耐受与免疫抑制/缺陷的比较 原因 ICC克隆清除/不活化， IC发育缺陷、障碍 条件 先天/后天 后天/先天
免疫耐受 免疫抑制/缺陷 原因 ICC克隆清除/不活化， IC发育缺陷、障碍 条件 先天/后天 后天/先天 未成熟ICC易形成 理，化，生物 特异性 高 低 持续性 长期/一时 一时/长期 合并症 无 感染、肿瘤

26 思考题 1、免疫耐受概念； 2、 T、B细胞耐受特点； 3、免疫耐受的机制及诱导因素。

27 第二节 免 疫 调 节 （Immunoregulation）

28 免疫调节 概念 免疫调节（Immunoregulation）
指免疫应答过程中，免疫细胞、免疫分子以及与神经-内分泌系统间相互作用，多层次/网络化/反馈性（负为主）调节免疫应答类型及强度。有效清除非已抗原，维持机体内环境稳定，其功能失调可致自身免疫病、超敏反应、持续感染及肿瘤等。

29 免疫调节是免疫系统本身具有的能力 应答类型、强度 感知 调节 应答时效 应答动态转换

30 免疫调节网络化 1、细胞因子调节网络 2、独特型-抗独特型调节网络 3、免疫细胞（表面膜分子）调节网络 4、细胞内信号转导调节网络
5、固有免疫-适应性免疫调节网络 6、神经-内分泌-免疫调节网络

31 基因 分子 细胞 免疫调节多层次 整体 群体

32 一、 基因水平的免疫调节 MHC对免疫应答遗传控制 BCR、TCR特异性（基因重排）

33 二、 分子水平的免疫调节 （一）抗原调节 抗原性质、量、免疫途径、进入顺序 Ag 刺激 Ag 抑制（回复）

34 （二）Ab和Ag-Ab复合物的调节 1、Ab的反馈调节 Ab 抑制Ab产生 Ab 促进Ab产生

35 2、 Ag-Ab复合物 抗BCR抗体或抗原抗体复合物交联BCR和Fc  R-B抑制B细胞增殖

36 3、Id-AId调节

37 独特型网络 Ag Ab1 AAb1(Ab2) AAAb1(Ab3)  免疫应答逐渐减弱 BCR、TCR同样构成独特型网络

38  型 Id  型 抗原结合部位 （独特型） 支架部位 Id可诱导产生抗Id抗体 （Ab2） Ab2 和 Ab2 ≈ 抗原表位
≈ 抗原表位 抗原内影像

39 抗独特型抗体和免疫干预 1、用抗原内影像直接制备 Ab1 2、诱导 Ab2，发挥负向调节作用

40 （三）补体免疫调节 C3a抑制HI，CI CD21（CR2） B细胞共受体 CR 免疫调理

41 （四） 细胞因子调节网络

42 （五）膜分子免疫调节 激活受体和抑制性受体
（五）膜分子免疫调节 激活受体和抑制性受体 LDA胞浆区结构 （1）免疫受体酪氨酸活化基序 (ITAM) （immunoreceptor tyrosine-based active motif ) 其基序（YxxL/V）结构中的酪氨酸在PTK的作用下发生磷酸化后，招募带有SH2结构域的PTK，启动激活信号的转导。 （2）免疫受体酪氨酸抑制基序 (ITIM ) （immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif） 其基序（…I/VxYxxL）结构中的酪氨酸在PTK的作用下发生磷酸化后，招募带有SH2结构域的PTP，阻断激活信号的转导。

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45 三、 细胞水平的免疫调节 （一）CD4+T/CD8+T CD4T/CD8T ≈2/1 正调节 ＜1， 免疫低下

46 （二）Th1/Th2 Ag类型、浓度，APC类型，CK，CAM，激素均可影响Th分化

47 Cell mediated immune responses humoral immune response
（三） Treg (调节性T细胞 ) Cell mediated immune responses Th1 IFN-γ Naïve CD4 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 Th2 humoral immune response Tr 1 High IL-10 , low TGF-β Tr Natural Tr in thymus contact-dependent Adaptive Tr in peripheral lymphoid tissue cytokines-dependant Th 3 TGF-β CD4+ CD25+ cell-cell contact 免疫抑制

48 （activation-induced cell death，AICD） 活化的T细胞、NK细胞表达的FasL，
（四）活化诱导的细胞凋亡 （activation-induced cell death，AICD） 活化的T细胞、NK细胞表达的FasL， Fas-FasL诱导的自身、靶细胞凋亡

49 （五）其他细胞的调节 B 细胞、 巨噬细胞、NK细胞均存在不同的功能亚群 + –

50 四、 整体水平调节 （一）固有免疫与适应性免疫调节

51 （二）神经系统-内分泌系统-免疫系统的调节

52 1. 神经系统——免疫系统 神经递质 T B 多巴胺   内啡肽   脑啡肽  

53 生长激素 、Insulin  、甲状激素
2. 内分泌系统——免疫系统 类固醇 、PGE  、雌激素 、 生长激素 、Insulin  、甲状激素 雌激素 IFN-  MHC I、II  MHC II 自身免疫病

54 3.免疫系统 ——神经系统 ——内分泌系统 IL-1、IL-6（内源性致热源） IL-1、IL-6 促进ACTH合成 IFN 促进类固醇合成

55 五、群体水平的调节 群体水平扩大Ag提呈、应答范围 * 群体（种群）生存优势 TCR 基因 BCR、 Ig 基因 MHC多态性

56 小结 1、免疫调节、Id 概念 2、Th1与Th2相互调节作用