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Chapter 7 Reduction Reaction

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1 Chapter 7 Reduction Reaction
第七章 还原反应 Chapter 7 Reduction Reaction 2011,05,15,18,22

2 1 概述 Introduction 1.1 还原反应的定义: 在化学反应中,使有机物分子中碳原子总的氧化态降低的反应称为还原反应。
Reduction, part of a reduction-oxidation (redox) reaction where oxygen is being removed from a compound. SUM: 增加氢或减少氧。 Versus: Oxidation: 增加氧或减少氢。

3 1.2 还原反应的分类

4 1.3 还原反应的意义 还原反应可将不饱和结构转化为饱和结构,将羰基化合物转化为醇等, 可实现多种官能团转化,在药物合成中应用广泛。

5 1.3 还原反应的主要内容 本章主要内容: 碳-碳(杂)不饱和结构的还原; 多种含氧不饱和结构的化学还原及氢解等;
催化多相加氢等大工业生产常见还原过程。

6 2 催化加氢

7 2.1 多相催化加氢 多相催化加氢可完成从酰卤、炔烃、酮、硝基物、芳烃到羧酸,几乎所有不饱和结构的还原。
多相催化加氢以氢气为氢源,适应面广,但有时需加压,若底物中有多个活性基团,存在选择性。 不同官能团被还原的反应活性不同,催化剂及反应条件也不同(表1)。

8 表1 不同官能团加氢难易顺序(易→难)

9 表1 不同官能团加氢难易顺序(易→难)

10 表1 不同官能团加氢难易顺序(易→难)

11 多相催化加氢反应示例 当底物分子中含多个可还原基团时,处在表的前部的基团将被优先还原。例如还原不饱和醛的羰基,可用加氢法,如果是还原其双键,则加氢法不合适。 Example:Finasteride 中间体的合成。

12 2.2 催化转移氢化 与多相催化加氢用氢气作氢源不同,催化转移氢化的氢源为有机化合物,通常为不饱和脂环烃、不饱和萜类或醇,如环己烯、α-蒎烯和异丙醇等。 催化剂的种类: 钯黑或钯/碳:常用, 铂和铑:的活性较低, 镍:一般用于醇作氢源的反应。

13 催化转移氢化的应用范围 催化转移氢化主要适用于碳-碳不饱和键、硝基、偶氮基、亚胺基和氰基的还原,也可用于碳-卤键、苄基及烯丙基的氢解。具有反应条件温和,操作简单,基团选择性好等优点。

14 表2 一些催化转移氢化应用实例

15 2.3 均相催化加氢 主要特点: 催化剂以分子态溶解在反应介质中,起催化作用,其氢源为氢气,选择性好,反应条件温和。
常见配体:Cl,CN,PPh3,CO和胺等给电子体。 常见催化剂: Catalyst:一般为第VIII族过渡元素Rh,Ru,Ir,Co以及Pt等的配合物。

16 均相催化在药物合成中应用 选择性还原碳-碳双键 常用均相催化剂的应用范:

17

18 3 不饱和烃的还原 烯烃、炔烃和芳烃可还原为饱和烃,前两者反应活性大于后者。

19 3.1 烯烃的化学还原:硼氢化反应 硼烷与碳-碳双键加成,生成烷基硼烷的反应称为硼氢化反应,所得硼烷经酸性水解可得饱和烃,是烯烃化学还原的主要方法。

20 3.1 烯烃的化学还原:硼氢化反应 由于空间障碍影响, 硼烷的三个氢被取代的难度依次增加, 可据此合成一取代和二取代硼烷作还原剂, 具更好选择性。 硼氢化加成时,硼加到低取代碳上,如果取代度相同,产物分布则主要受空间障碍影响。

21 3.1 烯烃的化学还原:硼氢化反应 硼氢化反应选择性好,其产物可氧化水解为醇,在药物合成中应用广泛(机理略)。
硼氢化钠/乙酸也可直接硼氢化烯烃,其硼氢化的活性物种是硼氢化钠和乙酸反应形成的配合物。

22 3.2 烯烃的化学还原 3.2.1 多相催化氢化法 (催化剂 Ni , Pd , Pt ) ① 镍为催化剂
3.2 烯烃的化学还原 3.2.1 多相催化氢化法 (催化剂 Ni , Pd , Pt ) ① 镍为催化剂 RNi(Raney Ni)(活性Ni): The method is also suitable for alkynes!

23 ② 钯(Pd)为催化剂 The method is also suitable for alkyne!

24 ③ 铂(Pt)为催化剂 亚当斯催化剂: Butcaine
亚当斯1889年生于美国波士顿,1908年毕业于哈佛大学,曾在柏林E·费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后一生的事业奠定了基础,使他成长为美国化学界最有代表性的人物之一。 1913年回国后,亚当斯先在哈佛大学任讲师,主要研究课题是有机合成,他合成了许多药物,如丁卡因就是由他首次合成的。还有他合成的催化剂,后来成为实验室中最常用的一种催化剂,人们将其称为亚当斯催化剂。他对具有生理特效的天然产物也一直进行研究,并取得很多成果。此外他还对有机化学理论及美国有机化学工业都作出了很大贡献,他一生发表了405篇文章。 美国亚当斯化学奖 Roger Adams Award in Organic chemistry 创办时间: 1959年. 世界最有成就的一些有机化学家、诺贝尔奖金获得者都曾获得过亚当斯奖。如1965年获诺贝尔化学奖金的美国人伍德沃德、1969年获诺贝尔奖金的英国人巴顿等。 颁奖机构: 美国化学协会(American Chemical Society) 通信地址:1155 Sixteenth St., N.W., Washington,D.C ,U.S.A

25 多相氢化因素

26 多相氢化因素

27 (Ph3P)3RhCl, TTC(氯化(三苯瞵)合铑)、(Ph3P)3RuCl、
3.2.2 均相催化反应 (Ph3P)3RhCl, TTC(氯化(三苯瞵)合铑)、(Ph3P)3RuCl、 苯、EtOH 丙酮 末端双键易氧化 单取代>双取代>三取代>四取代

28 3.3 芳烃的化学还原 3.3.1 催化氢化 (高压高温条件下)

29 3.3 芳烃的化学还原 3.3.2 Birch反应 芳烃化合物在液氨与醇(乙醇、异丙醇或仲丁醇)的混合液中用碱金属 (钠、锂或钾)还原,生成非共轭1,4-环二烯化合物的反应,称为Birch反应。 The Birch Reduction converts aromatic compounds having a benzenoid ring into a product, 1,4-cyclohexadienes, in which two hydrogen atoms have been attached on opposite ends of the molecule. It is the organic reduction of aromatic rings in liquid ammonia with sodium, lithium or potassium and an alcohol, such as ethanol and tert-butanol. This reaction is quite unlike catalytic hydrogenation, which usually reduces the aromatic ring all the way to a cyclohexane. Arthur Birch in 1944 Australian chemist (1915–1995)

30 3.3 芳烃的化学还原 3.3.2 Birch反应 苯环上供电子基减慢反应,并生成1-取代-1,4-环己二烯。
苯环上吸电子基可加速反应,并生成1-取代-2,5-环己二烯,

31 Birch反应机理 Therefore:供电子基减慢反应,吸电子基可加速反应!

32 给电子基取代苯的Birch反应 苯胺和苯甲醚衍生物Birch还原合成意义较大, 因为从它们还原得到的烯醚和烯胺易水解为酮。

33 Birch反应的应用实例

34 4 醛和酮的羰基还原 醛和酮在自然界中存在广泛,也易于合成制备。 由醛或酮还原进行官能团转化,在药物合成和有机合成中有着重要的应用。

35 4.1 还原为烃

36 4.1.1 Clemmensen Reduction 1 Clemmensen reduction(acidic condition)
Clemmensen reduction is a chemical reaction described as a reduction of ketones (or aldehydes) to alkanes using zinc amalgam and hydrochloric acid. This reaction is named after Erik Christian Clemmensen, a Danish chemist. The Clemmensen reduction is particularly effective at reducing aryl-alkyl ketones. With aliphatic or cyclic ketones, zinc metal reduction is much more effective. The substrate must be stable in the strongly acidic conditions of the Clemmensen reduction. Acid sensitive substrates should be reacted in the Wolff-Kishner reduction, which utilizes strongly basic conditions. As a result of Clemmensen Reduction, the carbon of the carbonyl group involved is converted from sp2 hybridization to sp3 hybridisation. The oxygen atom is lost in the form of one molecule of water. Erik Christian Clemmensen ( May 21, 1941) was a Danish-American chemist. Clemmensen was born in Odense, Denmark. Clemmensen studied at Polytechnical University in Copenhagen. He emigrated to the United States in 1900 and worked in the pharmaceutical industry. For the invention of the Clemmensen reduction, he received his Ph.D. in 1913 from the University of Copenhagen.

37 4.1.1 Clemmensen还原 1 Clemmensen还原(酸性条件下反应) Zn-Hg 活性>Zn 与羰基共轭的双键同时被还原
Erik Christian Clemmensen ( ). Born in Odense in Denmark and was educated at the Royal Polytechnic Institute in Copenhagen. He emigrated to the United States in 1900 and worked as a research chemist for the pharmaceutical company, Parke, Davis & Co. He was awarded a doctorate by the University of Copenhagen for his development of the Clemmensen reduction. He co-founded the Commonwealth Chemical Corporation in 1914, which merged with the Mathieson Alkali Works in After a fire in 1929, the company was taken over by Monsanto, where Clemmensen worked on organic phosphates and thiophosphates. He founded the Clemmensen Chemical Corporation in His name is associated with the Clemmensen reduction of ketones (1913). 与羰基共轭的双键同时被还原

38 Clemmensen 还原具体操作步骤 1) 锌汞齐的制备: 2) 酸性条件还原:
用5~10%的HgCl2水溶液处理锌粉(粒),可得锌汞齐; 2) 酸性条件还原: 将锌汞齐其与醛或酮在5%盐酸中回流可将醛基还原为甲基,酮基还原为亚甲基。

39 Clemmensen 还原机理 自由基中间体机理,碳离子中间体历程。

40 Clemmensen的应用范围 Clemmensen还原几乎可用于所有芳香族和脂肪族酮的还原,反应易于进行,收率较高。
底物分子中的羧基、酯基、酰胺基等不受影响。

41 Clemmensen 还原的特例 此法在还原α-酮酸或α -酮酸酯时,只能还原酮羰基到羟基。

42 Examples

43 孤立双键 vs 共轭双键 对于不饱和酮,一般情况下孤立双键不受影响, 与羰基共轭的双键,羰基和双键同时被还原;
与酯基共轭的双键,仅双键被还原,酯基保留。

44 副反应和应用实例 酮在非质子溶剂中发生双分子还原偶联生成频哪醇,该反应称为酮的双分子还原。很多芳香醛也能发生这类反应。
脂肪醛、酮或脂环酮采用Clemmensen还原时,易产生树脂状物或发生双分子偶联反应,生成频哪醇类化合物。 酮在非质子溶剂中发生双分子还原偶联生成频哪醇,该反应称为酮的双分子还原。很多芳香醛也能发生这类反应。

45 应用范围扩大的实例 Clemmensen还原反应也不适应于对酸和热敏感的底物。
但适当条件下,如无水有机溶剂THF等中,用干燥氯化氢气体和锌,与0 ℃反应,仍可实现对酸敏感化合物中的羰基的还原。 如抗凝血药吲哚布芬(Indobufen)的合成。 Yield:84%

46 4.1.2 Wolf-Kishner-Huang-Minlon Reduction
特点:此法弥补了Clemmensen 还原不足,可用于对酸敏感的吡啶和四氢呋喃衍生物的羰基还原,尤其适用于甾体及难溶大分子羰基化合物。 The Wolff–Kishner reduction is a chemical reaction that fully reduces a ketone (or aldehyde) to an alkane. The method originally involved heating the hydrazine with sodium ethoxide in a sealed vessel at about 180 ℃. Other bases have been found equally effective. Diethylene glycol (DEG) is usually used as solvent.

47 The Huang-Minlon modification
Convenient modification of the Wolff–Kishner reduction and involves heating the carbonyl compound, potassium hydroxide, and hydrazine hydrate (85%) together in ethylene glycol in a one-pot reaction.

48 2 黄鸣龙还原的反应通式 (碱性条件下还原)

49 4.1.2 Wolf-Kishner- 黄鸣龙还原反应机理
以下反应机理显示:碱在脱氮过程中起关键作用。

50 Wolf-Kishner- 黄鸣龙还原应用实例

51 4.1.2 Wolf-Kishner-黄鸣龙还原 对高温敏感的醛或酮,可先将其转化为腙,然后用叔丁醇钾在DMSO中以温和的条件脱氮,完成还原。

52 Wolf-Kishner- 黄鸣龙还原应用实例

53 4.1.3 金属氢化合物还原 金属氢化合物与醛或酮反应一般生成醇,但一定条件下,也可发生氢解反应生成烃基。
其应用范围远不及Clemmenson和Wolf-Kishner-HML法普遍。

54 4.1.3 金属氢化合物还原 反应机理推测:Lewis酸催化下的碳正离子历程。

55 4.2 羰基还原为醇 醛和酮可被多种还原剂 常用试剂:金属复氢化物和催化氢化。 其他试剂:醇铝,活泼金属,含氧硫化物,氢化离子对等。
试剂举例:钠/醇、锌/氢氧化钠、铁/乙酸、连二亚硫酸钠及金属氢化合物。

56 (1) 金属氢化合物还原 金属氢化合物是还原醛或酮羰基的首选试剂,该法具有反应条件温和、选择性好及收率高等优点。特别是一些取代的金属氢化合物,显示对官能团的高度选择性和较好的立体选择性。广泛使用金属氢化合物:

57 金属复氢化合物反应通式: LiAlH4为还原剂

58 金属复氢化合物的特点

59 KBH4 NaBH4 LiBH4

60 (1) 金属氢化合物还原 反应机理:负氢在羰基上的亲核加成。

61 (1) 金属氢化合物还原 反应活性比较:LiAlH4> LiBH4 > NaBH4。活性越大,还原的基团就越多,选择性就越差。
LiAlH4可与含活泼氢的化合物反应,放出氢气而失效,所以LiAlH4的反应一般要在非质子溶剂(Et2O或THF等)中进行,而常温下LiBH4和NaBH4对水和醇都较稳定,故其反应可以醇类作溶剂。 底物结构:饱和醛或酮的反应活性大于α,β-不饱和醛或酮,控制好条件,可选择性还原。

62 (1) 金属氢化合物还原 对于α,β-不饱和醛或酮还原,常法得到饱和醇和不饱和醇的混合物。
选择性得到不饱和醇的方法是使用NaBCNH3或DIBALH (DiIsoButyl-Aluminum Hydride)。较好的选择性还原剂还有9-BBN (9-BoroBicyclo[3.3.1]- Nonane),可高收率地还原多种α,β-不饱和醛或酮,而且分子中的亚硝基、羧基、酯基、酰胺基、氰基、硫键、联硫键及卤素等易还原的基团不受影响。 9-BBN还原α,β-不饱和酮还原示例。

63 金属复氢化合物的应用实例 对于某些底物,位阻大的烷基取代的金属氢化合物可实现立体选择性还原。

64 金属复氢化合物的应用实例

65 金属复氢化合物在药物合成的应用 反应示例:驱虫药左旋咪唑中间体的合成。 反应示例:抗真菌药芬替康唑中间体的合成。

66 (2) 醇铝催化的氢转移还原 Hans Meerwein ( ). 定义: 醛或酮与醇(异丙醇)在醇铝(异丙醇铝)存在下共热,醛或酮可被还原为相应的醇,而异丙醇则被氧化为丙酮,称为Meerwein-Ponndorf-Verly还原。 The aluminium-catalyzed hydride shift from the a-carbon of an alcohol component to the carbonyl carbon of a second component, which proceeds via a six-membered transition state, is referred to as the Meerwein-Ponndorf-Verley Reduction (MPV) or the Oppenauer Oxidation, depending on which component is the desired product. If the alcohol is the desired product, the reaction is viewed as the Meerwein-Ponndorf-Verley Reduction.

67 Meerwein-Ponndorf-Verley
米尔魏因-庞多夫-韦莱 Isopropanol is useful as a hydride donor because the resulting acetone may be continuously removed from the reaction mixture by distillation. Grignard Reagents will sometimes yield the result of an MPV reduction if the carbonyl carbon is too hindered for nucleophilic addition. *底物中所含的碳-碳不饱和键、硝基、缩醛、氰基和卤素等基团不受影响。

68 (2) 醇铝催化的氢转移还原 1,3-二酮、β-酮酯等易于烯醇化的羰基化合物以及含酚羟基或羧基等酸性基团的羰基化合物易与醇铝形成铝盐,使反应受到影响,故这些化合物的还原一般不推荐采用此法;含氨基的醛或酮,也可因形成复盐而受到影响,但采用异丙醇钠可避免。 反应机理:醇铝中介的负氢转移。

69 (2) 醇铝催化的氢转移还原 Meerwein-Ponndorf-Verly还原(MPV还原,Oppenauer氧化的逆反应) 反应示例:
肉桂醛的醛基还原。

70 2 异丙醇铝还原应用实例

71 其他试剂:二氧化硫脲 二氧化硫脲也可将酮还原为醇:
二氧化硫脲在碱性条件下转化为脲和次硫酸根(SO2-),后者具还原性,其还原过程可能与单电子转移有关。

72 4.3 羰基的还原胺化 4.3.1 胺的还原烷化: Mechanism:Schiff base intermediate。
亲核加成得到羟胺,分子内脱水成亚胺,还原成单键得到

73 4.3.2 Leuckart 反应 用甲酸及其铵盐也可对醛酮进行还原烃化。
特点:在甲酸及其衍生物铵盐存在下,羰基化合物与氨、胺进行还原胺化,和其他氢化还原反应相比,具有较好选择性。 1. 用Raney镍还原收率较低的芳基烷基酮改用此法可得较高收率的胺。 2. 一些易还原的基团,如硝基、碳碳双键等不受影响。

74 Leuckart Reaction: The reaction is carried out by heating a mixture of the carbonyl compound and the formic acid salt or formyl derivative of ammonia or the amine. In addition to ammonia, primary and secondary amines are also successful. Formamide or substituted formamides can also be used instead of ammonium formate. Material:甲酰胺; Product:Primary amine Material:N-烷基取代甲酰胺; Product:Secondary amine Material:N,N’-二烷基甲酰胺; Product:Tertiary amine Primary and secondary amines produced in the reaction often are obtained as the formyl derivatives and must be recovered by hydrolysis; tertiary amines are obtained as the formates.

75 4.4 羰基化合物的双分子还原偶联 羰基化合物的还原偶联是合成频哪醇的经典方法。还原剂常用镁汞齐或铝汞齐。 负离子自由基

76 5 羧酸及其衍生物的还原 羧酸及其衍生物易被还原成醛,并可进一步还原为醇。由羧酸及其衍生物还原是药物合成中获得醛的重要方法。
羧酸及其衍生物还原活性依还原方法而异。一般还原反应的活性顺序为: 酰氯 > 羧酸酯 > 酰胺、酸酐和腈> 羧酸 羧酸活性较低,采用高活性还原剂及剧烈反应条件也可还原。

77 5.1 酰氯的还原 1 Rosenmund反应 1 Rosenmund 罗森蒙德反应:催化氢化选择性还原醛的反应
酰氯用受过硫-喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原,生成相应的醛: Karl Wilhelm Rosenmund The Rosenmund reduction is a chemical reaction that reduces an acid halide to an aldehyde using hydrogen gas over palladium-on-carbon poisoned with barium sulfate.

78 5.1 酰氯的还原 1 Rosenmund反应 1 Rosenmund 罗森蒙德反应: 反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时,不受影响。
The catalyst must be poisoned because otherwise the catalyst is too active and will reduce the acid chloride to a primary alcohol.

79 5.1 酰氯的还原 2 金属复氢化合物为还原剂

80 5.1 羧酸的还原 1. 氢化铝锂: 化学法还原羧酸最常用的还原剂,反应可在温和条件下进行,但一般不会停留在醛的阶段。

81 5.1 羧酸的还原 1. 氢化铝锂: 机理:负氢加成到羰基上,消除羟基(LiOH)得醛,醛继续还原得醇。

82 2. 硼氢化钠 硼氢化钠相对比较廉价! 硼氢化钠一般不能还原羧酸, 在三氯化铝存在下,可将羧酸还原为醇。

83 3.硼烷 硼烷也是还原羧酸为醇的优良试剂,分子中的硝基、卤素和酰卤等基团不受影响。

84 3. 硼烷还原 硼烷还原羧基的速度比还原其它基团快,因此,控制硼烷的用量及反应温度,可以在底物分子中含氰基、酯基或醛、酮羰基时还原羧基。
硼烷还原羧基的反应速度,脂肪酸大于芳香酸,位阻小的酸大于位阻大的酸。脂肪酸酯反应速度很慢,芳香酸酯几乎不反应。

85 5.2 酰卤的还原 化学法还原酰卤为醛的最常用的还原剂是金属氢化合物,如三叔丁氧基氢化铝锂或三丁基锡氢。在低温下,还原芳酰卤和杂环酰卤的收率较高,而且不影响底物分子中的硝基、氰基、酯基、双键和醚键等。

86 反应机理 负氢加成到羰基上、消除卤素(卤化锂)得醛。

87 5.3 酯和酰胺的还原 5.3.1 酯的还原 依反应条件的不同,酯可被还原为醇、醛和双分子偶联反应。

88 5.3 酯和酰胺的还原 (1) 酯还原为醇: 多种化学方法可将酯还原为醇,其中金属氢化合物应用最广,其中又以氢化铝锂为最。
酯用0.5equiv氢化铝锂还原,可得伯醇。负氢加成到羰基上,消除烷氧基(烷氧基锂)得醛,醛继续还原得醇。

89 5.3 酯和酰胺的还原 (1) 酯还原为醇:

90 (b)在氢化铝锂还原时加入三氯化铝或定量的乙醇(用氯或烷氧基替换其1~3个氢原子),可以提高其还原的选择性。
如以下α,β-不饱和酯的还原,若单用氢化铝锂还原,则生成饱和醇。

91 ① 金属氢化合物作还原剂

92 ② 金属钠/醇作还原剂 ② 金属钠/醇作还原剂:Bouveault-Blanc反应
高级脂肪酸酯用金属钠和无水醇直接还原生成相应的伯醇的反应,称为Bouveault-Blanc反应。如心血管药普尼拉明(Prenylamine)中间体的合成。

93 ② 金属钠/醇作还原剂: 在以下反应机理中,如果没有质子型溶剂(醇)存在,则发生双分子偶联反应-偶姻缩合(Acyloin Condensation)。

94 (2) 酯的双分子偶联:偶姻缩合 酯在非质子溶剂中与金属钠发生还原偶联,生成α-羟基酮的反应,称为偶姻缩合。缩合可以是对称的,也可是不对称的。利用二元酸酯分子内偶姻缩合是合成五员以上环状化合物的重要方法。

95 (2) 酯的双分子偶联:偶姻缩合 其反应机理与Bouveault-Blanc反应类似。

96 (3) 酯还原为醛 用氢化铝锂(0.25eq.),在低温下反应;或用活性降低的氢化铝锂,酯还原反应产物可停留在醛。
DIBALH可以较好收率还原酯为醛,底物分子中卤素、硝基和双键等基团不受影响(负氢转移机理)。

97 (4) 酰胺还原为胺 酰胺还原得到伯、仲、叔胺,有时C-N键断裂成醛。 除不宜采用活泼金属法,以下方法均适合。

98 1)LiAlH4为还原剂 Et2O或THF求绝对无水处理过, 用四氢锂铝还原,50℃反应6h!

99 抗肿瘤药三尖杉酯碱中间体的合成 Mild Conditions:heating,1-2hrs
The Intermediates of Harringtonine

100 2)硼氢化钠 硼氢化钠只有在与乙酸形成酰氧硼氢化钠后才可以有效地还原酰胺为胺,如苯甲酰胺的合成。
Active reagents:酰氧硼氢化钠 Product:苄胺

101 3)乙硼烷还原酰胺 还原酰胺的良好试剂,但是体系需要密闭! 底物活性顺序:脂肪族酰胺>未取代酰胺。
N,N-二取代酰胺>N-单取代酰胺>未取代酰胺; 特点:没有成醛的副反应,且不影响底物分子中的硝基、酯基和卤素等基团,但可同时还原双键。 以上酰胺的各种化学还原过程也为负氢的亲核加成机理。

102 其他间接替代方法 1)把氧羰基经硫代反应替换为硫羰基, 可以采用下列试剂: P2S5 :廉价易得; Lawesson:较为昂贵,
再用Raney-Ni等还原试剂还原。 2)酰胺与氟硼酸三乙氧鎓盐(Et3OBF3)作用先形成氟硼酸亚胺醚,再硼氢化钠在0℃还原:

103 其他间接替代方法 4)将酰胺的羰基先还原成羟基,再将羟基消除,也可原内酰胺 5)锆试剂能将二级酰胺还原成亚胺。

104 5.4 酸酐的还原 酸酐可被金属复氢化合物还原。用氢化铝锂作还原剂可得二醇。

105 5.4 酸酐的还原 硼氢化钠不能还原开链酸酐,但可还原环状酸酐为内酯。 以上两还原过程为负氢在羰基上的亲核加成。

106 5.4 酸酐的还原 环状酸酐还可被金属(锌/乙酸或钠汞齐等)还原内酯,其反应机理可参考Clemmensen还原。

107 5.5 腈的还原 ① 金属负氢化合物为还原剂 A)过量LiAlH4可还原腈为伯胺 (RCN:LiAlH4=1:0.5)

108 5.5 腈的还原 B)硼氢化钠 活性Ni或PdCl2催化下, 硼氢化钠也可还原腈为伯胺。

109 5.5 腈的还原 ② BH3为还原剂 乙硼烷可在温和条件下还原腈为胺,底物分子中的硝基和卤素等不受影响。 以上反应均为负氢的亲核加成机理。

110 ③ 催化氢化 H2/Pt Ni Pd 腈可被催化加氢还原为胺。

111 6 含氮化合物的还原 还原含氮化合物是获得胺的重要方法。 药物化学中含有胺基类化合物常常是药效团。
在硝基化合物还原为胺的反应中,会经过亚硝基、羟胺或偶氮 化合物等中间过程,还原硝基的方法也适合还原上述化合物。

112 6 含氮化合物的还原 底物与方法的排列组合有多种, 重点介绍几种。 硝基-活泼金属组合; 硝基-硫化物组合;

113 6.1 硝基化合物的还原 上面提到的方法都可以还原硝基。 (1) 活泼金属作还原剂
酸性条件下的铁、锡或氯化亚锡以及碱性条件下的锌都可还原硝基为氨基。

114 一 硝基的还原 1 活泼金属为还原剂 ① 铁为还原剂 铁为电子供体,(酸性条件)

115 Examples 铁粉还原时,反应一般在盐类电介质或稀酸中进行,可将芳香族、脂肪族硝基、亚硝基和羟胺等含氮基团还原为相应的氨基。
此还原反应对卤素、碳-碳双键和氰基等无影响。 如消炎镇痛药苯噁洛芬中间体的合成。

116 上述反应机理: 涉及单电子转移 铁粉还原芳香族硝基化合物时,芳环上吸电子的存在利于硝基获得电子,反应较易。

117 ② Zn 为还原剂

118  Sn 为还原剂

119 (2) 含硫化合物作还原剂 连二亚硫酸钠(保险粉)和亚硫酸钠等,可以还原二硝基物的一个硝基,得到硝基苯胺衍生物。

120 2 含硫化合物为还原剂 (1)硫化物 Na2S Na2S2 (NH4)2S NaHS

121 (2) 含氧的硫化物 连二亚硫酸钠(Na2S2O4)在OH条件下

122 6.2 其它含氮化合物的还原 肟可被氢化铝锂、硼氢化钠(高温下)和乙硼烷还原为胺,金属铁和钠及催化加氢法也可以还原肟为胺。

123 6.2 其它含氮化合物的还原 叠氮化合物也可被还原为胺,常用的还原剂是氢化铝锂、硼氢化钠以及乙硼烷,也可加氢还原。叠氮还原是获得氨基的重要方法。

124 7 氢解反应 氢解反应是指还原反应中碳-杂键断裂,由氢取代杂原子或基团而生成烃的反应。
依应用场合的不同,氢解主要以化学还原和催化氢化等手段完成。是有机合成和药物合成的脱保护基的有效手段。

125 7.1 脱卤氢解 卤代烃的活性:I>Br>Cl>>F;酰卤、α位有吸电子基(羰基、氰基、羧基和硝基等)的卤原子、苄位或烯丙位的卤原子以及芳环上电子云密度较低的位置的卤原子较易氢解。 后者采用锌粉加盐酸可参考Clemmensen还原的反应机理。

126 一 脱卤氢解(C-I C-Br C-Cl C-F)
催化氢化

127 第六节 氢解反应 一 脱卤氢解 (b)金属复氢化合物(LiAlH4)

128 非质子溶剂中的氢化铝锂或硼氢化钠也可氢解卤素。
氢化铝锂活性较强,可氢解氟。

129 有机锡化合物 Ph3SnH和n-Bu3SnH等有机锡化合物可在温和条件下选择性地氢解卤素(可能是自由基机理)。

130 7.2 脱苄氢解 苄基与氧、硫或氮相连形成的苄醚、苄酯或苄胺可氢解脱去苄基得到相应的醇、酸或胺,称为脱苄氢解反应。
脱苄氢解一般由催化加氢完成。苄基与氧或氮相连时,脱苄氢解反应的活性顺序为:

131 脱苄氢解在药物合成中的应用 苄基常作为有机药物结构中的醇羟基、羧酸、氨(胺)基和硫醇的保护基,相应的脱苄氢解反应因而得以广泛应用。
反应条件:催化加氢可在中性条件下进行,可避免对酸碱敏感的结构的变化。

132 脱苄基氢解应用实例

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