第四部分: H5N1在人类中的爆发 Chotani, GIDSAS – JHU 2005.

Presentation on theme: "第四部分: H5N1在人类中的爆发 Chotani, GIDSAS – JHU 2005."— Presentation transcript:

1 第四部分: H5N1在人类中的爆发 Chotani, GIDSAS – JHU 2005

2 禽流感 A(H5N1), 1997 禽流感 A(H5N1) 导致香港18例感染，其中6例死亡. 专家们担心病毒可能获得变异而形成人到人的传播。 在1997年5月到12月之间，一个新的A型流感病毒H5N1出现在香港，引发18例感染，其中6例死亡。感染病例遍布整个特区。在1997年3月到5月间，病毒在3个养鸡农场被检测到，导致6800只家禽的死亡。病毒的排除通过隔离和对超过1700万家禽的检测，直接花销6000万美元，间接花销2亿5千万美元（ＲＣ６）。由于香港大多数的监控都是在医院进行，因此有可能很多轻微病例没有被识别出。

3 H5N1流感世界性流行的威胁 9个国家禽类感染 34 例人感染，其中 23例死亡 (68%) 剔除>100 m 家禽 香港禽类感染
34 例人感染，其中 23例死亡 (68%) 剔除>100 m 家禽 香港禽类感染 18 例人感染，其中 6例死亡（33%) 剔除家禽 4个国家禽类感染 7例人感染，6例 死亡 (86%) 从人到人传播？ 正在进行的禽流感病毒 H5N1的感染 这张幻灯片显示了从1997年到2004年H5N1在人类流行的时间线。 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

4 2003年起确定有感染H5N1流感病毒人类病例的国家
这张地图显示了2003年起有确定人类病例记录的感染国家和地区。这张地图更新于2006年3月2日。 As of May 24, Source: WHO/WPRO

5 2006年起确定有感染H5N1流感病毒人类病例的国家
这张地图显示了2006年起有确定人类病例记录的感染国家和地区。这张地图更新于2006年3月2日。 As of May 24, Source: WHO/WPRO

6 北苏门答腊群岛的地理位置及2006年5月29日印尼确定的病例
5月23日，世界卫生组织（ＷＨＯ）承认了印尼苏门答腊群岛的北部地区一大批人感染H5N1的病例是由于人到人的传播。 这批人由一个家系的8个个体组成。 4月27日，一个38岁老年妇女患病并于5月4日死亡。由于她从来没有接受H5N1感染的检测，家系中7个人包括3个成年兄弟姐妹2个青年儿子、一个10岁外甥和一个18个月的外甥女相继感染WHO确认的H5N1，并且7人中的6人已经死亡。 老年妇女的感染源仍未查明。 4月29日晚当这位老人生病并不停咳嗽时，感染家系的3个成员与她共享一间屋子。 其他家族成员住在附近。 既然7个确诊病例中的每一个都与活跃生病的个体有过长期并紧密地接触，因此看来他们可能没有直接紧密接触先证者，很可能存在超过一代人间的传播。 从这群人中采集2个病毒样本进行全序列分析，发现没有能增加人与人传播可能性的基因重排或已知突变发生。基因序列与去年此地区发现的感染鸟类中的样本相似。 6个新的病例和3例死亡近期被报告，然而没有一例是与先前的家系有联系。

7 2003-12-26——2006-5-24确诊人类感染禽流感 A/(H5N1) 病例的累积数量
报道病例数 阿塞拜疆 柬埔寨 印尼 泰国 土耳其 柬埔寨 吉布提 越南 中国 埃及 伊拉克 Source: WHO As of May 24, 2006.

8 2003-12-26——2006-5-24确诊人类感染禽流感 A/(H5N1) 病例的累积数量
Mortality: 43% Mortality: 65% 报道病例数 Mortality: 70% Mortality: 100% 从2003年开始，每一年H5N1的人类感染病例都在增加。 2006年前两个月，30例被确诊。 如果这个趋势继续下去，2006年将有比以往更多的病例出现。 确诊病例的病例特异死亡率有所波动，可能是因为： 医疗支持和援助的可行性和有效性在各国家有所不同 处理这样疾病的经验不同 病毒毒力的减弱 2003年越南有100%（3/3）死亡率，2004年69%死亡率（20/29）。2005年，越南最多起病例确诊（61），仅有19例死亡（31%） 国家 Source: WHO As of May 24, 2006.

9 2003-12-26——2006-5-24确诊人类感染禽流感 A/(H5N1) 病例的累积数量
生还 自2003年以来，实验室确诊病例死亡率超过50%。 值得注意的是，由于没有报告或症状轻微，很多病例很可能没有被检出。 死亡 Source: WHO As of May 24, 2006.

10 人类H5N1禽流感确诊国家数目 (从2003-12-26到2006-5-24)
报道病例数 国家 Source: WHO As of April 24, 2006.

11 Dept of Health and Human Services: www.pandemicflu.gov
有H5N1禽流感确诊病例的国家 (2006年5月19日) Dept of Health and Human Services:

12 第五部分：干预 Chotani, GIDSAS – JHU 2005

13 世界卫生组织全球流感监督网络 在流感疫苗程式化上给与建议 血清学研究 抗原和遗传分析 诊断用试剂 国家认证机构 WHO CC 疫苗株
检测试剂 制造疫苗需要什么？ 世界卫生组织全球流感监督网络每年都为流感疫苗的形成提供建议。这是一个非常复杂的过程，需要监督、代表毒株的分离、抗原和遗传分析、血清学研究。 临床样本中分离代表性毒株 国家流感中心 疾病和流行病学数据 Source: WHO Global Influenza Program

14 流感疫苗的研发 世界卫生组织全球流感监督网络为流感疫苗形成提供的建议，促进了疫苗发展的过程。
这一过程需要很多步骤，包括从早期获得鸡蛋到疫苗发布到民间之前的临床研究等多种预备。 Source: WHO Global Influenza Program

15 世界性流行的流感疫苗 世界性流行流感病毒株的检出和疫苗大规模生产之间的时相差 今天 2 月份 4 6 2个月——3亿六千万？ 疫苗生产
——较乐观的规划 今天 临床批量生产和测试 1-2个月？？？？？？ 因此年度疫苗发布至公众需要花费6-8个月左右的时间。 原型疫苗研发 1-2个月 2 月份 4 6 Source: WHO Global Influenza Program

16 关键 “瓶颈” 病毒株的纯度 生产要求 反向遗传学 临床数据的支持有助于增长疫苗的有效性 临床试验 生产系统“EGG” 生物安全
其他产生瓶颈效应的问题在这张幻灯片中有所描述。 Source: WHO Global Influenza Program

17 疫苗生产能力 全球70% 的疫苗生产地位于欧洲（5个国家) 50%的产量用于出口到欧洲以外的国家
有意思的是，欧洲具有现今最大的疫苗生产能力（70%），然而有50%的产品都用于出口。 全球70% 的疫苗生产地位于欧洲（5个国家) 50%的产量用于出口到欧洲以外的国家 Source: WHO Global Influenza Program

18 疫苗的消费 - 2000 上一张幻灯片显示了美国有限的生产疫苗能力。这张幻灯片显示了2000年疫苗的消费。美国和加拿大是疫苗最大的消费方。
Source: WHO Global Influenza Program

19 疫苗 挑战: 与H3N2和H1N1病毒比起来，对H5 HA的免疫力较弱。 流感病毒的高突变性使其持续性发作。
HPAI H5N1病毒已经有2个分支毒株在外流传。 生产能力有限，认证标准严苛。 HHS宣布动用1亿美元提升国家和地区对于世界流行性流感的预警能力。 作为布什总统动员全民预防世界流行性流感计划的一部分，HHS秘书长Mike Leavitt 今天宣布动用1亿美金作为国家和地区预警的基金。 这项基金是去年12月国会通过的对抗世界流行性流感紧急拨款3亿5千万美元中的一部分。 这些初期基金会作为对所有50个州、7个地区、波多黎各共和国和哥伦比亚地区的奖励。 每个州将会得到最少50万美元，还有按人口比例分配的附加基金。除了州奖励之外，基金将奖励纽约市、芝加哥市和洛杉矶城。 拨款中剩下的2亿5千万将按情况奖励今年晚期有进展和行动的地区。

20 疫苗 2005年9月16日 – HHS 新的新闻头条 美国DHHS购买价值1亿元的禽流感疫苗 疫苗还未被FDA批准 合适的剂量仍在决策中
保护200万—2000万美国人 HHS宣布动用1亿美元提升国家和地区对于世界流行性流感的预警能力。 州和市政当局将用这些资金提升和加强现有的针对世界流行性流感的计划以及计划的演练。焦点在于实际的以社区为基础的步骤，它能预防和推迟世界流行性流感，帮助减少爆发期间社区本应对付的疾病负担。 布什总统总结出了一项政府协调计划，包括建立应对禽流感和世界流行性流感的新的国际伙伴关系，贮存疫苗和抗病毒药品，扩大国内外预警系统以及为地区和州水平的预备提供新的基金和议案。

21 疫苗 失活疫苗备选: 活的，减毒疫苗备选: Sanofi Pasture已开发出了没有佐剂的失活的H5N1病毒备选
预期的、随机的、双盲的试验 (~450 成人, 岁) 显示需要2倍剂量 (中和滴度 1:40) 现在在小孩和老人中检测 活的，减毒疫苗备选: MedImmune (在美国政府合同下) 将为16种HA中的每一种都至少开发一种疫苗。 H5和H9备选疫苗已经开发出来。（临床一期试验） 针对季节性流感的疫苗每年都在生产但是并不能保护人不感染世界流行性流感。 根据ＷＨＯ，尽管对抗H5N1的疫苗在很多国家都在开发中，没有一种疫苗准备投入生产也没有一种疫苗预期能广泛应用，除非在世界性流行爆发之前的几个月。 一些临场实验正在检测实验性疫苗是否有完全保护性，同时确定是否有不同形式的疫苗可以节约所需的抗原量，从而扩大生产能力。 由于疫苗必须严格和世界流行性病毒配型，在新的病毒出现、世界性流行到来之前，大规模的商业生产不能进行。 现有的全球生产能力远远落后于世界性流行爆发时的预期需求。 两种备选疫苗已经开发出来并且正在被检测。

22 疫苗 Sanofi Pasture研发出一种非佐剂无活性的H5N1备选疫苗（病毒于2004年在东南亚分离出来） NEJM报导
疫苗剂量越高，产生的抗体越多 在90-mcg剂量评价的99人中, 对于高剂量组，54%的人对于疫苗产生了血浆稀释度1：40甚至更多的中和抗体 对15-mcg剂量评价100人中，仅有22人对疫苗产生了相似的反应 一般来说，机体对所有剂量的疫苗都显示出较好的耐受性。 几乎所有报道的副作用都是轻微的 第二支疫苗并不能比第一支引起更多局部或系统的症状 系统性的主诉包括发热、不舒服、肌肉酸痛、头痛和恶心在所有剂量组及安慰剂组中发生频率是一样的。 实验检查并没有显示更多临床显著的异常。

23 疫苗 CDC科学家开发出的一种新型基因工程疫苗可以不依靠卵和佐剂。
Hoelscher MA at al. Lancet Feb 11;367(9509): 一种类似的以腺病毒为基础的A型流感病毒疫苗被开发出来。这种疫苗直接对抗在 年越南致命性人类大爆发中分离出的A/Vietnam/1203/2004 (H5N1) (VN/1203/04) 毒株的血凝素蛋白。 Gao W et al. Protection of mice and poultry from lethal H5N1 avian influenza virus through adenovirus-based immunization. J Virol Feb;80(4): CDC开发出的疫苗是一种不能复制、以人类腺病毒作载体的血凝素5亚型流感疫苗(HAd-H5HA), 它可以诱发体液和细胞免疫，对抗从人体分离出的H5N1流感病毒。他们的发现充分说明了腺病毒载体系统的潜力，它同时不依赖卵和佐剂并且能够作为世界性流行的流感疫苗而被储存。 Gao等人在他们的研究中显示，被全长HA免疫的鼠可以完全抵抗VN/1203/04。考虑到家禽在HPAI世界性扩散中的重要作用，他们接着评估了腺病毒载体的疫苗在家禽中的效力。单独皮下免疫可以完全保护鸡在鼻内感染VN/1203/04 21天后仍没事，然而这个剂量使所有疫苗控制组的鸡在2天内全部死亡。 这些数据揭示，面对爆发，快速生产重组腺病毒载体疫苗并在鸟类和高风险个体中都使用，可以控制致命性禽流感的世界流行性爆发。

24 化学疗法 防止膜融合（M2抑制剂） 神经氨酸酶抑制剂 Amantidine (Symmetrel)
Remantidine (Flumadine) 神经氨酸酶抑制剂 Zanamivir (Relenza) 美国购买价值280万 (可治疗 84,300 人) Oseltamivir (Tamiflu) Peramivir (体外更有效)??? M2抑制剂： Amantadine 和rimantadine可以潜在性应用于世界流行性流感，但是对这些药物的抗性可能快速产生因而极大的限制了他们对世界流行性流感的效力。 一些现今流散的H5N1毒株对这些M2抑制剂有完全抗性。 但是，如果一种新的重排病毒出现，M2抑制剂可以发挥效力。 神经氨酸酶抑制剂： Oseltamivir (也即Tamiflu)和zanamivir (商品名Relenza)可以减轻季节性流感引起疾病的严重性和持久性 NA抑制剂的效力与其他相比取决于早期应用（症状显现后的48小时之内） 对于人类感染H5N1的病例，如果早期使用，这种药有可能提高存活的希望，但是临床数据却是有限的。 H5N1病毒应当对NA抑制剂易感。病毒对抗病毒的NA抑制剂的抗性一直以来被忽视，但是在世界性流行期间的广泛应用很可能会暴露这一问题。 一种新的NA抑制剂peramivir在体外研究显示了抗病毒的潜力。

25 化学疗法 Relenza: 在青年和老年人群中均较少了发病几率
First Study: 在18岁或以上的参与者中，在安慰剂组，发展出症状并确诊为流感的病人有6.1%，而Relenza组仅有2.0% The second community study: 招募人员为12岁到94岁（56%的人大于65岁） 在这个实验中，发展出症状并确诊为流感的人数从安慰剂组的1.4%减少到Relenza组的

26 保护性面罩的类型 外科面罩 下一代的面罩被称为纳米面罩。这些受到追捧的近带科技如2H滤过和纳米科技，可以阻挡0.027微米大小的颗粒。
在日常外科和检查过程中很容易获得并广泛使用 高滤过性呼吸面罩 特殊的微结构滤过版可以滤出大于0.3微米的微粒。这些面罩被进一步分为： • 亲油的 • 不可滤过油的 • 可滤过油的 越好的面罩对油的阻碍性越好 面具旁边的号码显示了他们的滤过的能力。举例来说，一个N95面罩对正常呼吸频率下大于0.3微米的微粒具有95%的滤过率。 下一代的面罩被称为纳米面罩。这些受到追捧的近带科技如2H滤过和纳米科技，可以阻挡0.027微米大小的颗粒。

27 食品安全 传统烹饪方法（食物所有部分温度等于或大于70度）可以灭活H5N1病毒。 因此适当烹饪的家禽肉是安全的。
家中自屠和准备的生病家禽或死亡家禽作为食物是很危险的：这一行为必须被禁止。 鸡蛋在外部（蛋壳）和内部（蛋白和蛋黄）都可以含有H5N1病毒。从H5N1爆发区家禽中获得的鸡蛋不能生食或部分烹饪（流质蛋黄的）。没有经加热、烘烤等烹饪过程的生鸡蛋不能被食用。 还没有流行病学证据表明，由于使用正当烹饪的家禽肉和鸡蛋的人感染H5N1病毒。 暴露于病毒的最大风险在于处理和屠宰活的感染性家禽。 在屠宰和屠宰后处理家禽时采取正确的卫生行为标准，可以防止通过生家禽肉或其他交叉感染如从家禽到其他食品及加工食品的台面或机器，而暴露于流感病毒。

28 来源:世界卫生组织。高致病性禽流感（HPAI）感染间期卫生器材防感染手册
流感病毒在表面的存活* (WHO) 推荐的清洁环境表面的方法 消毒剂如次氯酸钠1% 使用稀释度，5%浓度以1：5稀释于清水中，用于清洁被血和体液感染的物质。 漂白粉7g/l加以70%氯水，用于厕所和盥洗室的清洁 70%酒精用于光滑表面、桌面和其他漂白粉不能使用的表面 环境清洁必须每天进行。 来源:世界卫生组织。高致病性禽流感（HPAI）感染间期卫生器材防感染手册

29 新的实验检测 食品药物管理局（FDA）最新批准了CDC研发的一个新的实验室检测，对疑似感染流感病毒的人进行H5病毒株的检测。
这个产品—A/H5流感病毒（亚洲病毒系）实时RT-PCR引物和探针装置—一旦样本被检测，四个小时之内即可对疑似H5流感病毒给予初步诊断。 如果H5毒株被确定存在，将会给予进一步检测以确定亚型。 如果一个医生怀疑病人可能感染禽流感病毒，他应当联络州或当地卫生部门。 更多信息： CDC. New laboratory assay for diagnostic testing of avian influenza A/H5 (Asian lineage). MMWR. 2006;55(RR5):127.

30 第六部分：我们在哪…… Chotani, GIDSAS – JHU 2005

31 现行WHO世界性流行病预警阶段 人类病例的风险较低 世界性流行间期 人类病例的风险较高 没有或很有限人-人传播 世界性流行预警
动物中有新病毒，没有人类病例 人类病例的风险较高 没有或很有限人-人传播 世界性流行预警 新病毒诱发人类病例 证据表明人-人传播增长 证据表明急剧的人-人传播增长 高效持久的人-人传播 世界性流行爆发 WHO和其他地方的专家们相信整个世界距离下一个流感的世界性流行自1968年以来前所未有的逼近。1968年是上个世纪三大世界性流行事件的最后一个发生的时间。WHO用一系列的6个世界性流行的预警阶段作为一个系统去告知整个世界威胁的严重性，同时也告知发起更多更进一步的强烈准备性活动是多么重要。 阶段的认定，包括何时从一个阶段转入下一个的决定，都要由WHO的总主管做出。 每一个阶段的预警都配合了一系列推荐的活动，这些活动被WHO，国际社会，政府和行业所执行。 从一个阶段向另一个阶段的转变由很多因素所决定，包括疾病的流行病学行为特征和病毒循环的特征。 我们目前处于第3阶段：一种新亚型的流感病毒正在引起人体上的疾病，但并没有高效而持久的在人和人之间传播。 来源: WHO 世界流感计划

32 下一个世界性流行？ 下一个世界性流行的潜在影响 (CDC) 全球200万-740万死亡 在高收入国家: 1.34-2.33亿门诊病人流量
150万-520万住院治疗 ICU床位和通风设备等需求增长~25%

33 应对假设: 美国医疗管理 50%或更多感染者将寻求医疗帮助 医院就诊人数和死亡率要取决于世界流行性病毒的毒力。 中度 (类似1957)
应对假设: 美国医疗管理 50%或更多感染者将寻求医疗帮助 医院就诊人数和死亡率要取决于世界流行性病毒的毒力。 中度 (类似1957) 重度 (类似1918) 患病 90 million (30%) 门诊病人医药救助 45 million (50%) 住院病人 865,000 9,900,000 ICU病人 128,750 1,485,000 机械通风 64,875 745,500 死亡 209,000 1,903,000

34 什么是势在必行的？ 监督 剔除致病家禽 隔离 针对循环流感的疫苗 H5N1疫苗研发 储存抗病毒药物 快速实验室检测 严格控制感染的行为标准
国内家禽疫苗问题 隔离 Ring?? 针对循环流感的疫苗 H5N1疫苗研发 储存抗病毒药物 快速实验室检测 严格控制感染的行为标准 Handwashing消毒, 面罩等等 面罩 教育 疫苗、抗病毒药物、面罩、食品安全、洗手、消毒等等 协同合作 通过提早计划和准备 一场世界性流行会爆发吗，如果会将如何预防? 没有人知道的确切。 唯一保险的方法是在全球消灭鸟类中的病毒 一项近期无法实现的任务 因此，时刻预先准备可能是最好的策略。 重要的是去发展： 对过去世界性流行的完全认识和理解 一个有完善准备的计划 完善的监督和逻辑分析能力 策略: 加强感染区内外运动的限制 隔离 剔除 消毒 加强对感染地区进出的限制 5.应用WHO储存的“快速干预”抗病毒药物进行早期干涉将增加成功的可能性（现在WHO的抗病毒药物可以充分供300万个疗程）。这些药物可以在世界性流行开始之前作为预防使用，从而降低完全传播性病毒出现的风险，至少延缓了它的世界性扩散进程，因此为扩大疫苗供应获得了时间。 6.疫苗开发 7.全球协调 8.公众教育

35 美国世界流行性流感计划基金2006年拨款：分配于卫生福利部（33亿）
美元以百万计 疫苗 抗病毒药物 州和地方防备 医疗补给 其他国内需求 国际活动 风险交流 Dept of Health and Human Services:

36 带回家的信息 只要病毒持续在家禽中诱发疾病，禽流感对公共卫生的威胁就会持续存在。 家禽中的大爆发可能需要很长的时间才能控制
如果世界性流行的最终必要条件被满足，那么对于世界人类健康的后果将是毁灭性的。 不管现在的情况如何，全世界需要更好的准备应对下一个流感的世界性流行。

37 在祁雨舞之后的结果中，时间的影响事关重大。
“惟一比计划应对紧急事件更难的事情就是你不得不解释为什么之前没有那样做。” Be Proactive NOT Reactive!!!! 我们需要准备应对下一个世界性流行！！！