肝功能不全 王婧婧 山东大学医学院病理生理学教研室.

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1 肝功能不全 王婧婧 山东大学医学院病理生理学教研室

2 概 述

3 Kupffer cell

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5 肝脏的功能 “人体化工厂” 物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。 分泌和排泄：胆汁(包括胆盐和胆红素)。 参与凝血和抗凝血的调节
免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。 生物转化: 药物、毒物、激素等。

6 二、肝功能不全 各种致病因素使肝实质细胞和Kupffer细胞发生严重损害，引起明显代谢、分泌、合成、生物转化和免疫功能障碍，机体发生水肿，黄疸，出血，感染，肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称肝功能不全 肝性脑病 肝功能衰竭 肝性肾功能衰竭

7 病因 1. 生物性: hepatitis virus (HBV), bacteria, parasites, etc

8 Chronic viral hepatitis type B frequently leads to cirrhosis

9 晚期血吸虫病

10 2. 化学性因素: 药物（抗生素等）、工业毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精
Toxins such as alcohol, drugs, or poisons can cause hepatitis directly (by damaging liver tissue) or indirectly (by reducing defenses or stimulating an autoimmune response),

11 Alcoholic Fatty Liver Normal liver

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13 3. 遗传因素. Wilson's disease: a rare inherited condition. inability to excrete copper into bile. resulting in the toxic accumulation of copper in the liver and nervous system.

14 4. 免疫性因素 慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分泌炎症细胞因子有关
5. 营养性因素. 饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈

15 二.肝功能不全时机体功能代谢的改变 凝血障碍 物质代谢障碍 胆汁分泌和排泄障碍 生物转化功能障碍 免疫功能障碍

16 (一)代谢障碍：物质代谢中心 1.糖代谢： ①低糖血症：受损肝细胞G-6-P酶活性↓→分解糖原能力↓ ②糖原↓←肝细胞大量坏死
③肝细胞灭活胰岛素↓ →胰岛素↑ 2.蛋白质代谢： 低蛋白血症：白蛋白、凝血因子、运输蛋白、多种酶、AP

17 3.电解质： ①肝性腹水 门脉高压 淋巴循环障碍 肝动脉---门静脉吻合支大量开放

18 血浆胶体渗透压下降 肝肾综合症 醛固酮、抗利尿激素过多

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20 ②低K+： K摄入↓ 醛固酮灭活↓腹水→RA→醛固酮分泌↑→K排出↑ ③低Na：有效循环血量↓ → ADH↑，灭活↓ →稀释性低Na血症→ 细胞水肿

21 (二)胆汁分泌障碍：黄疸 1. 高胆红素血症：Hb→胆红素→运输→肝细胞摄取→酯化→排泄 2. 肝细胞内胆汁淤积症：黄疸+其他成分引起的表现

22 (三)凝血障碍 肝对凝血-抗凝血平衡中起重要作用 1.合成凝血因子、纤溶酶原、抗纤溶酶； 2.清除循环中的活化凝血因子和纤溶酶激活物
多种肝病易发生出血倾向或出血

23 (四)免疫功能 枯否氏细胞：非特异性吞噬功能，也是免疫球蛋白和补体的产地，处理抗原抗体的重要场所。
1. 细菌感染与菌血症：感染致死达20%~30% 2. 肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia) ： (1)通过肝窦的血流↓：肝小叶结构破坏、侧枝循环建立 (2)枯否氏细胞的功能受抑制：伴有淤积性黄疸者，胆汁酸和胆红素抑制其功能 (3)LPS吸收增加，进入腹腔↑ 后果 (1)使肝组织损伤，引起肝内胆汁淤积，加剧肝功不全； (2)进一步损伤肾功能 (3)使血脑屏障通透性增加，→肝性脑病

24 (五)生物转化功能障碍 1. 药物代谢障碍 (1)药物半衰期延长：增加药物的毒副作用，易发生药物中毒 (2)药物或毒物代谢异常
(3)药物分布发生改变 2. 毒物解毒障碍 肠道吸收的蛋白质代谢终末产物：氨、-GABA、硫醇、酚等→肝性脑病 3. 激素灭活减弱 激素降解、排泄、转化、和储存的主要场所

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26 肝性脑病 (一) 概念 肝性脑病(hepatic encephalopathy): 是继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征
肝昏迷（hepatic coma） （二）、分类： 1.按毒物来源： 外源性：肝硬化，有诱因，血氨↑，慢性、反复发作，预后好 内源性：急性重症病毒性肝炎，无诱因，急，血氨N，预后差 2.按病程分： 急性或亚急性暴发性、急性或亚急性复发性、 慢性复发性、慢性永久性

27 病因 1.同肝功能不全 2.Vascular Disorders. Sinusoidal obstruction
portal hypertension:

28 the distal splenorenal shunt surgery The vein from the spleen is disconnected from the portal vein and reconnected to the top of the left renal vein. The left gastric vein is disconnected from the portal vein and tied off. The blood flows from the varices through the splenic vein, to the left renal vein and empties into the inferior vena cava. The blood flow to the liver is maintained through the portal vein.

29 临床表现 HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷是最后阶段。

30 肝性脑病第一期 第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍 (前驱期)

31 肝性脑病第二期 第二期：睡眠障碍，行为失常、肌张力增高、 扑翼样震颤 (昏迷前期)

32 肝性脑病第三期 第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁 (昏睡期)

33 肝性脑病第四期 第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒 (昏迷期)

34 (severe liver diseases)
肝性脑病的发病机制 严重肝病 (severe liver diseases) ？ 脑病 (encephalopathy) 多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。

35 发病机制(pathogenesis) 一. 氨中毒学说(ammonia intoxication)
二. 假神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis) 三. 氨基酸失衡学说(amino acid imbalance) 四. γ-氨基丁酸(GABA)及其受体的作用(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complex) 五. 多毒物协同作用学说(synergistic actions of multiple toxins)

36 氨中毒学说 ammonia intoxication
证据 1. 肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3↑ 2. 慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。 3. 动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑 4. 临床采用降血氨治疗有效

37 主要论点 NH3 production NH3 clearance （ urea cycle ） NH3 production Under normal condition, the production and the clearance of NH3 is in balance

38 Severe hepatic dysfunction
NH3 production NH3 clearance Severe hepatic dysfunction Hyperammonemia HE

39 NH3 产生 1.肠道：40% 2. 肾： glutamine NH3 +glutaminic acid H+ 肠菌酶 NH3 Pr、尿素 pH NH4+ glutaminase NH3 3. 骨骼肌：腺苷酸分解代谢

40 NH3 清除 肝：鸟氨酸循环→尿素 CO2 + NH3 + 3ATP + Aspartate + 2H2O → Urea + 2ADP + 2 Pi +AMP + PPi + Fumarate 肝、 脑、肾： ammonia+glutaminic acid glutamine

41 肝功能不全时NH3 生成 ↑ 1. 肠道产氨(intestinal)↑
肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌↓肠蠕动↓→消化吸收功能↓→细菌丛生→肠菌酶↑ 未消化蛋白↑ 尿素↑ 出血↑ 2. 肌肉产氨(muscular)↑ 躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解↑ 3. 肾脏产氨(renal)↑ 碱中毒→肾小管腔H+↓→NH3弥散↑ 肠菌酶 Pr、尿素 NH3 pH

42 肝功能不全时血氨清除减少 2.门--体分流 1.鸟氨酸循环障碍 氨绕过肝脏 酶 尿素 氨+CO2 鸟氨酸 精氨酸 氨甲酰 磷酸盐
琥珀酰精氨酸 精氨酸 鸟氨酸 瓜氨酸 酶 肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性

43 × Brain NH3↑ Liver failure 肝衰竭 urea NH3 肠道protein、尿素 NH3 Shunting
Circulation 门- 体分流 Blood NH3↑ ↑ × urea NH3 肠道protein、尿素 NH3

44 来源↑ 去路↓ pH对肠道氨吸收的影响 肠道产氨 liver 合成尿素 肾脏泌氨 通过侧支 循环入血 血氨 肌肉产氨 碱中毒

45 (detrimental effect of ammonia on CNS)
(二) 氨对脑组织的毒性作用 (detrimental effect of ammonia on CNS) 1.干扰脑能量代谢 (disturbing energy metabolism) 2.干扰脑内神经递质 (disturbing cerabral neutrotransmitter) 3.干扰神经细胞膜离子转运 (disturbing membrane ion transport)

46 1.干扰脑能量代谢

47 2.干扰脑内神经递质—神经介质成分改变 × × 丙酮酸 乙酰辅酶A 乙酰胆碱↓ 胆碱 ＋ 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 α-酮戊二酸↓ 谷氨酸↓
NH3↑ × 草酰乙酸 琥珀酸 柠檬酸 α-酮戊二酸↓ 谷氨酸↓ 谷氨酰胺↑ ＋NH3↑ ATP NADH NAD γ-氨基丁酸↑ NH3↑ ×

48 (abnormal neutrotransmitter)
脑内神经递质异常 (abnormal neutrotransmitter) 脑功能 抑 制 disturbed brain function 兴奋性递质 (exciting neurotransmitter)↓ 抑制性递质 (inhibiting neurotransmitter)↑

49 细胞 3. 干扰神经细胞膜离子转运 (disturbing membrane ion transport)
①有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 ②氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。 NH3 K+ K+ Na+-K+-ATP酶 细胞 Na+ Na+

50 氨中毒学说的不足 部分肝昏迷的病人，血氨正常 血氨很高的病人不一定出现昏迷 有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转

51 (false neurotransmitter, FNT)
二. 假性神经递质学说 (FNT hypothesis) 1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功 其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说 主要论点： 严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神经冲动的传递发生障碍，引起CNS功能紊乱。 假性神经递质 (false neurotransmitter, FNT)

52 真递质 FNT 去甲肾上腺素 noradrenaline 苯乙醇胺 phenylethanolamine 多巴胺 dopamine
HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO 去甲肾上腺素 noradrenaline 苯乙醇胺 phenylethanolamine HO CHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO HO 多巴胺 dopamine 羟苯乙醇胺 octopamine

53 FNT形成的机制(mechanism of FNT synthesis)

54 brain liver gut Normal metabolism 酪胺 苯乙胺 MAO 酪氨酸 Tyrosine
phenylalanine Tyramine phenylethylamine 酪胺 苯乙胺 苯丙氨酸

55 Liver failure Shunting 肝衰竭 门- 体分流 羟苯乙醇胺 -羟化酶 苯乙醇胺 Tyrasine tyramine
Octopamine phenylethanolamine -羟化酶 苯乙醇胺 Liver failure 肝衰竭 Shunting 门- 体分流 Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine 酪胺 酪氨酸 苯丙氨酸 苯乙胺

56 FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy)
部位？ Disturbing Neuro-transmission 神经冲动传递受阻 replacing NT (取代) 脑病

57 FNT取代NT的部位 脑干网状结构上行激动系统 嗜睡，昏迷 扑翼样震颤 性格行为改变 锥体外系黑质-纹状体

58 假性神经递质学说的证据 (1)门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑、NE↓ (2)肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度与脑功能紊乱相平行。 (3)L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例

59 假性神经递质学说的不足 (1)肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少

60 三. 血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis)
该学说是假性神经递质学说的补充和发展 历史：Murno观察到肝衰时，血BCAA↓，胰岛素、AAA↑ 氨基酸失衡(Amino acid imbalance) Healthy：支链氨基酸/芳香族氨基酸=3.0 ～3.5 /1 branched aa/aromatic aa＝3.0～3.5/1 (BCAA) (AAA) Liver failure: BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2 往往<1 某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨酸/BCAA可反映脑病昏迷程度

61 氨基酸失衡的机制 (pathogenesis of AA imbalance)
AAA catabolis↓ 肝 liver failure 肝衰竭 Blood AAA↑ 肝、肌肉 胰高血糖素glucagon↑ 蛋白分解代谢↑ 肌肉 胰岛素insulin↑ utilization BCAA↑ Blood BCAA↓

62 氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimental effect of aa imbalance on encephalopathy)

63 AAA↑ BCAA↓ 苯丙aa 酪aa 色aa 羟 化 多巴 多巴胺↓ 去甲肾上腺素↓ × 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧 -羟化 苯乙胺
-羟 化 5-羟色氨酸 5-羟色胺↑ 5-HT 羟化 脱羧 羟 化 脱羧 羟 化

64 色氨酸在肝性脑病中的作用 脑内色氨酸机制 (1)色aa分解 (2)白蛋白游离型
实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。 脑内色氨酸机制 (1)色aa分解 (2)白蛋白游离型 色氨酸的后果 (1)5-HT生成↑ (2)干扰正常递质

65 1. Cerebral FNT↑ 2. Cerebral NT↓ 3. Cerebral 5-HT↑
氨基酸失衡引起脑病的机制 1. Cerebral FNT↑ 2. Cerebral NT↓ 3. Cerebral 5-HT↑ 5-HT既是抑制性介质， 又是假性神经介质！

66 氨基酸失衡学说的不足 1. BCAA/AAA与脑病病情不平行 2. 增加BCAA不一定逆转肝性脑病 3. 食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。

67 四. γ-氨基丁酸学说GABA/benzodiazepines(BZ) receptor complex and hepatic encephalopathy
不足：以动物实验为基础，临床报道少，有待验证 liver failure，GABA ↑ ： 1. Increased GABA in blood and brain 肠道来源 GABA 在肝内清除 BBB 对 GABA的通透性↑ →increased GABA in brain 2. 脑突触后膜 GABA 受体↑

68 GABA作用示意图 GABA Cl- BZ BR GABAR↑ ↑ cell Cl-
                GABA Cl-  BZ       BR GABAR↑ ↑ cell Cl- Liver failure

69 其它因素 硫醇抑制尿素合成而干扰氨的解毒；抑制线粒体呼吸过程；抑制Na-K-ATP酶活性。
酚、吲哚

70 综合学说 1 血NH3 胰高血糖素 血糖 AAA 胰岛素 BCAA 2 NH3 +谷氨酸 谷氨酰胺 促色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入脑
5-HT、假性神经递质 3 氨与GABA的作用相互协同

71 不同类型的肝性脑病机制不同： 慢性：高血氨是主要的因素 爆发性：氨基酸失衡可能更重要

72 肝性脑病的诱因 上消化道出血 氮负荷增加：蛋白质饮食、输血 电解质酸碱平衡紊乱 感染 便秘 脑敏感性：止疼、麻醉剂
其他：外科手术，大量放腹水

73 肝性脑病的治疗原则 谨防诱因 降低血氨 口服乳果糖等 纠正血浆氨基酸失衡 促进正常神经递质功能的恢复 左旋多巴(L-DOPA)
清除体内毒性物质，促进肝功能恢复及肝细胞再生 人工肝⑴透析：应用选择性透析的膜，如聚丙烯晴膜进行血液透析，目的在于清除分子量为0.5-5kD的形成肝昏迷的有害物质，如氨、游离脂肪酸、氨基酸等。⑵吸附：多采用活性碳吸附。 肝移植

74 THANK YOU