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1 临 床 血 脂 学 与动脉粥样硬化 中国动粥网

2 基 础 篇

3 【血脂组成成分】 甘油三酯 参与能量代谢 中性脂肪 参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸 血脂 胆固醇 磷脂、糖脂、固醇、类固醇 类脂

4 【脂蛋白】 由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质, 不能直接在血液中被转运, 同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子, 才能在血液中被运输, 并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。

5 【脂蛋白】

6 【脂蛋白和载脂蛋白】 脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成, 绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成, 并主要经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白(Apo), 现已发现有20余种载脂蛋白。 载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢过程中, 有几种酶也起很重要的作用, 主要包括脂蛋白脂酶(LPL)和甘油三酯脂酶(HTGL)。

7 【载脂蛋白】

8 【载脂蛋白】

9 【载脂蛋白】

10 【脂蛋白的组成】 脂蛋白 分子大小(nm) 化学组成(%) FC PL Apo TG CE CM 80-500 2 5 88 3 VLDL
30-80 7 18 9 54 12 IDL 25-30 19 17 22 33 LDL 20-25 6 41 Lp(a) 26 34 36 HDL2 10 28 44 4 HDL3 8 25 55 14

11 【脂蛋白的大小】 密度 (g/ml) 直径 (nm) 0.95 1.006 1.02 1.10 1.15 1.20 5 10 20 40
乳糜 微粒 0.95 CM VLDL 1.006 IDL 1.02 CM残粒 LDL Lp(a) 1.10 HDL2 1.15 直径 (nm) HDL3 1.20 5 10 20 40 60 80 500

12 【脂蛋白的大小】 CM,VLDL, IDL LDL HDL > 30 nm 20–22 nm 9–15 nm
Potentially anti- inflammatory Potentially proinflammatory Doi H et al. Circulation 2000;102: ; Colome C et al. Atherosclerosis 2000; 149: ; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:

13 CM VLDL 【富含TG的脂蛋白】 TG CE PL FC Apo 90~95% 50~65% 2~4% 8~14% 2~6%
12~16% FC ~1% 4~7% Apo 1~2% 6~10% 80~1000nm 30~80nm

14 LDL HDL 【富含胆固醇的脂蛋白】 TG CE PL FC Apo 5~6% ~7% 35~45% 10~20% 22~26% 25%
6~15% ~5% Apo 22~25% ~45% 20~25nm 8~13nm

15 【 LDL的结构】 单层PL和FC 亲水性外壳 ApoB TG和CE 疏水性内核
Murphy HC et al. Biochemistry 2000;39:

16 【 HDL的结构】 单层PL和FC 亲水性外壳 ApoA-I TG和CE 疏水性内核 ApoA-II
Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:

17 【 HDL的亚分类】 形状分类 组成分类 大小分类 饼形 球形 A-I HDL A-I/A-II HDL A-II HDL HDL2b
HDL3c Rye KA et al. Atherosclerosis 1999;145:

18 【脂蛋白】

19 【脂蛋白】

20 【脂肪的贮存、动员和运输】 脂 肪 贮存 动员 LP FFA 食物 脂肪 消化 吸收 CM GLU 外周组织 LP 氧化利用

21 【TG的分子结构】 O fatty acid (1) CH2-O-C-(CH2)14-CH3 fatty acid (2) O
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O-CH O fatty acid (3) CH2-O-C-(CH2)16-CH3 glycerol

22 【TG的分解】 LPL 甘油 三酯 LPL 甘油 二酯 LPL 甘油 单酯 LPL 甘油 FFA FFA FFA
R1COOH + R2COOH R3COOH + 3H2O 甘油 三酯 LPL 甘油 二酯 LPL 甘油 单酯 LPL 甘油 FFA FFA FFA

23 【脂肪酸的氧化】 脂肪酸的活化 脂肪酸的转运 β-脂肪酸氧化

24 脂肪酸的活化就是脂肪酸的羧基与CoA酯化成脂酰CoA的过程。
【脂肪酸的活化】 脂肪酸的活化就是脂肪酸的羧基与CoA酯化成脂酰CoA的过程。 ATP AMP+PPi O O R-C-OH CoA-SH R-C-SCoA COSCoA合成酶

25 【脂肪酸的转运】 肉碱分子结构 CH3-N+-CH2-CH-CH2-COO- OH CH3 R-C-SCoA O R-C-SCoA O 肉碱
线粒体 内膜 细胞质 线粒体基质 R-C-SCoA O R-C-SCoA O 肉碱 肉碱 肉碱 载体 蛋白 肉碱脂酰转移酶I 肉碱脂酰转移酶II H-SCoA R-C-肉碱 O R-C-肉碱 O H-SCoA

26 【β-脂肪酸氧化】 肝细胞 重复循环…… 线粒体 FAD β-脂肪酸螺旋 FAD+H2 CoASH H2O NAD++H+ NAD+

27 【脂肪酸的氧化】

28 【脂肪酸的合成】 乙酰CoA的来源和转运 乙酰CoA的羧化 脂肪酸链的合成

29 【乙酰CoA的来源和转运】 来源 脂肪酸b-氧化 丙酮酸氧化脱羧 氨基酸氧化

30 【乙酰CoA的来源和转运】

31 【乙酰CoA的柠檬酸穿梭】 柠檬酸 柠檬酸 CoA CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 草酰乙酸 草酰乙酸 苹果酸 苹果酸 丙酮酸 丙酮酸
线粒体 内膜 线粒体基质 细胞质 柠檬酸 柠檬酸 CoA CoA ATP 乙酰CoA ADP+Pi 乙酰CoA 草酰乙酸 草酰乙酸 NADH+H+ NADH+H+ ADP+Pi ADP+Pi NAD+ NAD+ 苹果酸 苹果酸 ATP ATP CO2 CO2 丙酮酸 丙酮酸

32 【乙酰CoA 的羧化】 在脂肪酸的合成过程中，参入脂肪酸链的二碳 单位的直接提供者并不是乙酰CoA，而是乙酰CoA的羧化产物 —— 丙二酸单酰CoA。 ATP ADP+Pi O O CH3-C-SCoA + HCO H+ HOOC-CH2-C-SCoA 乙酰CoA羧化酶 乙酰CoA 丙酰CoA

33 【脂肪酸合酶系统】 中央巯基 外围巯基 脂肪酸合酶系统（FAS）是一个多酶复合体，它包含六种酶和一个辅助蛋白： ① 乙酰CoA-ACP转移酶
③ b -酮脂酰-ACP合酶 ④ b -酮脂酰-ACP还原酶 ⑤ b -羟脂酰-ACP脱水酶 ⑥ 烯脂酰-ACP还原酶 脂酰基载体蛋白（ACP） 中央巯基：ACP巯基 外围巯基：b-酮脂酰-ACP合酶巯基 中央巯基 外围巯基 ③ ④ ACP ② ⑤ ① ⑥

34 【ACP的分子结构】 磷 酸 泛 酸 巯基乙胺 Ser 侧链 多肽链 4‘-磷酸泛酰巯基乙胺

35 ACP辅基犹如一个转动的手臂，以其末端的巯基携带着脂酰基依次转到各酶的活性中心，从而发生各种反应。
④ ③ ACP辅基犹如一个转动的手臂，以其末端的巯基携带着脂酰基依次转到各酶的活性中心，从而发生各种反应。 ⑤ ACP ② ① ⑥

36 【脂肪酸链的合成】 中央巯基 外围巯基 ① 乙酰CoA-ACP转移酶 ② 丙酰CoA-ACP转移酶 ③ b -酮脂酰-ACP合酶
乙酰基 NADPH NADP+ 中央巯基 外围巯基 ① 乙酰CoA-ACP转移酶 ② 丙酰CoA-ACP转移酶 ③ b -酮脂酰-ACP合酶 ④ b -酮脂酰-ACP还原酶 ⑤ b -羟脂酰-ACP脱水酶 ⑥ 烯脂酰-ACP还原酶 b-酮脂酰基 ④ b-羟脂酰基 ③ ⑤ CO2 乙酰基 ACP H2O 丙酰基 反式-D2-烯脂酰基 HSCoA ② 丙酰 CoA ⑥ NADPH 乙酰基 脂酰基 NADP+ ① HSCoA HSCoA 乙酰基 HSCoA 脂酰 CoA 乙酰 CoA FFA

37 【脂肪酸链的合成】

38 【脂肪酸的合成】 细胞质 乙酰CoA 乙酰CoA 乙酰CoA 丙酰CoA C2 C2 C2 C2 C2 C2 C2 C2 C16 C4 C6

39 【胆固醇的合成】 乙酰CoA 乙酰乙酰CoA HMG-CoA MVA 甲羟戊酸5-焦硫酸 异戊烯焦硫酸 法呢焦硫酸 羊毛醇固醇 鲨烯

40 【脂蛋白代谢】 LP代谢 饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程 外源性代谢
内源性代谢 饮食摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成CM及其代谢过程 由肝脏合成VLDL, 后者转变为IDL和LDL,LDL 被肝脏或其它器官代谢的过程 HDL的代谢——胆固醇逆转运（RCT）

41 1 2 3 【脂蛋白外源性代谢】 CM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内的合成 CM在血液中的转运 CM残粒在肝脏的分解 STEP STEP

42 【CM代谢】 TG,FC,PL,FFA FC TG,CE 肠壁细胞 ApoE-R FFA CM 残粒 CM LPL HDL 激活

43 【VLDL、IDL、LDL代谢】 HDL CM残粒 GLU 脂肪动员 肝脏合成 CM残粒 LDL转运 肝脏合成 组装 FFA VLDL
CE D HDL E CM残粒 GLU 脂肪动员 肝脏合成 CETP A C TG E C 激活 CM残粒 LDL转运 肝脏合成 CE 组装 B100 TG LPL FFA CE VLDL B100 C B-R E-R LDL-R 脂肪组织 与肌肉 E B100 CE TG VLDL-R TG E CE LPL IDL B100 LDL 肝外细胞 FFA SR-A LDL-R

44 【胆固醇的逆向转运(RCT)】 胆固醇自肝外细胞（SMC、 Mф ）的移出 HDL运载的胆固醇的酯化和CE的转运 胆固醇在肝脏的代谢

45 【FC从巨噬细胞中的流出】 PPARs oxysterols A-I LXR/RXR FC FC ABCA1 n-HDL
Fibrates, TZDs PPARs oxysterols A-I LXR/RXR FC FC ABCA1 New agents n-HDL

46 【胆固醇的逆向转运(RCT)】 SR-BI Cell Membrane Liver LDL receptor CE CE FC LCAT
CETP HDL HDL TG Free cholesterol (FC) TG Triglycerides VLDL, IDL, LDL Peripheral CE Cholesterol esters tissues LCAT Lecithin cholesterol acyltransferase CETP Cholesteryl ester transfer protein

47 【胆固醇的逆向转运(RCT)】 Bile A-I A-I FC CE CE LCAT FC FC FC CE ABCA1 SR-BI
Nascent HDL Macrophage Liver Mature HDL

48 【HDL的亚型和RCT】 大小分类 HDL2b HDL2a HDL3a HDL3b HDL3c

49 【胆固醇的逆向转运(RCT)】 食 物 FC SMC Mф 胆汁 FC HDL nHDL CE BA 积累 CM 残粒 CE FC VLDL
溶血性卵磷脂 卵磷脂 食 物 FC C LCAT AI ABC1 SMC Mф CE FC D CE ACAT D 激 活 AI 胆汁 CE C E C E AI FC HDL nHDL CE CETP Foam Cell BA CE E E CEH ACAT CE C CE 积累 CM 残粒 HDL-R CE B FC B VLDL IDL CEH ACAT E E SR-A CE E-R LDL-R 氧化修饰 CE 肾上腺皮质 性腺 B LDL LDL-R

50 【脂蛋白代谢】 LDL HDL2 IDL HDL3 HDL VLDL CM残粒 nHDL CM ⑨ ⑩ B-100 AI ⑨ ⑧ B-100
肝外细胞 LDL-R ⑨ LDL B-100 TG 水解 SR-A ⑩ HDL2 AI AII LPL HTGL CE 脂肪组织 与肌肉 ⑨ HDL-R ⑧ LCAT IDL B-100 E FC 14 VLDL-R B-R,E-R HDL3 AI AII C-II E E-R 合 成 ⑥ HDL ④ CE ⑥ VLDL B-100 C-II C-I E LPL TG ⑦ TG 水解 CM残粒 B-48 E ⑤ CE 13 CE 11 LCAT nHDL AI AII E ② 合 FC 成 激活 ③ C-II E LPL TG水解 CM B-48 AI 12 ① 合成 小肠

51 【脂蛋白代谢】 食物中的脂质有甘油三酯，胆固醇等，以TG为主。TG经胰脂肪酶水解后，经肠道吸收于肠粘膜细胞内再合成TG(外源性TG)，同时还有Ch、PL、ApoAⅣ、B48与之结合形成CM，进入淋巴管由胸导管再送到血液(图中①)。流入血液中的CM，从HDL接受ApoCⅡ、E及CE(图中②)，各脏器毛细血管内皮细胞表面的LPL被ApoCⅡ活化水解CM(图中③)，使之转变成仅有ApoB48和ApoE为主的CM残粒，被肝细胞的ApoB、E受体识别并摄取入肝细胞(图中④)。CM在血液中半寿期为5-15分钟，空腹时，血中一般无CM存在。 ①

52 【脂蛋白代谢】 体内肝将糖及游离脂肪酸合成TG(内源性TG)，再与Ch、ApoB100、ApoCⅡ及ApoE等结合形成VLDL释放入血中(图中⑤)，血中VLDL再接受HDL上转移的ApoCⅡ、E、CE(图中⑥)又在各组织毛细血管壁的LPL作用下，使其核心的TG不断水解(图中⑦)，而后转变成LDL或者VLDL残粒，大部分被肝摄取，也可能被肝外摄取一小部分。血浆中VLDL很不均一，大颗粒的含TG高者可迅速清除，仅10%左右转变成LDL；小颗粒含TG少的VLDL清除较慢，40%转变成VLDL残粒。经肝细胞的LDL受体摄取(图中⑧)，一部分又经LPL和HL作用水解TG成脂肪酸，供组织细胞利用，使其表面积缩小，并变成ApoB100为主的LDL。LDL一部分经肝及肝外LDL受体识别摄取入肝内(图中⑨)；一部分氧化后经肝及肝外组织清道夫受体 识别入肝外组织细胞(图中⑩)。 ②

53 【脂蛋白代谢】 HDL是肝(图中⑾)和小肠(图中⑿)合成的一种脂蛋白，有从末梢组织运送Ch到肝内处理的生理功能。LCAT使卵磷脂的FFA转移到Ch上催化进行胆固醇酯化反应，HDL是其最适底物。刚合成分泌的HDL为新生HDL，呈圆状，含ApoE多，经LCAT作用转变成球状HDL3。图中⒀再转变成HDL2(图中⒁)。粘膜细胞也可合成一部分新生HDL(图中⑩)，HDL还可将ApoCⅡ、ApoE、CE转运给CM (图中②)及VLDL (图中⑥) 。 ③

54 CM LDL VLDL HDL 【脂蛋白的生理功能】 将食物中的TG从小肠转运到肝脏 转运胆固醇到肝外组织细胞
将胆固醇从周围组织转运到肝脏

55 【脂蛋白的临床意义】 CM可能与AS有关。 VLDL水平升高是CHD的危险因子。 IDL一直被认为具有致AS作用。
LDL是首要的致AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL, 具有更强的致AS作用。 HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白, 是冠心病的保护因子。

56 【脂蛋白的临床意义】 LDL CM VLDL HDL

57 【载脂蛋白】 √ Apo LP AI AII AIV B100 B48 CII CIII E CETP (a) CM VLDL IDL
HDL LP(a)

58 【载脂蛋白的生理功能】 Apo分类 生 理 功 能 AI AII AIV B100 B48 CII CIII E CETP
激活LCAT, 使FC酯化;参与RCT AII 抑制LCAT活性;激活HTGL(?) AIV 激活LCAT;参与RCT;介导HDL与肝细胞结合(?);辅助CII激活LPL;调节食欲 B100 介导LDL与LDL-R结合的配体 B48 为CM合成和分泌所必需, 参与外源性脂代谢 CII 激活LPL;激活LCAT;抑制HTGL活性(?) CIII 抑制LPL活性;竞争性与肝细胞膜受体结合, 抑制肝脏对HDL的摄取 E 作为配体与LDL受体和Apo E受体结合 CETP 参与RCT,介导HDL中的CE与VLDL中的TG等交换，亦促进HDL中的胆固醇净转运

59 临 床 篇

60 【高脂血症的定义】 高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现, 严格说来应称为高脂蛋白血症。 近年来, 已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而, 有人建议采用脂质异常血症, 并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。

61 【高脂血症的诊断标准】 NCEP ATP III (2001),USA 水平 血浆TC水平 血浆TG水平 mmol/L mg/d 合适水平
<5.2 <200 <1.7 <150 临界高值 5.2～6.2 200～240 1.7～2.2 150～199 高脂血症 >6.2 >240 >2.3 >200 低HDL-C血症 <1.0 <40 Cleeman J I. JAMA,2001;285:

62 【高脂血症的诊断标准】 高脂血症诊断标准(1997),中国 水平 血浆TC水平 血浆TG水平 mmol/L mg/d 合适范围
<5.20 <200 <1.70 <150 边缘升高 升 高 >5.72 >220 >1.70 >150 低HDL-C血症 <0.91 <35 高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志： 1997

63 【高脂蛋白血症分型】 高脂蛋白血症分型(1970),WHO ↑→ ↑↑ ↓→ 表型 血浆4℃ 过夜外观 TC TG CM VLDL LDL
备注 I 奶油上层 下层清 ↑→ ↑↑ ↓→ 易发胰腺炎 IIa 透明 → 易发冠心病 IIb ↑ III 奶油上层 下层混浊 ↓ IV 混浊 V

64 【高脂血症临床表现】 脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的AS, 产生CHD和周围血管病等
家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓 TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎

65 【原发性高脂血症】 在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。这是一类多因素所引起的疾病, 是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性高脂血症的病因已明确。 引起原发性高脂血症的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重, 其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。已知可引起高脂血症的基因异常包括: LDL受体突变, Apo B100缺陷, Apo E突变, LPL和Apo CII异常等。

66 【继发性高脂血症】 继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。
可引起血脂升高的常见疾病有甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。此外, 某些药物如利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。

67 【家族性高脂血症】 常用名 基因 缺陷 临床特征 表型分类 家族性高胆固醇血症 LDL-R缺陷
以TC升高为主,伴轻度TG升高, LDL-C明显增高,可有肌腱黄色瘤,多有CHD和高脂血症家族史 II IIb 家族性ApoB100缺陷症 ApoB100缺陷 同上 家族性混合型高脂血症 不清楚 TC和TG均升高, VLDL和LDL都增加, 无黄色瘤, 家族成员中有不同型高脂蛋白血症, 有冠心病家族史 IIb 家族性异常β-脂蛋白血症 ApoE 异常 TC和TG均升高, CM和VLDL残粒以及IDL明显增加, 有掌皱黄色瘤,多为ApoE2表型 III 家族性高TG血症 LPL 异常 以甘油三酯升高为主, 可有轻度胆固醇升高, VLDL明显增加 IV

68 【影响脂蛋白代谢的因素】 基 因 饮 食 肥 胖 运 动 激 素 年 龄

69 饮食 【饮食对血脂的影响】 成分 食量 TC 饱和 FA 影响TG水平
胆固醇摄入量从每日200mg/d增加为 400mg/d,可升高血胆固醇5mg/dL TC 成分 机制可能与肝脏胆固醇含量增加, LDL受体合成减少有关 饮食 饱和 FA 饱和FA摄入量占总热量的从7%增加为14%, TC增高大约20mg/dL, 其中多数为LDL-C 抑制CE在肝内合成; 促进无活性的非酯化TC转入活性池; 促进调节性氧化类固醇形成; 降低细胞表面LDL受体活性; 降低LDL与LDL受体的亲和性。 食量 影响TG水平

70 【年龄、性别对血脂的影响】 人在出生时脐带血中总胆固醇、LDL-C、HDL-C和甘油三酯均较低。6个月后上升较快，青春期前上升较缓慢，成年期男、女两性血脂水平随年龄增高而继续增高，直到50~55岁。随着年龄的增加, 体重也会增加。但是, 依年龄增加而伴随的胆固醇升高并非全是体重增加所致。有人发现老年人的LDL受体活性减退, LDL分解代谢率降低, 也是年龄效应的原因。老年人LDL受体活性减退的机制尚不清楚, 可能是由于随着年龄的增加, 胆汁酸合成减少, 使肝内胆固醇含量增加, 进一步抑制LDL受体的活性。现有资料表明, 除体重因素外, 年龄本身可使血浆胆固醇增加0.78mmol/L(30mg/dL)左右。 在45～50岁前, 女性的血胆固醇低于男性, 随后则会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。已知在人类和动物,雌激素能增加LDL受体的活性。妇女绝经后总胆固醇可增高大约0.52mmol/L(20mg/dL)。

71 【胆固醇是CHD发病的最重要危险因素】 对兔喂饲高胆固醇食物可在短时间内诱发动脉粥样硬化，并引起心肌缺血和心肌梗死。
LDL受体或载脂蛋白基因突变或缺失，可引起严重的血浆胆固醇升高，伴随出现严重的动脉粥样硬化。 重度血浆胆固醇浓度升高的患者如纯合子型家族性高胆固醇血症可在青少年时期就出现严重的冠状动脉粥样硬化, 反复发生心肌梗死。 大量的临床流行病学资料都一致证明, 人群中血浆胆固醇水平与冠心病发病和死亡率呈明显正相关。 积极降低血浆胆固醇浓度无论是对已患冠心病或是对无冠心病者都可预防冠脉事件（急性心肌梗死、心绞痛发作、冠脉猝死）的发生。 临床研究采用定量冠脉造影分析法观察到，积极降脂治疗可使因动脉粥样硬化造成的冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。

72 【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】
七国研究(Seven Countries Study) 这是当时规模最大和设计最严密的一项跨国流行病学研究，开创了多中心协作研究的先河，该项研究于1958年起由美国明尼苏达大学的Aucel Keys教授为首主持， 对美国、 荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国16个队列的12763名40～59岁的男性进行长达10年的调查, 结果表明人群中血浆总胆固醇水平对冠心病死亡率的影响十分显著。 Verschuren W M M,et al. JAMA,1995,274:131

73 【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】
美国弗莱明汉心脏研究（Framingham Heart Study, FHS） FHS对弗莱明汉全镇28000居民中的30～60岁的5209名男女对象，每２年对有关心血管病的相关检测项目复查一次。旨在探讨遗传与环境因素对冠心病的影响以及它们之间的作用。通过30年的追踪观察证实，血浆总胆固醇高于7.8mmol/L(300mg/dL)者中，90％的患者可发生冠心病，有心肌梗死史的男性平均血浆总胆固醇达6.3mmol/L(244mg/dL)，绝大多数患者血浆总胆固醇为5.2～7.0mmol/L( 200 ～270mg/dL)。 Kannel W B, et al. Ann Intern Med, 1979,90:85

74 【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】
多危险因素干预试验(MRFIT) (MRFIT)对356222名男性进行为期6年的研究, 结果表明冠心病死亡的危险随年龄与血总胆固醇两者增高而进行性增高。血浆胆固醇水平与发生冠心病的危险构成一条连续的曲线。即使血总胆固醇水平低于5.2mmol/L(200mg/dL)者，冠心病的危险仍随血总胆固醇水平上升而轻度增高；只是血总胆固醇超过5.2mmol/L(200mg/dL) 以后，冠心病发生的危险随总胆固醇的增高而更为明显。 Stamler J D, et al. JAMA, 1986,256:2823

75 【高脂血症的国际流行病学研究】 安息日信徒研究 Seventh Day Adventist Study 国际动脉粥样硬化研究方案
International Atherosclerosis Project,IAP 斯德歌尔摩研究与巴黎前瞻性研究 Stockholm Study and the ParisProspective Study 美国全国性协作研究 The US National Cooperative Pooling Project 英国白厅研究 Whitehall Study 英国地区性心脏研究 British Regional Heart Study, BRHS 多危险因素干预试验 Multiple Risk Factory Intervention TrialMRFIT 脂质研究临床 Lipid Research Clinics,LRC 美国健康与营养调查研究 The National Health and NutritionExamination Surveys, NHANES 加拿大魁比克心血管病前瞻性研究 Prospective result from theQuebec Cardiovascular Study 十七国人均TC水平与死亡率的比较研究 高密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂与冠心病发病率的关系 thePROCAM Experience

76 【高脂血症的国内流行病学研究】 北京和广州工农人群营养因素与血脂水平关系的研究 北京不同年龄组人群的血脂与脂蛋白水平的调查分析
高血压患者的血脂、脂蛋白、载脂蛋白水平的研究 高血压、冠心病、脑卒中一级预防研究 北京市首都钢铁公司男工冠心病危险因素前瞻性研究 长沙市中老年人的血脂水平的调查分析 新疆维、哈、汉三民族血脂含量及有关影响因素的研究 关于人群血清胆固醇水平与膳食营养因素的研究 血清脂蛋白(a)的调查分析 国人载脂蛋白及其基因型的测定

77 【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】
北欧辛伐他汀生存研究(4S) 冠心病二级预防试验，是对冠心病患者合并高胆固醇血症进行降脂治疗，观察降低血浆胆固醇浓度对冠心病死亡率和致残率的影响。研究对象包括4444例年龄为35~70岁冠心病患者，采用随机、双盲、安慰剂对照试验。随机分为辛伐他汀(20mg/d)治疗组或安慰剂组,平均随访5.4年（存活者4.9~6.3年）。结果显示辛伐他汀治疗使总胆固醇、LDL-C与甘油三酯分别平均下降25％、35％与10％，HDL-C上升8％。同时, 辛伐他汀治疗组总的死亡危险性降低30%, 冠心病死亡的危险性降低42%。 The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet, 1994,344:1383

78 【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】
西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS) 该项研究是观察控制高胆固醇血症对冠心病一级预防的效果。采用双盲、随机、安慰剂对照试验方法, 对尚未确诊冠心病而有多项危险因素的人群进行研究。治疗组接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均随访4.9年。结果是普伐他汀治疗后血总胆固醇下降20％，LDL-C降低26％, HDL-C增加5%, 甘油三酯降低12%。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险度相对减低31％，其中明确的冠心病死亡降低28％，且治疗组非心血管事件的死亡率并不增高，各种原因的总死亡率降低了22％。 Shepherd J, et al. N Engl J Med, 1995,333:1301

79 【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】
胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE) 该研究是为了评估对于血浆胆固醇水平并无明显升高的冠心病患者应用普伐他汀进行降胆固醇治疗能否降低冠心病事件发生率。研究对象为4159例(男性3583例, 女性576例)冠心病患者(原有心肌梗死史),平均年龄59±9岁, 总胆固醇<6.2mmol/L(240mg/dL), 且LDL-C为3.0~4.5mmol/L (115~170mg/dL), 采用随机双盲安慰剂对照的试验方法。随访时间为5年(中位数4.62年)。结果显示普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低28%, 总胆固醇降低20%, 而HDL-C则升高5%,甘油三酯降低14%; 治疗组的冠心病死亡与再发生心肌梗死较对照组降低24%, 脑血管意外事件减少31%, 而非心血管病事件发生率和死亡率两组间无显著性差异。 Sacks F M,et al. N Engl J Med,1996,335:1001

80 【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】
普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(LIPID) 评估普伐他汀在胆固醇水平不同的心血管疾病患者中预防心血管疾病发作和死亡的作用。研究对象为9014例(男性7458例, 女性1556例)冠心病患者(原有心肌梗死或不稳定型心绞痛史), 年龄31~75岁, 总胆固醇<4.0～7.0mmol/L(155~271mg/dL), 甘油三酯<5.0mmol/L (445mg/dL)。采用随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。治疗组(4512例)给予普伐他汀40mg/天, 随访时间中位值为6.1年。结果表明普伐他汀治疗组LDL-C水平较对照组降低25%, 总胆固醇降低 18%, 而HDL-C则升高5%, 甘油三酯降低11%。治疗组的冠心病死亡率较对照组降低24%(P<0.001), 各种原因死亡的危险性降低22%, 脑血管意外事件减少19%。而非心血管病事件发生率和死亡率在两组间无显著性差异。 The Long-Term Intervention with Pravastatin in ischaemic disease（LIPID）study group. N Engl J Med,1998,339:1349

81 【降低胆固醇减少CHD发病率和死亡率的循证医学研究】
空军／得州冠状动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/TexCAPS) 冠心病一级预防研究，对非冠心病患者且血浆胆固醇水平不升高或轻度升高者进行降脂治疗观察。研究对象为相对较少冠心病危险因素及相对较正常血脂水平（平均LDL-C3.9 mmol/L, HDL-C0.9mmol/L, TC5.8mmol/L）者6605名;治疗：洛伐他汀20 mg/d；LDL-C控制不满意，洛伐他汀40 mg/d, 使LDL-C＜2.8mmol/L，随访5.2年。普伐他汀治疗组LDL-C下降25%，HDL-C上升6%，甘油三酯下降15%，对照组血脂水平无明显变化。治疗组首次冠脉事件的发生率较对照组下降37%，致死性或非致死性心肌梗死，不稳定型心绞痛的发生率分别下降40%、32%。心血管事件的死亡率下降25%。 Doans J R. et al. JAMA, 1998;279:1615

82 【高脂血症的国际大规模临床研究】 从六十年代起,一系列的降低血浆总胆固醇(TC)水平以期减低冠心病(CHD)发生率和死亡率的大规模临床干预试验，为临床血脂的研究和CHD的防治，积累了科学的依据和丰富的经验，为使CHD发生率与死亡率的下降作出了卓越的贡献。 血脂研究临床中心与CHD一级预防试验 (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial) (LRC-CPPT) Kuopio动脉粥样硬化预防研究 (KAPS) 普伐他汀限制冠状动脉粥样硬化I (PLAC I) 西苏格兰冠心病预防研究 (WOSCOPS) 多中心抗动脉粥样瘤研究 (MAAS) 北欧辛伐他汀生存研究 (4S) 普伐他汀限制冠脉粥样硬化研究II (PLAC-II) 普伐他汀对冠心病患者冠状动脉粥样病变消退影响的研究 (REGRESS) 普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预 (LIPID) 吉非罗齐冠心病冠脉造影试验 (LOCAT) 苯扎贝特对年青男性心肌梗死后冠心病进展影响研究 (BECAIT) 赫尔辛基心脏研究 (Helsinki Heart Study, HHS) 世界卫生组织协作试验 (WHO Cooperative Trial) 空军得州克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究 (AFCAPS/TexCAPS) 胆固醇和冠心病复发事件试验 (CARE) 加拿大冠状动脉粥样硬化干预试验 (CCAIT) 手术控制高脂血症试验 (POSCH) 冠心病干预研究 (Coronary InterventionsStudy, CIS) 饮食与再梗死试验 (DART) 欧洲协作研究 (The European Collaborative Trial) 奥斯陆一级预防试验 (Oslo Primary Prevention Trial) 多危险因素干预试验 (MRFIT) 降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之一 (Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study, CLAS-I) 降低胆固醇与的动脉粥样硬化研究之二 (Cholesterol-Lowering Atherosclerosis Study, CLAS-II) 无症状性颈动脉斑块研究 (ACAPS) 老年人降胆固醇计划 (CRISP) 监测动脉粥样硬化消退研究 (MARS) 家族性动脉粥样硬化治疗研究 (FATS) 圣托马斯粥样硬化消退研究 (St Thomas' Atherosclerosis Regression Study, STARS) 冠心病药物治疗方案 (coronary Drug Project, CDP) 洛杉矶退伍军人研究 (Los Angeles Veterans Study, LAVS)

83 【动脉粥样硬化的发病机理】 脂源性学说 内皮细胞损伤学说 受体缺失学说 细胞因子学说 氧化学说 癌基因学说

84 【动脉粥样硬化研究领域的学者】 Daniel Steinberg Russell Ross Peter Libby

85 【动脉粥样硬化的发病机理】 在易损部位内膜血浆脂蛋白的内流和聚集； 局部内膜单核细胞-巨噬细胞修复；
在内膜通过平滑肌细胞、巨噬细胞和内皮细胞而形成一系列的活性氧或自由基团； 内膜脂蛋白通过活性氧形成氧化修饰，产生一系列氧化修饰脂蛋白，例如Ox-LDL、Ox-Lp（a）； 通过非下调巨噬细胞清道夫受体或多种受体摄取氧化修饰的脂蛋白而形成泡沫细胞； 泡沫细胞坏死最可能是由于氧化修饰的LDL的细胞毒作用； 平滑肌细胞移至动脉内膜并增殖，PDGF被认为起着化学吸引的作用。纤维母细胞生长因子可能调节平滑肌细胞增殖； 斑块破裂主要在巨噬细胞最密集部位。通过巨噬细胞释放的蛋白水解酶可激发斑块破裂，最终导致附壁的阻塞性血栓形成； 自身免疫炎症可能是由于Ox-LDL顶端表皮的抗原性所致。

86 【正常的动脉血管内皮】

87 【动脉壁的结构】 单核细胞 巨噬细胞 内膜 内皮细胞 T细胞 内膜 基底 平滑肌细胞

88 【ICAM-1和VCAM-1】 内皮细胞可合成与分泌粘附分子，如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管粘附分子-1（VCAM-1）。ICAM-1和白细胞表面β2整合素结合，主要促进白细胞和EC间的粘连，而VCAM-1主要介导单核细胞和EC间的粘连。 对家兔大动脉内皮的研究发现，致动脉粥样硬化饮食能够迅速诱导VCAM-1的动脉内皮的表达。 Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:

89 【VCAM-1在家兔动脉内皮的表达】 3 weeks on atherogenic diet
Li H et al. Arterioscler Thromb 1993;13:

90 【炎性细胞在动脉内皮的粘附】 Mono T PMN B

91 【Monocyte对EC穿越】 Monocyte Endothelium MCP-1 SMC

92 【单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)】 单核细胞和T淋巴细胞向血管壁的迁移以及与内皮细胞（EC）的粘附是AS形成的早期反应，这一过程受多种因素的影响，其中最重要的是单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和白介素-8（IL-8），它们分别对单核细胞和T淋巴细胞有很强的趋化活性。 MCP-1可能由动脉内皮细胞和平滑肌细胞分泌产生，并受血管壁形成的环形张力（cyclic stretch;CS）、氧化修饰的LDL（Ox-LDL）等多种因素调控。 Navab M et al. J Clin Invest 1991;88:

93 【 MCP-1的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】
LDL-R –/– MCP-1 +/+ LDL-R –/– MCP-1 –/– Gu L et al. Mol Cell 1998;2:

94 【 MCP-1的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】
30 25 20 % Aortic Surface Stained Oil Red Staining 15 ** 10 * 5 +/+ -/- +/+ -/- Time on Diet: 12 – 14 weeks 20 – 25 weeks *P = compared to +/+ **p = compared to +/+ Gu L et al. Mol Cell 1998;2:

95 【巨噬细胞的激活与增殖】 VCAM-1 MCP-1 M-CSF

96 【巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)】 在AS形成过程中，EC、SMC、巨噬细胞和T淋巴细胞可合成、释放PDGF、FGF、M-CSF、EF-1和AngII等多种细胞因子，参与细胞粘附、迁移、分泌、增殖等过程，在此过程中SS和CS能促进细胞因子的表达。其中M-CSF负责巨噬细胞的激活、分泌、增殖、聚集和趋化作用。

97 【M-CSF在家兔粥样硬化动脉内皮的表达】
Smith JD et al. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92: Qiao JH et al. Am J Pathol 1997;150:

98 【 M-CSF的缺乏可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成】
+/+ op/+ op/op Rajavashisth T et al. J Clin Invest 1998;101:

99 【动脉粥样硬化斑块的结构】 Fibrous cap Lumen Lipid Shoulder Core Intima Elastic
laminæ Internal Media External

100 【动脉粥样硬化斑块的结构】 Lumen Intima Lipid core Fibrous cap Media – T lymphocyte
– Macrophage foam cell (tissue factor+) – “Activated” intimal SMC – Normal medial SMC Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.

101 【动脉粥样硬化斑块的结构】 纤维帽 脂质内核

102 【动脉粥样硬化SMC和M中胶原纤维的表达 】
Galis ZS et al. J Clin Invest 1994;94:

103 【动脉粥样硬化斑块形成 】

104 【动脉粥样硬化血栓形成 】 1 mm 纤维帽 血栓 脂核

105 【动脉粥样硬化血栓形成 】

106 【主动脉壁 (Weigert 染色×10) 】 对照组 高脂组 治疗组 ↙ ↙ ↙

107 【泡沫细胞 】

108 【粥样斑块 】 Lipid Thin Cap Macrophages Fibrotic Thick Cap No Macrophages
Moreno PR, et al. Circulation 2002;105:

109 【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用 】
单核细胞 管腔 LDL 穿越 粘附 VCAM-1 ICAM-1 内皮细胞 MCP-1 LDL PDGF FGF M-CSF EF-1 内膜 氧化修饰 LDL 细胞增殖、退化 SR-A 巨噬细胞 泡沫细胞 Ross R. N Engl J Med 1999;340:

110 effect on arterial cells
Endothelium Blood Monocyte Circulating LDL “ Trapped ” LDL Sub-endothelium Oxidative stress * Minimally modified Fully Pro- atherogenic effect on arterial cells Cytotoxicity Macrophage Foam cell Atherosclerotic lesion HDL, VLDL, LDL, Lp (a) Smooth muscle cells

111 【ox-LDL在动脉粥样硬化形成中的作用 】

112

113 【动脉粥样硬化的形成】

114

115

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117

118 【ox-LDL引起动脉粥样硬化的机理】 沉积在动脉粥样斑块上的脂质是来源于血浆中低密度脂蛋白(LDL)。胆固醇及其酯在血管壁内的聚集很可能与两条途径有关: 一是依靠内皮细胞(和血管壁内的其他细胞)膜上的特异性受体进行的主动摄取; 二是经过非受体途径被动性进入, 如在严重内皮损伤时。 血管壁内和动脉粥样硬化损伤处的所有主要细胞都能氧化LDL, 产生氧化型LDL(Ox-LDL)。但是, 在动脉样硬化的早期阶段, 内皮细胞对LDL的轻度氧化可能是至关重要的。 轻度氧化的LDL或微小修饰的LDL(mmLDL)在引起单核细胞、巨噬细胞聚集方面具有启动因子的作用。 巨噬细胞吞噬了大量的Ox-LDL后就衍变成泡沫细胞，巨噬细胞或泡沫细胞内的脂质饱和后, 无论破裂与否, 都可释放大量的活性物质, 加速病变的进展。泡沫细胞逐渐增多并融合，形成脂质条纹，继而发展为成熟的粥样斑块。

119 【两个问题】 临床血脂水平与粥样硬化的非线性关系 不同种属动物高脂饮食的不同后果

120 【LDL化学修饰】 化学修饰 Ox-LDL Gly-LDL Gly-ox-LDL LDL-CIC LDL 动脉粥样硬化

121 【颈动脉粥样硬化修饰型LDL的变化】

122 【化学修饰LDL与颈动脉狭窄的相关性】

123 LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别
【什么是ox-LDL? 】 O2- O2- 氧化 多不饱和脂肪酸 双链断裂 交联 共轭双烯 ApoB LDL不再被LDL-R识别 转而被SR-AI受体识别 修改LDL表面结构 Witztum, J.L. et al. J. Clin. Invest ,

124 【原型LDL与ox-LDL对巨噬细胞作用的比较】
内皮细胞 平滑肌细胞 单核细胞 产生 氧化和过氧化介质 Cu2+,Fe2+,氧化酶催化 Native LDL ox-LDL 结合慢 吸烟 运动 饮食 药物 血压 结合快 LDL-R 表达减少 功能下调 SR-A 表达增加 功能上调 巨噬细胞 Daniel S, et al. Nature Medicine Nov; 8(11):1211-7

125 OX-LDL作用 文 献 【OX-LDL在动脉粥样硬化的危害作用】 诱导单核细胞绑定粘附到内皮细胞 仿血小板活化因子(PAF)作用
Watson, A.D. et al.J.Biol. Chem. 272, (1997) 仿血小板活化因子(PAF)作用 Marathe, G.K. et al.J.Biol. Chem. 274, (1999) 增强组织因子(TF)活性 增强巨噬细胞集落刺激因子(M-SCF)基因表达 Navab, M. et al. J. Clin. Invest. 88, (1991) 增强单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)基因表达 增强血管粘附分子-1(VCSM-1)基因表达 Cybulsky, M.I. et al.Science 251, (1991) 诱导脂肪合成酶(FAS)介导的细胞凋亡 Sata, M. et al.J. Clin. Invest. 102, (1998) 诱导IL-1,IL-8表达 Terkeltaub, R. et al.Arterioscler Thromb. 14, (1994) 抑制一氧化氮NO释放及其保护内皮功能 Murohara, T. et al.Am. J. Physiol. 267, H2441-H2449 (1994) 增加平滑肌细胞内胶原蛋白的合成 Jimi, S. et al.Atherosclerosis 116, (1995) 促进Ca++细胞内流 Thorin, E. et al.Atherosclerosis 114, (1995) 激活核转录因子(NF-κB) Brand, K. et al.Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 17, (1997) 诱导基质金属蛋白酶-1(MMP-1)表达 Rajavashisth, T.B. et al.J. Biol. Chem. 274, (1999)

126 【MM-LDL与OX-LDL作用的比较】 作 用 MM-LDL OX-LDL
细胞内脂质聚集 No Yes 与ApoB交连形成共轭双烯 与清道夫受体结合 与LDL-R结合 激活炎性因子 抑制内皮衍生舒张因子(EDRF) 免疫抗原性 细胞毒作用 趋化血浆单核细胞 诱导细胞凋亡

127 【 MM-LDL与OX-LDL作用的比较】
对慢性炎症的诱导作用 细胞毒作用 原型LDL MM-LDL OX-LDL LDL氧化修饰程度 Judith A. et al. Circulation. 1995;91:

128 【HDL在动脉粥样硬化形成中的作用 】 LDL LDL Modified LDL Vessel Lumen MCP-1 Intima
Monocyte LDL Adhesion Molecules Endothelium MCP-1 LDL Modified LDL Cytokines Foam Cell Macrophage Intima HDL 促进胆固醇的外流 Miyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80.

129 【LDL-C、HDL-C与CHD发病危险率的关系】
Risk of CHD 25 45 65 85 HDL-C (mg/dL) 100 160 220 LDL-C (mg/dL) Gordon T et al. Am J Med 1977;62:

130 【HDL-C与CHD发病危险率的关系】 Framingham Study 4.0 CHD risk ratio（％） 3.0 2.0 1.0
25 45 65 HDL-C (mg/dL) CHD risk ratio（％） 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 4.0 6.0 8.0 10 12 CHD risk ratio（％） 3.4 4.4 9.6 Total-C/HDL-C ratio Kannel WB. Am J Cardiol 1983;52:9B–12B. Kannel WB. Am J Cardiol 1987;59:80A–90A

131 【引起血浆HDL-C水平低下的因素】 遗传：家族性低α-脂蛋白血症系常染色体显性遗传 药物：雄性激素、甲基多巴和丙丁酚等
体重：体重每增加2.25Kg, 血浆HDL-C水平下降5% 饮食：低脂饮食降低LDL-C的同时, 亦下降血浆HDL-C水平 吸烟：吸烟者比不吸烟者的HDL-C低3~5mg/dL 饮酒：饮酒与血浆HDL-C水平下降正相关

132 【动脉粥样硬化的发病机理】

133 【动脉粥样硬化的发病机理】 迄今为止AS的确切机制尚未完全阐明， 近年来较一致的认为: 多种危险因素 ↓ 内皮功能紊乱(炎症的启动因子)
OX-LDL浸润→形成泡沫细胞(关键环节) 细胞因子、炎性介质、生物酶 及平滑肌细胞增值迁移 导致动脉壁炎症

134 LDL的氧化修饰是泡沫细胞形成的关键环节
【动脉粥样硬化的发病机理】 内皮功能损伤是AS的始动环节 泡沫细胞形成AS的早期表现 LDL的氧化修饰是泡沫细胞形成的关键环节

135 【参与动脉粥样硬化的细胞】 血管内皮 平滑肌细胞 单核细胞 淋巴细胞 血小板

136 【HDL抗动脉粥样硬化的机理】 HDL颗粒具有胆固醇逆转作用,即将动脉壁中多余的胆固醇直接地或间接地转运给肝脏组织, 经相应的受体途径进行分解代谢。动物实验表明, HDL能消退大鼠饮食源性所致的主动脉脂质沉着及脂肪条纹。有研究显示, HDL还具有能阻止LDL的聚集作用。而LDL的聚集体被认为更有利于LDL被巨噬细胞吞噬。 HDL具有抗体内LDL被氧化的作用, 这可能与HDL颗粒中含有较为丰富的血小板激活因子乙酰水解酶有关。 HDL具有加强前列环素的作用。HDL中的ApoAI具有前列环素的稳定因子作用。 HDL可能还具有促进纤维蛋白溶解的作用, 因而有利于微小血栓的溶解。也就是说,HDL可能通过多种方式而起着抗血栓形成的作用。 HDL能显著地抑制表皮因子诱导的血管平滑肌细胞增生, 这种作用与其所含的Apo AI和Apo AII有密切的关系。HDL的抗平滑肌细胞增生作用可能是其抗动脉粥样硬化的机制之一。 HDL具有抗炎作用。

137 【动脉粥样硬化的发病机理】 高血脂、高血压、吸烟等 Pt聚集、血栓形成 血浆成分通透性增加 内皮损伤 单核细胞、淋巴细胞激活
平滑肌细胞移行增生 淋巴循环 泡沫细胞 脂蛋白变性 纤维肌性内膜增生 HDL异常 粥样硬化灶 冠心病、脑梗死 动脉狭窄、阻塞、痉挛

138 【动脉粥样硬化及血栓的形成过程】 这是美国著名的ADAM公司制作的动脉粥样硬化及血栓形成的动画片。
这是心脏冠状动脉血管，管腔内通过的是血球、血小板、脂蛋白和单核细胞； 首先脂质氧化后沉积到内皮下，主要是ox-LDL； 然后单核细胞粘附到内皮细胞上； 然后在MCP-1作用下穿越内皮，这就是MCP-1； 单核细胞穿越内皮后衍化成巨噬细胞，通过SR-A摄取ox-LDL，增殖退化后，形成泡沫细胞，形成脂核； 与此同时，内皮细胞增殖； 内膜基底层平滑肌细胞移行，与内皮细胞共同形成纤维帽； 下面是血栓形成过程： 首先，T细胞对脂核内的泡沫巨噬细胞进行攻击； 泡沫巨噬细胞释放大量细胞因子和炎性介质，如组织因子、血小板衍生生长因子等； 这些细胞因子和炎性介质进一步导致内皮受损，血小板在损伤部位进行修复，既而形成血栓； 血栓堵塞血管，心肌缺血，心电图ST段抬高，临床出现心绞痛、心肌梗死。

139 【AS与CHD发病进程】

140 【冠状动脉标本】

141 【冠状动脉标本】

142 【冠状动脉标本】

143 【已知的CHD危险因素】 致病性危险因素（causal risk factors） 吸烟，高血压，TC升高，LDL-C升高，HDL-C低，血糖升高 条件性危险因素（conditional risk factors） TG、Lp(a)、sLDL、同型半胱氨酸血症、PAI-1、纤维蛋白原和C反应蛋白升高 促发性危险因素（predisposing risk factors） 肥胖、长期静坐、早发冠心病家族史、男性、行为、社会经济状态、种族、胰岛素抵抗 斑块负荷作为危险因素（plaque burden as a risk factor） 当斑块发展到一定的阶段，其本身就变成了主要冠脉事件的危险因素 易感性危险因素（susceptibility risk factor） 左室肥厚等 Smith S C, et al. Circulation, 2000;101:207

144 【LDL-C治疗的切分点及治疗目标】 患者分类 开始标准（mg/dl） LDL-C目标（mg/dl） 饮食疗法 药物治疗 非CHD
＜2种其它危险因素 ≥ 160 ≥ 190 ＜ 160 ≥ 2种其它危险因素 ≥ 130 ＜ 130 CHD 或其它AS症状 ≥ 100 ＜ 100 Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 1993;269:

145 【CHD患者降脂治疗目标】 危险分类 美国药物降脂治疗的血脂标准(ATP III) 降低LDL-C治疗目标 mmol/L mg/dL
CHD及CHD危险相当情况＊ 2.6 100 有多项(2项以上)危险因素 3.4 130 有0至1项危险因素 4.1 160 ＊CHD危险相当情况：糖尿病、外周动脉粥样硬化病变、10年内患CHD危险≥20％

146 【CHD患者降脂治疗目标】 中国药物降脂治疗的血脂标准 病人 分类 饮食疗法开始标准 药物疗法开始标准 治疗目标值 - + TC LDL-C
危险因素 mmol/L mg /dL - >5.72 >220 >3.64 >140 >6.24 >240 >4.16 >160 <5.72 <220 <3.64 <140 + >5.20 >200 >3.12 >120 <5.20 <200 <3.12 <120 >4.68 >180 >2.60 >100 <4.68 <180 <2.60 <100

147 【CHD患者降脂治疗目标】 欧洲动脉粥样硬化协会对冠心病防治降脂治疗的建议
下列情况将TC降至＜5mmol/L(LDL-C<3.0mmol/L) 1. 已确诊患冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者; 2. 冠心病高危者，10年内患冠心病的危险性＞20％; 3. II型糖尿病患者。 国际工作组,欧洲动脉粥样硬化学会指南, 1998

148 【理想降脂药物的选择标准】 降脂效果尤其降胆固醇效果确切;
应用常规剂量在4～6周内能使TC降低20%(LDL-C降低25%)以上, 并具有降低TG和升高 HDL-C的作用; 病人耐受性好, 不良反应少见, 不产生严重的毒、副作用; 已被证实能明显地降低心血管病死率和致残率,不增加非心血管病死亡率; 具有良好的成本效益比。

149 产 品 篇

150 【降脂抗动脉粥样硬化药物的分类】 胆酸螯合剂类(树脂类) 烟酸及其衍生物类 苯氧芳酸类(贝特类) HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)
脂质抗氧化剂(普罗布考) 多烯脂肪酸类(鱼油类) 天然药物类

151 【树脂类】 代 表 药 物 药 物 名 别名 常 规 剂 量 考来烯胺(Cholestyramine) 消胆胺
4-5g／次，1-6次／d，总量每日不超过24g。服药时可从小剂量开始，l-3个月内达最大耐受量。 考来替泊(Cholestipol) 降胆宁 10-20g／次，1-2次／d 地维烯胺(Divistyramine) 6—12g／d

152 【树脂类】 降脂机制：阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收，促进胆酸或胆固醇随粪便排出，促进胆固醇的降解。
阴离子碱性树脂在肠道内与胆酸呈不可逆的结合，且这类树脂在肠道内不能被吸收，从而胆酸从肠道的回吸收减少，随粪便从肠道排出的胆酸增加，由此促使肝细胞增加胆酸合成。因胆固醇是肝细胞合成胆酸的原料，胆酸合成增加，肝细胞内的胆固醇消耗就增加，肝细胞内胆固醇库存量就减少，通过反馈机制，刺激肝细胞膜加速合成LDL受体，使肝细胞膜LDL受体数目增多，活性增强，以更多地与血流中的LDL结合，并摄入肝细胞内进行代谢，终于使血液中LDL减少；LDL重量的45％左右是胆固醇，从而血清LDL-C及TC水平降低。 从肠道吸收胆固醇的过程中，需胆酸起乳化作用，胆酸被树脂吸附随粪便从肠道排出，势必影响胆固醇从肠道的消化吸收。

153 【树脂类】 LDL-R CE LDL + CE E-R BA 树脂类 CE CM CE BA CMR + 排泄

154 【树脂类】 【治疗目标】LDL-C↓↓↓, HDL-C↑,TG↓(?)
【适应症】FH (家族性高胆固醇血症)，FCH (家族性混合性高脂血症) 【副反应】便秘、胃肠道不适、腹泻、脂痢、腹痛及肠梗阻。 【药物相互作用】减少酸性药物的吸收。干扰叶酸、地高辛、华法林、 普罗布考、贝特类、他汀类及脂溶性维生素的吸收。 【联合用药】丙丁酚，烟酸类，贝特类，他汀类 【临床研究】LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS

155 【烟酸类】 代 表 药 物 药 物 名 别名 常 规 剂 量 烟酸(Niacin)
l-2g／次，3次／d。为减少服药反应，开始服药的3—7日内，可服 g／次，4次／d，以后酌情渐增至1-2g／次，3次／d。 阿西莫司(Acipimox) 氧甲吡嗪 乐脂平 0.25g／次，3次／d 烟酸肌醇酯(lnositolHexanicotinate) 0.2g—0.6g／次，3次／d

156 【烟酸类】 降脂机制：抑制脂肪组织中的脂解，减少肝脏中VLDL合成和分泌，抑制肝胆固醇合成。
抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成VLDL减少。 烟酸在CoA的作用下可与甘氨酸合成烟尿酸,从而竞争性阻碍肝细胞利用CoA合成胆固醇。 促进LPL的活性, 加速脂蛋白中甘油三酯的水解, 因而其降TG的作用明显强于其降胆固醇的作用。 可能抑制肝脏对HDL的Apo-AI的降解，但不抑制对CE的摄取，从而在一定程度上升高HDL。

157 【烟酸类】 激活 动员 降解 cAMP LPL HTGL VLDL SR-B1 HDL A-I NIACIN + NIACIN FFA TG
CE CoA CE VLDL APO SR-B1 CE 降解 HDL A-I NIACIN

158 【烟酸类】 【治疗目标】TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓; LDL-C↑(?),HDL-C↑(?)
【副反应】潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风， 黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高， ALT/AST升高。 【药物相互作用】 β-阻滞剂，NSAID， 磺脲类，他汀类 【联合用药】树脂类，贝特类 【临床研究】CDP, CLAS, FATS

159 【贝特类】 代 表 药 物 药 物 名 别名 常 规 剂 量 氯贝特(Clofibrate) 氯贝丁酯 安妥明 冠心平
g／次，3次／d 苯扎贝特(Bezafibrate) 必降脂 脂康平 0.2g／次，3次／d 非诺贝特(Fenofibrate) 力平脂 0.1g／次，3次／d 益多酯(Etofylline Clofibrate) 特调酯 洛尼特 0.25g／次，2-3次／d 吉非贝齐(Gemfibrozil) 诺衡 康利脂 洁脂 0.6g／次，2次／d，或上午服0.6g，下午服0.3g 利贝特(Lifibrate) 新安妥明 50mg／次，3次／d 氯贝丁酸铝(Alufibrate) 0.5g／次，3次／d 双贝特(Simfibrate)

160 【贝特类】 O CH3 CH3 Cl C O C COO CH Fenofibrate CH3 CH3 CH3 Clofibrate Cl
Gemfibrozil O CH2 CH2 CH2 CH2 C COOH CH3 CH3

161 【贝特类】 降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。
通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织中以cAMP介导激活的激素敏感酶HTGL的活性, 因而使脂肪组织中的脂解作用速度减慢, 造成血浆中游离脂肪酸浓度下降, 肝脏合成VLDL减少。 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR)，增加Apo AI、Apo AII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达，减少Apo CIII的基因表达，从而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的浓度，减少血中Apo CIII的浓度，导致血中CM及VLDL的加速降解，减低血中TG水平，进而可降低血中颗粒小而致密的、富含TG的LDL水平。 通过激活属于过氧化物酶体激活型增殖体受体(PPAR),增加LXL/RXR的基因表达，从而加速FC从巨噬细胞的流出，促进RCT。 对HMG-CoA还原酶以及乙酰CoA胆固醇酰基移换酶(ACAT)均有抑制作用。

162 【贝特类】 cAMP ATP VLDL LPL HTGL LPL LDL-R LDL IDL CETP LCAT HDL +
Fibrates PPAR + + + + AI 腺苷酸环化酶 AII 动 员 cAMP ATP CIII VLDL 激活 LPL TG FFA HTGL CII CE TG FFA TG LPL CoA CE HMG-CoA还原酶 B B LDL-R E CE Fibrates CE LDL IDL TG + + E PPAR CETP AI LXL/RXR LCAT CE CE FC ACAT HDL AI AII

163 【贝特类】 【治疗目标】 TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓; HDL-C ↑或↑↑, LDL-C ↑(?)
【适应症】III 型， 家族性高甘油三酯血症（IV 型）， FCH (家族性混合性高脂血症） 【副反应】胃肠道不适，性欲减退，肌痛，胆结石，脱发，CK升高。 【药物相互作用】华法令，口服避孕药，他汀类 【联合用药】树脂，烟酸，他汀类(Betteridge?) 【临床研究】CDP, WHO, HHS, BECAIT

164 【他汀类】 代 表 药 物 药 物 名 别名 常 规 剂 量 洛伐他汀(lovastatin) 美降之 罗华宁 洛特 洛之特 血脂康
10-80mg/d, 每晚顿服 辛伐他汀(simvastatin) 舒降之 5-80mg/d , 每晚顿服 普伐他汀(pravastatin) 普拉固 美百乐镇 10-40mg/d, 每晚顿服。 氟伐他汀(fluvastatin) 来适可 20-80mg/d, 每晚顿服 阿托伐他汀(atorvastatin) 立普妥 10-80mg/d, 每日一次

165 【他汀类】 Lovastatin Simvastatin Pravastatin Cerivastatin Atorvastatin
HO O Simvastatin HO Pravastatin HO O COONa O OH O O O H O H O O H3C H3C O H3C H H3C H H H H3C H H3C H CH3 H H CH3 CH3 CH3 H3C H3C HO CH3 CH3 CH3 N CH3 O CH3OCH2 O*Na++ OH OH F Cerivastatin F CH3 CH3 OH OH O OH OH O O O*Na+ NHC N O* Ca++ N CH3 Fluvastatin Atorvastatin CH3 F Lennernas H et al. Clin Pharmacokinet 1997;32:403–423.

166 【他汀类】 降脂机制：增加脂蛋白脂酶， 抑制脂肪分解，减少肝VLDL合成/分泌，抑制胆固醇合成。
HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转变成MCV，是一个在胆固醇体内合成过程的限速步骤。HMG-CoA还原酶抑制剂化学结构中的开放酸部分，与HMG-CoA极为相似，对胆固醇生物合成限速酶—HMG-CoA还原酶有特异的竞争性抑制作用。从而减少胆固醇的生成。 肝细胞表面的特异LDL受体，是脂蛋白循环的VLDL残粒及LDL清除的主要途径。而LDL受体的活性及合成LDL受体的速度与细胞内胆固醇的含量呈反比。人体及动物实验表明， HMG-CoA还原酶抑制剂能使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成LDL受体加速，使细胞膜LDL受体数目增多及活性增强，导致血中VLDL残粒及LDL的清除加速。

167 【他汀类】 HMG-CoA Lovastatin

168 【他汀类】 乙酰CoA 乙酰乙酰CoA HMG-CoA还原酶 HMG-CoA STATINS MVA 鲨烯 胆固醇

169 【他汀类】 ? B TG C-II LPL CM/VLDL B LDLR CMR/IDL A-I A-I CE LCAT FC FC CE
+ B LDLR STATINS + CMR/IDL A-I STATINS A-I CE LCAT FC FC CE ABC1 Nascent HDL HL ? Macrophage Mature HDL STATINS

170 【他汀类药物的机制】 这是美国著名的ADAM公司制作的动脉粥样硬化及血栓形成的动画片。
这是心脏冠状动脉血管，管腔内通过的是血球、血小板、脂蛋白和单核细胞； 首先脂质氧化后沉积到内皮下，主要是ox-LDL； 然后单核细胞粘附到内皮细胞上； 然后在MCP-1作用下穿越内皮，这就是MCP-1； 单核细胞穿越内皮后衍化成巨噬细胞，通过SR-A摄取ox-LDL，增殖退化后，形成泡沫细胞，形成脂核； 与此同时，内皮细胞增殖； 内膜基底层平滑肌细胞移行，与内皮细胞共同形成纤维帽； 下面是血栓形成过程： 首先，T细胞对脂核内的泡沫巨噬细胞进行攻击； 泡沫巨噬细胞释放大量细胞因子和炎性介质，如组织因子、血小板衍生生长因子等； 这些细胞因子和炎性介质进一步导致内皮受损，血小板在损伤部位进行修复，既而形成血栓； 血栓堵塞血管，心肌缺血，心电图ST段抬高，临床出现心绞痛、心肌梗死。

171 【他汀类】 【治疗目标】 LDL-C↓↓↓,TG ↓↓; HDL-C ↑ (?) 【适应症】高胆固醇血症（FH, FCH)
【副反应】胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高， AST升高 【药物相互作用】环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素 【联合用药】树脂，丙丁酚，(贝特类?)，(烟酸?) 【临床研究】FATS, MARS, CCAIT, PLAC II, PLAC I, MAAS, REGRESS,4S, KAPS, WOSCOPS, CARE, LCAS

172 【鱼油类】 代 表 药 物 药 物 名 别名 常 规 剂 量 多烯康胶丸 1.8g／次，3次／d 脉乐康 0.45g—0.9g／次，3次／d 鱼油烯康 4粒／次，3次／d 鱼油，又称ω-3脂肪酸、多烯脂肪酸，主要含二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳已烯酸(DHA)，以海鱼油中含量最为丰富。

173 【鱼油类】 分 类 油 品 EPA DHA 饱和脂肪酸 （SFA，saturated fatty acid） 动物油、棕榈油
单元不饱和脂肪酸 （MUFA，mono unsaturated fatty acid） 橄榄油 多元不饱和脂肪酸 （PUFA，poly unsaturated fatty acid） ω-3系列 鱼油、苏子油、亚麻仁油 ω-6系列 红花油、向日葵油、月见草油 EPA DHA

174 【脂质抗氧化剂－普罗布考】 【成分名】丙丁酚(Probucol)
【化学名】4,4’-[(1-甲基亚乙基)双(硫)]-双[2,6-双(1,1-二甲基乙基)苯酚] 【结构式】 —S—C—S— HO— (CH3)3C —OH C(CH3)3 CH3 【分子式】C31H48O2S2 【分子量】516.85

175 O’Leary VJ et al.Atherosclerosis,1996;119:169-173
【普罗布考中酚羟基的抗氧化作用】 O2- O2- 酚羟基 捕捉 O2- O2- 断 链 氧化 酚氧基 LDL表层 多不饱和脂肪酸 O’Leary VJ et al.Atherosclerosis,1996;119:

176 【普罗布考在脂蛋白中的分布位置】 单层PL和FC组成的 亲水性外壳 TG和CE组成的 疏水性内核 ApoB 普罗布考
Murphy HC et al. Biochemistry 2000;39:

177 【普罗布考抗动脉粥样硬化机制】 促进 RCT 动脉粥样硬化 影响细胞 基因表达 抗LDL氧化

178 【药理机制】 管腔 LDL LDL 内膜 氧化修饰 LDL MCP-1 其他降脂药物 单核细胞 粘附 内皮细胞 细胞增殖、退化 巨噬细胞
Probucol 单核细胞 管腔 LDL 粘附 穿越 VCAM-1 内皮细胞 MCP-1 LDL Probucol 内膜 氧化修饰 LDL M-CSF 这是普罗布考抗氧化和影响细胞因子基因表达的示意图。 可以很清楚地看到： 首先普罗布考抑制LDL的氧化，从源头上阻断了动脉粥样硬化的形成； 其次普罗布考抑制了动脉粥样硬化中单核-巨噬细胞粘附-穿越-增殖-退化过程的关键细胞因子，如VCAM-1， MCP-1， M-CSF等，从而抑制了泡沫细胞的形成；当然动脉粥样硬化形成过程中有众多的细胞因子、炎性介质、氧化生物酶、受体等参与，近年来，国外对此做了大量的基础和临床研究，由于时间关系，下次再和各位老师探讨； 再次，普罗布考还和其他降脂药物一样，也降低了血浆LDL-C的水平，这主要和普罗布考促进胆固醇逆转运过程有关，我们看下张片子： 细胞增殖、退化 SR-A 巨噬细胞 泡沫细胞

179 【促进胆固醇逆转运】 HDL SMC Mф FC nHDL 积累 CE FC VLDL IDL CE LDL Probucol CETP
LCAT + Probucol C AI ABC1 SMC Mф CE FC D CE AI D CE C E C E AI FC nHDL CETP Probucol + Foam Cell CE E E CEH ACAT CE C CE 积累 HDL-R CE B FC B VLDL IDL 这是普罗布考促进胆固醇逆转运，降低胆固醇的作用机制图。 我们知道，胆固醇逆转运（RCT）是指高密度脂蛋白（HDL）将外周胆固醇（主要是血管壁巨噬细胞内胆固醇），转运回肝脏代谢分解的过程。 卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）是在胆固醇逆转运过程的关键限速酶，它的作用是将高密度脂蛋白表面的游离胆固醇（FC）酯化形成胆固醇酯。胆固醇酯转运蛋白（CETP）是胆固醇逆转运过程的关键转运蛋白，它的作用是将高密度脂蛋白（HDL）内的胆固醇酯转运给极低密度脂蛋白（VLDL），再通过VLDL代谢将胆固醇转运回肝脏代谢。 大量实验证实：普罗布考显著增强LCAT和CETP，加速胆固醇逆转运，降低胆固醇，从而在一定程度上抑制动脉粥样硬化的形成和进展。 CEH ACAT E SR-A CE LDL-R CE 氧化修饰 B LDL

180 动脉粥样硬化 PTCA术后再狭窄 高胆固醇血症 脂肪瘤(黄瘤) 【临床适应症】 根据普罗布考的药理作用，普罗布考的主要临床适应症是：
1，动脉粥样硬化，其中的原因我想各位老师已经非常清楚； 2，PTCA术后再狭窄， PTCA术后再狭窄与动脉粥样硬化发病机制既有相同之处，又有不同；相同的是：二者发病的关键都是“氧化”；不同的是：AS的形成侧重于单核-巨噬细胞系统形成泡沫细胞的过程，而再狭窄的形成侧重内皮—平滑肌细胞的血管重塑过程；关于普罗布考预防PTCA术后再狭窄，有机会我们愿意和各位专门探讨； 3，高胆固醇血症，尤其是对纯合子型家族性高胆固醇血症患者，即遗传性LDL-R缺陷患者，普罗布考是唯一治疗有效的药物； 4，脂肪瘤，如跟腱黄瘤、睑黄瘤等，普罗布考是目前消黄瘤作用最强的药物。 脂肪瘤(黄瘤)

181 【鱼油类】 【降脂机制】抑制了肝内脂质及脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。另外，它还能扩张冠状动脉，减少血栓形成，延缓动脉粥样硬化的进程，减低冠心病的发病率。这很可能是通过影响前列腺素代谢、改善血小板及白细胞功能而起作用的。 【治疗目标】TG ↓↓,VLDL↓↓;LDL-C ↓(?), HDL-C ↑ (?) 【适应症】轻度高甘油三酯血症 【副反应】鱼腥味所致的恶心，一些患者难以坚持长期服用；游离脂肪酸型海鱼油制剂，长期服用易发生胃肠道出血；酯型海鱼油制剂，长期服用易致视力下降。

182 【天然药物类】 燕麦片 荞麦片 山楂丸 亚油酸 橡胶种子油 蚕蛹油 月见草油 藻酸双酯钠 绞股兰总甙片

183 . THE END THE END THE END THE END THE END THE END THE END THE END